IL-10 is necessary and sufficient for autoimmune diabetes in conjunction with NOD MHC homozygosity.

Contrary to expectations based on in vitro experiments, we previously found that pancreatic IL-10 did not inhibit autoimmune diabetes but accelerated it in an MHC-dependent manner. Therefore, the ability of IL-10 to overcome the absence of all non-MHC diabetes susceptibility (Idd) alleles was studied in transgenic mice expressing pancreatic IL-10 backcrossed to B10.H2g7 congenic mice, which have no Idd alleles other than NOD MHC (H2g7). IL-10 transgenic backcross 1 (BC1) mice with H2g7/g7 haplotype developed clear-cut insulitis and diabetes, but neither transgenic mice with the H2g/b haplotype nor nontransgenic BC1 mice did so. Further implicating IL-10 in autoimmune diabetes, anti-IL-10 antibody treatment inhibited the development of insulitis in NOD mice. These results suggest that IL-10 may be necessary and sufficient for producing autoimmune diabetes in conjunction with NOD MHC homozygosity and that some Idd genes may be related to the regulation of IL-10

Stress-Dependent Coordination of Transcriptome and Translatome in Yeast

Cells rapidly alter gene expression in response to environmental stimuli such as nutrients, hormones, and drugs. During the imposed “remodeling” of gene expression, changes in the levels of particular mRNAs do not necessarily correlate with those of the encoded proteins, which could in part rely on the differential recruitment of mRNAs to translating ribosomes. To systematically address this issue, we have established an approach to rapidly access the translational status of each mRNA in the yeast Saccharomyces cerevisiae by affinity purification of endogenously formed ribosomes and the analysis of associated mRNAs with DNA microarrays. Using this method, we compared changes in total mRNA levels (transcriptome) with ribosome associations (translatome) after the application of different conditions of cellular stress. Severe stresses, induced by amino acid depletion or osmotic shock, stimulated highly correlated responses affecting about 15% of both total RNA levels and translatome. Many of the regulated messages code for functionally related proteins, thus reflecting logical responses to the particular stress. In contrast, mild stress provoked by addition of Calcofluor-white and menadione altered the translatome of approximately 1% of messages with only marginal effects on total mRNA, suggesting largely uncorrelated responses of transcriptome and translatome. Among these putative translationally regulated messages were most components of the mitochondrial ATPase. Increased polysome associations of corresponding messages and higher mitochondrial ATPase activities upon treatment confirmed the relevance for regulation of this macromolecular complex. Our results suggest the presence of highly sensitive translational regulatory networks that coordinate functionally related messages. These networks are preferentially activated for rapid adaptation of cells to minor environmental perturbations

