Prevalence and clinical implications of Scleroderma specific autoantibodies in Sjögren's syndrome.

Το σύνδρομο Sjögren’s (σS) είναι μια χρόνια αυτοάνοση ασθένεια με βραδεία εξέλιξη που χαρακτηρίζεται από συμπτώματα ξηροφθαλμίας και ξηροστομίας ως αποτέλεσμα λεμφοκυτταρικής διήθησης των σιελογόνων και δακρυικών αδένων. Παρότι κατά βάσιν θεωρείται ένα καλόηθες σύνδρομο, το οποίο προσβάλλει κυρίως γυναίκες μέσης ηλικίας, πολλοί ασθενείς υποφέρουν από κόπωση, πόνο, και εξωαδενικά συμπτώματα, τα οποία συχνά οδηγούν σε επιδείνωση της ποιότητας ζωής τους. Αν και η ακριβής παθογέννεση του συνδρόμου είναι ακόμη αδιευκρίνιστη, κατά τις τελευταίες δεκαετίες έχει επανειλημμένα δειχθεί ότι η ενεργοποίηση του μονοπατιού της ιντερφερόνης τύπου Ι αποτελεί καίριο γεγονός καθώς τα επαγόμενα από ιντερφερόνη τύπου Ι γονίδια υπερεκφράζονται τόσο σε περιφερικό αίμα όσο και ιστούς σιελογόνων αδένων των ασθενών αυτών, οδηγώντας σε ενεργοποίηση Β λεμφοκυττάρων και παραγωγή αυτοαντισωμάτων έναντι Ro/SSA και La/SSB αντιγόνων. Παρότι τα anti-Ro/SSA και/ή anti-La/SSB αντισώματα αποτελούν σημαντικό στοιχείο των παλαιότερων κριτηρίων ταξινόμησης για σS, αυτά είναι απόντα σε ένα σημαντικό μέρος των ασθενών με σS. Επιπλέον, οι ασθενείς με συστηματικό σκληρόδερμα (ΣΣκ) -κλασσικά χαρακτηριζόμενο από φαινόμενο Raynaud και σκλήρυνση του δέρματος- έχει δειχθεί ότι εμφανίζουν συμπτώματα ξηρότητας, ενώ ένα μέρος των ασθενών με σS έχουν στον ορό τους αντισώματα έναντι κεντρομεριδίου. Κατά τα τελευταία χρόνια μια σειρά από νέα ειδικά αντισώματα ΣΣκ έχουν αναγνωριστεί σε σχέση με διακριτούς κλινικούς και προγνωστικούς φαινότυπους μεταξύ των ασθενών με ΣΣκ. Ενόψει αυτών των δεδομένων, αποφασίσαμε να μελετήσουμε τον επιπολασμό και πιθανές κλινικές επιπτώσεις αυτών των ειδικών αυτοαντισωμάτων ΣΣκ σε διαδοχικούς ασθενείς που παραπονούνται για συμπτώματα ξηρότητας. Για το σκοπό αυτό, μελετήθηκαν διαδοχικοί ασθενείς με συμπτώματα ξηρότητας που είχαν παραπεμφθεί στη Μονάδα Μοριακής και Εφαρμοσμένης Φυσιολογίας, στο Εργαστήριο Φυσιολογίας, της Ιατρικής Σχολής, του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών. Φάνηκε ότι τα ειδικά αυτοαντισώματα ΣΣκ ήταν συχνά παρόντα σε άτομα με συμπτώματα ξηρότητας [41.7% (90/216) ατόμων που εκτιμήθηκαν (19% ισχυρώς θετικά, 22.7% μετρίως θετικά)]. Να σημειωθεί ότι ειδικά αυτοαντισώματα ΣΣκ σε ισχυρούς τίτλους ανιχνεύονταν στατιστικά σημαντικά πιο συχνά σε ασθενείς με βιοψίες ελασσόνων σιελογόνων αδένων (ΕΣΑ) που πληρούσαν τα ισχύοντα παθολογοανατομικά κριτήρια για σS (30% έναντι 12.5%, p=0.009), μια συσχέτιση που παρέμενε στατιστικά σημαντική ακόμα και μετά τροποποίηση για αντισώματα έναντι Ro/SSA και La/SSB αυτοαντιγόνα [OR 95% (CI): 4.1 (1.5-10.6)]. Θεωρητικά, αν τα ειδικά αυτοαντισώματα ΣΣκ σε ισχυρούς τίτλους είχαν την ίδια βαρύτητα στην κατάταξη ασθενών με σS, περίπου ένα τρίτο των οροαρνητικών (anti-Ro/SSA αρνητικών) ατόμων με αρνητική ή μη διαθέσιμη βιοψία ΕΣΑ θα κατατάσσονταν ως σS. Επιπλέον, παρατηρήσαμε ότι βιοψίες ΕΣΑ ασθενών με συμπτώματα ξηρότητας που είχαν ισχυρά θετικά αυτοαντισώματα ΣΣκ παρουσίαζαν στοιχεία περιπορικής ίνωσης εκτός από λεμφοκυτταρική διήθηση όπου αυτή υπήρχε. Το εξαιρετικό αυτό εύρημα δίνει βάση σε εναλλακτική υπόθεση του μηχανισμού δυσλειτουργίας των ΕΣΑ στο σS, άγνωστο προς το παρόν αν αφορά μια καινούργια νοσολογική οντότητα ή μια υποκατηγορία των ασθενών με σS. Διενεργώντας μια προοπτική, σταθμισμένη και τυφλή μελέτη θα μπορούσε να διερευνηθεί περαιτέρω αυτή η υπόθεση. Τα βασικά ευρήματά