HuR biological function involves RRM3-mediated dimerization and RNA binding by all three RRMs

HuR/ELAVL1 is an RNA-binding protein involved in differentiation and stress response that acts primarily by stabilizing messenger RNA (mRNA) targets. HuR comprises three RNA recognition motifs (RRMs) where the structure and RNA binding of RRM3 and of full-length HuR remain poorly understood. Here, we report crystal structures of RRM3 free and bound to cognate RNAs. Our structural, NMR and biochemical data show that RRM3 mediates canonical RNA interactions and reveal molecular details of a dimerization interface localized on the α-helical face of RRM3. NMR and SAXS analyses indicate that the three RRMs in full-length HuR are flexibly connected in the absence of RNA, while they adopt a more compact arrangement when bound to RNA. Based on these data and crystal structures of tandem RRM1,2-RNA and our RRM3-RNA complexes, we present a structural model of RNA recognition involving all three RRM domains of full-length HuR. Mutational analysis demonstrates that RRM3 dimerization and RNA binding is required for functional activity of full-length HuR in vitro and to regulate target mRNAs levels in human cells, thus providing a fine-tuning for HuR activity in vivo.España, MINECO BFU2015-71017España, Junta de Andalucía CVI-BIO198; P11-CVI7216 to I.D.M

Molecular basis for the bifunctional Uba4-Urm1 sulfur-relay system in tRNA thiolation and ubiquitin-like conjugation.

The chemical modification of tRNA bases by sulfur is crucial to tune translation and to optimize protein synthesis. In eukaryotes, the ubiquitin-related modifier 1 (Urm1) pathway is responsible for the synthesis of 2-thiolated wobble uridine (U34 ). During the key step of the modification cascade, the E1-like activating enzyme ubiquitin-like protein activator 4 (Uba4) first adenylates and thiocarboxylates the C-terminus of its substrate Urm1. Subsequently, activated thiocarboxylated Urm1 (Urm1-COSH) can serve as a sulfur donor for specific tRNA thiolases or participate in ubiquitin-like conjugation reactions. Structural and mechanistic details of Uba4 and Urm1 have remained elusive but are key to understand the evolutionary branch point between ubiquitin-like proteins (UBL) and sulfur-relay systems. Here, we report the crystal structures of full-length Uba4 and its heterodimeric complex with its substrate Urm1. We show how the two domains of Uba4 orchestrate recognition, binding, and thiocarboxylation of the C-terminus of Urm1. Finally, we uncover how the catalytic domains of Uba4 communicate efficiently during the reaction cycle and identify a mechanism that enables Uba4 to protect itself against self-conjugation with its own product, namely activated Urm1-COSH

A stagewise response to mitochondrial dysfunction in mitochondrial DNA maintenance disorders

\ua9 2024 The AuthorsMitochondrial DNA (mtDNA) deletions which clonally expand in skeletal muscle of patients with mtDNA maintenance disorders, impair mitochondrial oxidative phosphorylation dysfunction. Previously we have shown that these mtDNA deletions arise and accumulate in perinuclear mitochondria causing localised mitochondrial dysfunction before spreading through the muscle fibre. We believe that mito-nuclear signalling is a key contributor in the accumulation and spread of mtDNA deletions, and that knowledge of how muscle fibres respond to mitochondrial dysfunction is key to our understanding of disease mechanisms. To understand the contribution of mito-nuclear signalling to the spread of mitochondrial dysfunction, we use imaging mass cytometry. We characterise the levels of mitochondrial Oxidative Phosphorylation proteins alongside a mitochondrial mass marker, in a cohort of patients with mtDNA maintenance disorders. Our expanded panel included protein markers of key signalling pathways, allowing us to investigate cellular responses to different combinations of oxidative phosphorylation dysfunction and ragged red fibres. We find combined Complex I and IV deficiency to be most common. Interestingly, in fibres deficient for one or more complexes, the remaining complexes are often upregulated beyond the increase of mitochondrial mass typically observed in ragged red fibres. We further find that oxidative phosphorylation deficient fibres exhibit an increase in the abundance of proteins involved in proteostasis, e.g. HSP60 and LONP1, and regulation of mitochondrial metabolism (including oxidative phosphorylation and proteolysis, e.g. PHB1). Our analysis suggests that the cellular response to mitochondrial dysfunction changes depending on the combination of deficient oxidative phosphorylation complexes in each fibre