Binario: Records Management bringt Durchklick in ein KMU

Vor dem Hintergrund der Informationsrevolution und der Entwicklung hin zu der so genannten Informationsgesellschaft müssen sich Unternehmen immer mehr der Herausforderung stellen, ihre Informationen effektiv zu verwalten und zu bewirtschaften, so dass sie in einem stets stärker wissensgetriebenen ökonomischen Umfeld Schritt halten können und konkurrenzfähig bleiben. Hierbei spielt Records Management eine wichtige Rolle: Records sind Outputs einer Geschäftstätigkeit und somit Informationsträger, welche die tägliche Ausführung der Geschäfte erst ermöglichen. Aus diesem Grund müssen sie, ebenso wie beispielsweise das Personal oder die finanziellen Mittel, als Unternehmenskapital anerkannt und dementsprechend verwaltet werden. Mit einem guten Records Management kann eine Prozesstransparenz geschaffen werden, welche schlussendlich zu Effizienzsteigerung und Rechtssicherheit führt. Die vorliegende Diplomarbeit zeigt die Konzipierung und praktische Umsetzung eines Records Management Systems in einem mittleren Unternehmen der Branche HLK auf. Dabei wurden die Abteilungen Product Management, Werbung / Kommunikation, Vertrieb und Technical Support berücksichtigt. Die Herangehensweise zielt dabei weniger auf die Implementierung einer technischen Lösung, als vielmehr auf die Schaffung von geeigneten Rahmenbedingungen und Organisationsvorschriften mit gleichzeitiger Sensibilisierung und Schulung der Mitarbeiter. Zentrales Anliegen ist es, Bedingungen zu schaffen, welche auch mit einfachsten Mitteln ein Records Management ermöglichen und dem Phänomen der Disintermediation Rechnung tragen. In einem ersten Schritt wurde eine ausführliche Situationsanalyse durchgeführt. Dafür wurden das Umfeld (Marktstruktur, Konkurrenten und Kunden) und die internen Arbeitsprozesse des Unternehmens ausführlich dargelegt. Weiter wurde eine Analyse der aktuellen Dokumentenablage vorgenommen. Diese beinhaltet sowohl die Ablage der elektronischen Dokumente auf den Laufwerken der Firma, als auch eine physisch vorhandene Sammlung von Konkurrenzdokumentation und ein Mitarbeiter- und Distributorportal. Die beiden theoretischen Analysen werden ergänzt durch eine umfassende Bedarfsanalyse. Mittels qualitativer Interviews wurde eruiert, welches die Aufgaben der betroffenen Mitarbeiter sind, welche Dokumente erstellt und wo diese abgelegt werden, welche Informationsquellen und Suchhilfen benutzt werden und wo sich die Mitarbeiter im internen Informationsfluss situieren. Zudem gaben die Interviews Aufschluss über die Zufriedenheit mit der aktuellen Ablagestruktur und gewährten Einblick in die persönliche Ablage der einzelnen Mitarbeiter. Als Schlussfolgerung der Situationsanalyse hat sich herauskristallisiert, dass sich weder das Mitarbeiter- noch das Distributorportal als Plattform für die Umsetzung des Mandats eignen. Aus der Analyse der aktuellen Dokumentenablage liess sich schliessen, dass diese in ihrer bestehenden Form weitgehend unzulänglich ist und demzufolge von Grund auf neu konzipiert und die Inhalte bewertet und überarbeitet werden müssen. Zudem konnte festgestellt werden, dass für die Umsetzung dieser Neuorganisation eine technische Lösung gefunden werden muss, welche die Konzipierung der benötigten Komponenten begünstigt. In einem zweiten Schritt wurden die in der Situationsanalyse gewonnen Erkenntnisse mit externen Fachinformationen und Erfahrungsberichten ergänzt. Dies ermöglicht eine Übersicht über die theoretischen Grundlagen, Best Practices und Normen, um dadurch eine geeignete Methode zur Realisierung des Mandats zu finden. Diese Informationen werden ergänzt durch die Berichte dreier Benchmarkingbesuche in Institutionen, welche schon Projekte im Bereich Records Management realisiert haben. Durch die externe Informationsrecherche konnte bestätigt werden, dass für die Erfüllung des Mandats wirklich die Rahmenbedingungen für Records Management grundlegend neu geschaffen werden müssen. Dabei handelt es sich um den Neuaufbau der Klassifikation, die detaillierte Definition von Zugriffsrechten, die Konzipierung eines Lebenszyklus Managements und die Schaffung von Richtlinien. Dies wird ergänzt durch die Notwendigkeit einer Sensibilisierung der Mitarbeiter für die Problematik des Records Managements und einer detaillierten Schulung, welche es den Mitarbeitern nach Beendigung der Diplomarbeit erlaubt, die erforderlichen Arbeitsschritte selbständig auszuführen. Für die eigentliche Umsetzung des Mandats wurde eine Evaluation von möglichen Softwares vorgenommen. So konnten dem Mandaten Lösungsvorschläge gemacht werden, aus welchen er eine Lösung auswählen, diese anschaffen und installieren sollte. Aufgrund zeitlicher und technischer Schwierigkeiten seitens des Mandanten misslang aber die Installation einer RM-spezifischen Software, so dass schlussendlich für die Konzipierung des Records Management Systems nur auf die Möglichkeiten des Betriebssystems Windows 2000 Professional zurückgegriffen werden konnte. Die Klassifikation wurde auf der Basis einer Schnittmenge zwischen den dokumentierten Firmenprozessen und den bei den reell praktizierten Prozessen generierten Dokumenten erstellt. So entstand eine hierarchisch nach Prozessen aufgebaute Klassifikation, welche mit Hilfe einer numerischen Notation organisiert wurde. Für die Vergabe der Metadaten war es wichtig, eine adäquate Lösung zu finden, welche den Umständen Rechnung trug, dass die Metadaten von den Mitarbeitern selber vergeben werden müssen und dass weder eine RM-Software noch eine ausgeklügelte Suchfunktion vorhanden sind. So beschränkt sich das Metadatenschema auf die Umsetzung der Metadaten in der Namengebung. Diese beinhaltet als fakultative Elemente das Datum, SAP-Nummer/Ordnungsnummer, Dokumenttyp, Ländercode, Empfänger/Varianten, Version und die Sprache. Die prozessorientierte Klassifikation machte es notwendig für die Vergabe der Zugriffsrechte eine detaillierte Matrix zu erstellen, die aufzeigt, welche Abteilung auf welche Ordner der Ablagestruktur zugreifen darf. Die Matrix wurde anschliessend durch die Delegierten der Abteilungen validiert. Für das Lifecycle Management wurde ein Aufbewahrungskalender erstellt, welcher für jede Position der Klassifikation die jeweiligen Aufbewahrungsfristen in der aktiven und semiaktiven Phase angibt sowie die Schlussbestimmung definiert. Weiter wurden Status und Verantwortlichkeiten für jede Position der Klassifikation festgehalten. Als notwendige Organisationsvorschriften wurden Richtlinien zum Versionenmanagement und zur Namengebung geschaffen. Diese bieten den Mitarbeitern Hilfestellung und erleichtern die Benutzung des Records Management Systems. Ausserdem wird die Pflege des RMS durch die konsequente Anwendung der Richtlinien erheblich vereinfacht. Für die Selektion und Bewertung wurde eine Definition für „Records“ erarbeitet, welche den Mitarbeitern beim Entscheid über die Ablage eines Dokuments im RMS eine Hilfe ist. Zudem wurden Kriterien für die Bewertung der elektronischen Ablage und der physisch vorhandenen Konkurrenzdokumentation festgelegt. Diese Bewertung geschah im Rahmen einer Teilrealisierung. Dadurch konnte ein beachtlicher Grundstock an bewerteten und sauber klassifizierten und benannten Records bereitgestellt werden. Bei der Einführung wurden die Mitarbeiter in einer Schulung mit der Benutzung des neuen RMS vertraut gemacht und für die Aspekte des Records Managements sensibilisiert. Weiter wurde den Mitarbeitern das Wissen und die Fähigkeiten vermittelt, um anschliessend mit dem RMS autonom arbeiten zu können. Damit kann die langfristig erfolgreiche Bewirtschaftung durch die einzelnen Mitarbeiter sichergestellt werden. Mit dieser Diplomarbeit wurde eine solide Basis geschaffen, die dem Mandanten die Möglichkeit bietet das Records Management weiter zu führen und zu erweitern. Das neue RMS ist bewusst ausbaufähig konzipiert, wodurch es sich problemlos auf die Gesamtheit des Unternehmens ausweiten lässt. Zudem ist es bei internen Veränderungen anpassungsfähig und bleibt dadurch mittel- bis langfristig flexibel. Auch beim Kauf einer RM-spezifischen Software kann eine Vielzahl der erarbeiteten Komponenten direkt übernommen oder adaptiert werden. Die Anpassungsfähigkeit und Flexibilität des neuen RMS verleiht der Diplomarbeit exemplarischen Charakter und ermöglicht eine Übertragung des Konzepts auf andere KMUs