μας συνοψίζονται στις ακόλουθες περιλήψεις ήδη δημοσιευμένων άρθρων: Περίληψη του άρθρου “ Η υπογραφή ιντερφερόνης τύπου Ι στο σύνδρομο Sjögren’s: παθοφυσιολογικές και κλινικές επιπλοκές” https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.e.bibl.liu.se/31376268/ Συγγραφείς: Νικόλαος Μαρκέτος, Ηλίας Cinoku, Άννα Ράπτη, Κλειώ Π. Μαυραγάνη Οι ιντερφερόνες τύπου Ι έχουν από καιρού αναγνωριστεί ως μεσολαβητές των αμυντικών μηχανισμών φυσικής ανοσίας έναντι απειλών από ιούς. Ακράδαντα στοιχεία κατά τα τελευταία 15 έτη αποκαλύπτουν το σηματικό τους ρόλο στην παθογένεση συστηματικών αυτοανόσων νοσημάτων, συμπεριλαμβανομένων του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου (ΣΕΛ) και του συνδρόμου Sjögren’s (σS). Παρόλη την πρόοδο, μέθοδοι για την ανίχνευση, αρχικοί εκκινητές, βιολογική λειτουργία, και κλινικές συσχετίσεις τους στα πλαίσια της αυτοανοσίας δεν έχουν εξακριβωθεί πλήρως. Καθώς οι θεραπευτικές επιλογές για το σS παραμένουν περιορισμένες, η αδρανοποίηση συγκεκριμένων στόχων της ιντερφερόνης τύπου Ι φαίνονται ως μια υποσχόμενη επιλογή. Σε αυτή την ανασκόπηση συνοψίζουμε τα μέχρι στιγμής δεδομένα σχετικά με τον ρόλο της ιντερφερόνης τύπου Ι στο σS. Περίληψη του άρθρου: “Αυτοαντισώματα ειδικά του σκληροδέρματος: θα έπρεπε να συμπεριλαμβάνονται στο διαγνωστικό αλγόριθμο του συνδρόμου Sjögren’s?” https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2022.152026 Συγγραφείς: Νικόλαος Μαρκέτος, Βασιλική Κουλούρη, Ευαγγελία Π. Πιπέρη, Μαρία Ε. Γεωργάκη, Νικόλαος Γ. Νικητάκης, Κλειώ Π. Μαυραγάνη Σκοπός: Τα συμπτώματα ξηρότητας αποτελούν συχνό αίτιο παραπομπής σε ρευματολόγο. Ο έλεγχος για τα ειδικά αντισώματα έναντι Ro/SSA και La/SSB αντιγόνων καθώς και βιοψία ελασσόνων σιελογόνων αδένων (ΕΣΑ) αποτελούν κύρια εργαλεία που χρησιμοποιούνται στη διαγνωστική προσέγγιση. Αντικεντρομεριδιακά αντισώματα και εκδηλώσεις ξηρότητας ανιχνεύονται συχνά σε σύνδρομο Sjögren’s (σS) και συστηματικό σκληρόδερμα (ΣΣκ), αντίστοιχα. Επί του παρόντος, στοχεύσαμε στη διευκρίνιση της συχνότητας και των κλινικών συσχετίσεων ενός ευρεός φάσματος ειδικών αυτοαντισωμάτων ΣΣκ σε διαδοχικούς ασθενείς που παραπέμφθηκαν προς διερεύνηση πιθανού σS. Μέθοδοι: Καταγράφηκαν δημογραφικά, κλινικοπαθολογικά, και εργαστηριακά δεδομένα 216 διαδοχικών ασθενών με συμπτώματα ξηρότητας. Όλοι οι συμμετέχοντες ελέγχθηκαν για ειδικά αυτοαντισώματα ΣΣκ (έναντι CENP, PM/Scl, Scl-70, Ku, NOR90, RP11, RP155, fibrillarin, PDGFR, and Th/To) χρησιμοποιώντας ένα εμπορικά διαθέσιμο κιτ ανοσοαποτύπωσης. Σύμφωνα με την ένταση του σήματος, τα αναγνωρισμένα αυτοαντισώματα κατετάγησαν περαιτέρω σε εκείνα με ισχυρώς θετικούς και μετρίως θετικούς τίτλους. Αποτελέσματα: Ειδικά αυτοαντισώματα ΣΣκ ανιχνεύθηκαν σε 41.7% (90/216) ασθενείς που αξιολογήθηκαν (19% σε ισχυρά θετικούς, 22.7% σε μετρίως ισχυρά θετικούς τίτλους) χωρίς σημαντικές διαφορές μεταξύ anti-Ro/SSA θετικών και αρνητικών ομάδων. Ισχυρά θετικοί τίτλοι ήταν σημαντικά συχνότεροι σε ασθενείς με βιοψίες ΕΣΑ που πληρούσαν τα ιστοπαθολογικά κριτήρια για σS (30% έναντι 12.5%, p=0.009). Αυτή η συσχέτιση παρέμεινε σημαντική μετά από τροποποίηση για αντισώματα έναντι Ro/SSA και La/SSB αυτοαντιγόνα [OR 95% (CI): 4.1 (1.5-10.6)]. Συμπεράσματα: Τα ειδικά αυτοαντισώματα ΣΣκ ανιχνεύονται συχνά σε ασθενείς που προσέρχονται με συμπτώματα ξηρότητας, και σε ισχυρά θετικούς αλλά όχι μετρίως ισχυρά θετικούς τίτλους εμφανίζουν συσχέτιση με τη θετικότητα βιοψίας ΕΣΑ. Συνολικά, τα δεδομένα αυτά υπονοούν ένα χρήσιμο ρόλο του ελέγχου για