Amphipod family distributions around Iceland

publishedVersio

The poly-omics of ageing through individual-based metabolic modelling

Abstract Background Ageing can be classified in two different ways, chronological ageing and biological ageing. While chronological age is a measure of the time that has passed since birth, biological (also known as transcriptomic) ageing is defined by how time and the environment affect an individual in comparison to other individuals of the same chronological age. Recent research studies have shown that transcriptomic age is associated with certain genes, and that each of those genes has an effect size. Using these effect sizes we can calculate the transcriptomic age of an individual from their age-associated gene expression levels. The limitation of this approach is that it does not consider how these changes in gene expression affect the metabolism of individuals and hence their observable cellular phenotype. Results We propose a method based on poly-omic constraint-based models and machine learning in order to further the understanding of transcriptomic ageing. We use normalised CD4 T-cell gene expression data from peripheral blood mononuclear cells in 499 healthy individuals to create individual metabolic models. These models are then combined with a transcriptomic age predictor and chronological age to provide new insights into the differences between transcriptomic and chronological ageing. As a result, we propose a novel metabolic age predictor. Conclusions We show that our poly-omic predictors provide a more detailed analysis of transcriptomic ageing compared to gene-based approaches, and represent a basis for furthering our knowledge of the ageing mechanisms in human cells