αντισώματα ΣΣκ στη διαγνωστική προσέγγιση και πιθανότατα στα διαγνωστικά κριτήρια για σS.Sjögren’s syndrome (SS) is a chronic, autoimmune disease with an indolent course characterized by ocular and oral dryness, as a result of lymphocytic infiltration of salivary and lachrymal glands. Although it is generally considered a benign syndrome affecting mainly middle-aged women, many patients suffer from fatigue, pain, and extra glandular symptoms, often worsening quality of life. Τhough exact pathogenesis is still unclear, over the last decades, it was consistently shown that type I interferon (IFN) pathway activation is a crucial event with type I IFN inducible genes being upregulated in both peripheral blood and salivary gland tissues derived from these patients contributing to B cell activation and autoantibody production against Ro/SSA and La/SSB antigens. While anti-Ro/SSA and/or anti-La antibodies have been a major component in previously adopted classification criteria for SS, in a significant subset of SS patients these are absent. Moreover, patients with systemic sclerosis (SSc) classicaly characterized by Raynaud’s phenomenon and hardening of the skin have been also shown to display sicca symptomatology, with a subset of SS pateints having in their serum antibodies against centromere antigens. Over the last years, an array of novel specific SSc antibodies was identified in association with distinct clinical and prognostic phenotypes among patients with SSc. In view of this data, we aimed to elucidate the prevalence and possible clinical implications of these SSc-specific autoantibodies in consecutive patients presenting with sicca complaints. Towards this end, we evaluated the presence of serum specific autoantibodies in consecutive patients with sicca complaints referred to the Molecular and Applied Physiology Unit, Department of Physiology, Medical School of Athens, National and Kapodistrian University of Athens, Greece. We found that SSc-specific autoantibodies were often present in sicca individuals [41.7% (90/216) patients evaluated (19% at strong, 22.7% at medium titers)]. Of note, SSc-specific autoantibodies at strong titers were significantly more often detected in patients with minor salivary gland (MSG) biopsies compliant with current SS histopathological criteria (30% vs. 12.5%, p=0.009), an association that remained significant after adjustment for antibodies against Ro/SSA and La/SSB autoantigens [OR 95% (CI): 4.1 (1.5-10.6)]. Theoretically, if SSc-specific autoantibodies at strong titers held the same burden in SS classification as anti-Ro/SSA antibodies, approximately one-third of seronegative (anti-Ro/SSA negative) sicca patients with negative or unknown MSG biopsy would be characterized as suffering from SS. Furthermore, MSG biopsies from sicca patients with strong positive SSc-specific autoantibodies weew characterized by remarkable periductal fibrosis independently of the presence of lymphocytic infiltration. This finding fuels an alternative hypothesis of the mechanism of MSG dysfunction in SS, remaining unknown at present if we are upon a distinct clinical entity or a subgroup of SS. A prospective matched and blinded study quantitating the amount of fibrosis in MSG biopsies from sicca patients with distinct serological reactivities would help elucidate this hypothesis. Our main findings are summarized in the following previously presented abstracts in the published articles: Abstract of the article “Type I interferon signature in Sjögren’s Syndrome: Pathophysiological and clinical implications.” https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.e.bibl.liu.se/31376268/ Reference: Nikolaos Marketos, Ilir Cinoku, Anna Rapti, Clio P. Mavragani Type I interferons (IFN) have long been recognized as mediators of innate immune defense mechanisms against viral threats. Robust evidence over the last 15 years revealed their significant role in the pathogenesis of systemic autoimmune diseases, including systemic lupus erythematosus (SLE) and Sjögren’s syndrome (SS). Despite the progress, methods of detection, initial triggers, biological functions, and clinical associations in the setting of autoimmunity remain to be fully clarified. As therapeutic options for SS are currently limited, neutralizing specific targets of the type I IFN pathway seems a promising alternative. In this review, we summarize the current evidence regarding the role of type I IFN in SS. Abstract of the article: “Scleroderma-specific autoantibodies: Should they be included in the diagnostic work-up for Sjögren’s syndrome?” https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2022.152026 Reference: Nikolaos Marketos , Vasiliki Koulouri , Evangelia P. Piperi , Maria E. Georgaki , Nikolaos G. Nikitakis , Clio P. Mavragani Objectives: Sicca complaints are a frequent reason for rheumatologic consultation. Testing for specific antibodies against Ro/SSA and La/SSB antigens and minor salivary gland (MSG) biopsy are among the main tools implemented in the diagnostic work-up. Anticentromere antibodies and sicca manifestations are frequently detected in Sjögren’s syndrome (SS) and systemic sclerosis (SSc), respectively. Herein, we aimed to determine the frequency and clinical associations of a wide spectrum of scleroderma (SSc)-specific autoantibodies in consecutive patients referred for evaluation of possible SS. Methods: Demographic, clinicopathological, and laboratory data were recorded in 216 consecutive patients with sicca complaints. All study participants were tested for SSc-specific autoantibodies (against CENP, PM/Scl, Scl-70, Ku, NOR90, RP11, RP155, fibrillarin, PDGFR, and Th/To) using a commercially available immunoblot kit. According to band intensity, the identified autoantibodies were further classified in those with strong and medium titers. Results: SSc-specific autoantibodies were detected in 41.7% (90/216) patients evaluated (19% at strong, 22.7% at medium titers) without significant differences between anti-Ro/SSA positive and negative groups. At strong titers was significantly higher in patients with MSG biopsies fulfilling SS histopathological criteria (30% vs. 12.5%, p=0.009). This association remained significant after adjustment for antibodies against Ro/SSA and La/SSB autoantigens [OR 95% (CI): 4.1 (1.5-10.6)]. Conclusion: SSc-specific autoantibodies are frequently detected among patients presenting with sicca complaints and at strong but not medium titers are independently associated with MSG biopsy positivity. Taken together, these data imply a useful role of SSc antibody testing in the diagnostic work-up and possibly in the classification criteria for SS

Scleroderma specific autoantibodies in rheumatoid arthritis and Sjögren's syndrome patients with interstitial lung disease: Prevalence and associations

Systemic sclerosis (SSc) has been classically linked to interstitial lung disease (ILD) development, often in association with specific SSc autoantibodies. In the present report, we aimed to estimate the prevalence of SSc autoantibodies in 60 seropositive RA and 41 primary SS patients complicated or not by ILD. SSc autoantibodies were determined in patients’ sera by a commercial immunoblot assay. RA ILD patients displayed higher frequency of SSc-specific antibodies at strong titers compared to RA-with no lung involvement (25% vs 3.1%, p = 0.01)[OR 95% CI:10.9 (1.2–94.5)], with no differences detected between primary SS groups. These data indicate that many seropositive RA ILD patients probably represent an overlap RA/SSc entity, requiring tailored diagnostic and therapeutic approach

+3179G/A Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Polymorphism: A Novel Susceptibility Contributor in Anti-Ro/SSA Positive Patients with Sjögren’s Syndrome: Potential Clinical and Pathogenetic Implications

Background: Alterations of the insulin-like growth factor (IGF) pathway along with genetic variations of the IGF1 receptor (IGF1R) gene have been linked to the development of systemic autoimmunity, possibly through apoptosis induction. This study aims to investigate whether genetic variations of the IGF1R contribute to Sjögren’s syndrome (SS) pathogenesis and explores potential functional implications. Methods: DNA extracted from whole peripheral blood derived from 277 primary SS patients, complicated or not by lymphoma, and 337 Healthy controls (HC) was genotyped for the rs2229765 IGF1R polymorphism using the RFLP-PCR assay. Gene expression of IGF1R and IGF1 isoforms, caspases 1, 4, and 5, and inflammasome components NLRP3, ASC, IL1β, IL18, IL33, IGFBP3, and IGFBP6 were quantitated by RT-PCR in total RNA extracted from minor salivary gland biopsies (MSGs) of 50 SS patients and 13 sicca controls (SCs). In addition, IGF1R immunohistochemical (IHC) expression was assessed in formalin-fixed, paraffin-embedded MSG tissue sections derived from 10 SS patients and 5 SCs. Results: The prevalence of the A/A genotype of the rs2229765 IGF1R polymorphism was significantly higher in the anti-Ro/SSA positive SS population compared to healthy controls (24.8% vs. 10.7%, p = 0.001). Moreover, IGF1Rs at both mRNA and protein levels were reduced in SS-derived MSGs compared to SCs and were negatively associated with caspase 1 transcripts. The latter were positively correlated with NLRP3, ASC, and IL1β at the salivary gland tissue level. IGF1R expression in peripheral blood was negatively correlated with ESR and IgG serum levels and positively correlated with urine-specific gravity values. Conclusions: The rs2229765 IGF1R variant confers increased susceptibility for seropositive primary SS. Dampened IGF1R mRNA and protein expression in salivary gland tissues could be related to increased apoptosis and subsequently to the activation of inflammasome pathways

+3179G/A Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Polymorphism: A Novel Susceptibility Contributor in Anti-Ro/SSA Positive Patients with Sjogren's Syndrome: Potential Clinical and Pathogenetic Implications