Loci Memoriae Hungaricae

Előszó (S. Varga Pál) - 9 ; 1. A magyar emlékezethelyek kutatásának elméleti alapjai - 23 ; 1.1. Vita - 25 ; Gyáni Gábor: A magyar „emlékezet helyei” és a traumatikus múlt - 27 ; Fata Márta: A magyar emlékezethelyek specifikumai (Hozzászólás Gyáni Gábor vitaindítójához) - 36 ; Takáts József: A klasszikus és az új nacionalizmus (Hozzászólás Gyáni Gábor vitaindítójához) - 39 ; 1.2. Történelem és emlékezet - 43 ; Balogh László Levente: A Trianon-emlékművek és az áldozatdiskurzus - 45 ; Erős Vilmos: A történetírás-történet mint emlékezethely - 58 ; Gerő András: A nemzeti emlékezethelytől a nemzeti emlékhelyig - 69 ; 1.3. Emlékezethely és medialitás - 79 ; Kerékgyártó Béla: Építészet, identitás és emlékezet (Aldo Rossi elmélete ; és a lakótelepek példája) - 81 ; Bujdosó Ágnes: A televízió mint az emlékezés médiuma (Medialitás és emlékezés sajátos összefüggései a Delta magazin főcímének kapcsán) - 96 ; Dunai Tamás: A Kádár-kori képregény mint emlékezethely - 106 ; Puskás István: „A Maradandóság Városában maradékomból élek.” (A nyolcvanas évek debreceni underground kultúrájának emlékezete) - 114 ; 1.4. Szociokulturális megközelítések - 125 ; Biczó Gábor: A kulturális emlékezet a szociokulturális konszenzusgyakorlatban: magyar–román együttélési közösségek példája - 127 ; Pék Győző–Almássy Zsuzsa–Szabó Gergely–Máth János–Kőszeghy Attila: Kollektív traumatikus eseményt követő kommunikáció vizsgálata (A magyarországi „vörösiszap-katasztrófá”-val kapcsolatos információfeldolgozás és érzelmi reakciók) - 140 ; 1.5. Az emlékezethely-kutatás nemzetközi eredményei - 151 ; Pabis Eszter: Az emlékezethelyek kutatásának eredményeiről Németországban és Svájcban - 153 ; Kovács Szilvia: Az emlékezet helyei a kultúratudományok térbeli fordulatának aspektusából (Moritz Csáky, Peter Stachel: Die Verortung von Gedächtnis) - 164 ; Pusztai Gábor: Németalföld emlékezete: holland és flamand nemzeti emlékezethelyek (Jo Tollebeek [red.]: Het geheugen van de Lage Landen) - 171 ; Réti Zsófia: Emlékezethelyek Hollandiában – A Lieux de mémoire et identités nationales című kötetről - 176 ; Száraz Orsolya: Olasz emlékezethelyek – három kötetben (I luoghi della memoria, a cura di Mario Isnenghi) - 183 ; Friedrich Judit: A kulturális emlékezet kutatása az ELTE Anglisztika Tanszékén (Egy OTKA-projektről és a Confrontations and Interactions című, angol nyelvű konferenciakötetről) - 191 ; 2. Mohács mint reprezentatív emlékezethely - 199 ; 2.1. Mohács a modern emlékezetkultúra küszöbén - 201 ; 2.1.1. A verbális közeg tanúsága - 201 ; Bitskey István: Mohács emlékezete egy kora újkori hitvitában - 203 ; Debreczeni Attila: Nemzeti nagylét, nagy temető és – Batsányi (Egy nemzeti narratíva formálódása) - 208 ; Orbán László: Az útbaigazított emlékezet Kazinczynál (Identitásminták Kazinczy önéletrajzi szöveghálózatában – a kulturális emlékezethely gondolatának megjelenése) - 227 ; S. Varga Pál: „…keressetek alkalmat a hajdanra visszanézhetni…” (Mohács emlékezethellyé válása a 19. század elejének magyar irodalmában) - 240 ; Brigovácz László: Intések az utókornak – Mohács hagyatéka reformkori szentbeszédekben - 250 ; 2.1.2. A festészet tanúsága - 259 ; Veszprémi Nóra: A magyar történeti festészet kezdetei? (A mohácsi csata képi ábrázolásai a 18. század végén és a 19. század elején) - 261 ; Keserü Katalin: Mohácsról szól-e a Mohács-kép 1848/49 után? - 274 ; 2.2. Mohács emlékezete a modern korban – a történetírás, a politika és az irodalom tanúsága - 285 ; Szendrei Ákos: „Mohács-kép” a Szilágyi Sándor szerkesztette millenniumi A magyar nemzet történetében - 287 ; Erős Vilmos: Magyar Historikerstreit? (A Mohács-vita az 1960-as és 70-es években) - 301 ; Kerepeszki Róbert: Horthy Miklós mohácsi beszéde, 1926 (Emlékezethely a politikai gondolkodásban és a nemzetközi kapcsolatok történetében) - 313 ; Kovács Szilvia: Mohács – a történettudomány és a kulturális emlékezet narratívái (Krúdy Gyula: Mohács) - 325 ; 2.3. Idegenek szemében - 337 ; Györkös Attila: Mohács és a török–francia szövetség, avagy a „Nyugat árulásá”-nak mítosza - 339 ; Jakó Klára: Foglalkozik-e Moháccsal és a magyarsággal a 16. század vége és a 18. század eleje között a moldvai és havasalföldi krónikairodalom? - 352 ; Dobrovits Mihály: Nekik Mohács kell (A török Mohács-percepció kérdőjelei) - 362 ; Bárány Attila: Adalékok Mohács emlékezetéhez a Habsburgok államaiban: II. Lajos ábrázolásai a brüsszeli katedrálisban - 367 ; 2.4. Alternatív Mohács-képek - 385 ; Csorba Dávid: Az Angyalok kápolnája mint emlékezeti hely - 387 ; Baltavári Tamás: A mohácsi csata számítógépes rekonstrukciója és animációs megjelenítése - 397; A kötet szerzői - 403 ; Névmutató - 41