Background: Alterations of the insulin-like growth factor (IGF) pathway along with genetic variations of the IGF1 receptor (IGF1R) gene have been linked to the development of systemic autoimmunity, possibly through apoptosis induction. This study aims to investigate whether genetic variations of the IGF1R contribute to Sjogren’s syndrome (SS) pathogenesis and explores potential functional implications. Methods: DNA extracted from whole peripheral blood derived from 277 primary SS patients, complicated or not by lymphoma, and 337 Healthy controls (HC) was genotyped for the rs2229765 IGF1R polymorphism using the RFLP-PCR assay. Gene expression of IGF1R and IGF1 isoforms, caspases 1, 4, and 5, and inflammasome components NLRP3, ASC, IL1 beta, IL18, IL33, IGFBP3, and IGFBP6 were quantitated by RT-PCR in total RNA extracted from minor salivary gland biopsies (MSGs) of 50 SS patients and 13 sicca controls (SCs). In addition, IGF1R immunohistochemical (IHC) expression was assessed in formalin-fixed, paraffin-embedded MSG tissue sections derived from 10 SS patients and 5 SCs. Results: The prevalence of the A/A genotype of the rs2229765 IGF1R polymorphism was significantly higher in the anti-Ro/SSA positive SS population compared to healthy controls (24.8% vs. 10.7%, p = 0.001). Moreover, IGF1Rs at both mRNA and protein levels were reduced in SS-derived MSGs compared to SCs and were negatively associated with caspase 1 transcripts. The latter were positively correlated with NLRP3, ASC, and IL1 beta at the salivary gland tissue level. IGF1R expression in peripheral blood was negatively correlated with ESR and IgG serum levels and positively correlated with urine-specific gravity values. Conclusions: The rs2229765 IGF1R variant confers increased susceptibility for seropositive primary SS. Dampened IGF1R mRNA and protein expression in salivary gland tissues could be related to increased apoptosis and subsequently to the activation of inflammasome pathways

Cardiovascular Magnetic Resonance Demonstrates Myocardial Inflammation of Differing Etiologies and Acuities in Patients with Genetic and Inflammatory Myopathies

Introduction. Myopathies are heterogeneous neuromuscular diseases of genetic and/or inflammatory etiology that affect both cardiac and skeletal muscle. We investigated the prevalence of cardiac inflammation in patients with myopathies, cardiovascular symptoms, and normal echocardiography using cardiovascular magnetic resonance (CMR). Methods. We prospectively evaluated 51 patients with various genetic (n = 23) and inflammatory (n = 28) myopathies (median age, IQR: 12 (11–15) years, 22% girls; 61 (55–65) years, 46% women, respectively) and compared their CMR findings to corresponding age- and sex-matched controls (n = 21 and 20, respectively) and to each other. Results. Patients with genetic myopathy had similar biventricular morphology and function to healthy controls but showed higher late gadolinium enhancement (LGE), native T1 mapping, extracellular volume fraction (ECV), and T2 mapping values. Collectively, 22 (95.7%) patients with genetic myopathy had a positive T1-criterion and 3 (13.0%) had a positive T2-criterion according to the updated Lake Louise criteria. Compared with healthy controls, patients with inflammatory myopathy showed preserved left ventricular (LV) function and reduced LV mass, while all CMR-derived tissue characterization indices were significantly higher (p 50 ms could discriminate between patients with genetic and inflammatory myopathies with a sensitivity of 96.4% and a specificity of 91.3% (AUC = 0.9557). Conclusions. The vast majority of symptomatic patients with inflammatory myopathies and normal echocardiography show evidence of acute myocardial inflammation. In contrast, acute inflammation is rare in patients with genetic myopathies, who show evidence of chronic low-grade inflammation