Pancreatic expression of interleukin-4 abrogates insulitis and autoimmune diabetes in nonobese diabetic (NOD) mice

Diabetes in nonobese diabetic (NOD) mice is a T cell-dependent autoimmune disease. The destructive activities of autoreactive T cells have been shown to be tightly regulated by effector molecules. In particular, T helper (Th) 1 cytokines have been linked to diabetes pathogenesis, whereas Th2 cytokines and the cells that release them have been postulated to be protective from disease. To test this hypothesis, we generated transgenic NOD mice that express interleukin (IL) 4 in their pancreatic [3 cells under the control of the human insulin promoter. We found that transgenic NOD-IL-4 mice, both females and males, were completely protected from insulitis and diabetes. Induction of functional tolerance to islet antigens in these mice was indicated by their inability to reject syngeneic pancreatic islets and the failure of diabetogenic spleen cells to induce diabetes in transgenic NOD-IL-4 recipients. Interestingly, however, islet expression of IL-4 was incapable of preventing islet rejection in overfly diabetic NOD recipient mice. These results demonstrate that the Th2 cytokine IL-4 can prevent the development of autoimmunity and destructive autoreactivity in the NOD mouse. Its ability to regulate the disease process in the periphery also indicates that autoimmune diabetes in NOD mice is not a systemic disease, and it can be modulated from the islet compartment

ABO blood group incompatible haematopoietic stem cell transplantation and xenograft rejection

The current organ shortage in transplantation medicine stimulates the exploration of new strategies to expand the donor pool including the utilisation of living donors, ABO-incompatible grafts, and xenotransplantation. Preformed natural antibodies (Ab) such as anti-Gal or anti-A/B Ab mediate hyperacute graft rejection and thus represent a major hurdle to the employment of such strategies. In contrast to solid organ transplantation (SOT), ABO blood group incompatibilities are of minor importance in haematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Thus, ABO incompatible HSCT may serve as an in vivo model to study carbohydrate antigen (Ag)-mismatched transplantations such as ABO-incompatible SOT or the effect of preformed Ab against Gal in xenotransplantation. This mini-review summarises our clinical and experimental studies performed with the support of the Swiss National Science Foundation program on Implants and Transplants (NFP-46). Part 1 describes data on the clinical outcome of ABO-incompatible HSCT, in particular the incidence of several immunohaematological complications, acute graft-versus-host-disease (GvHD), and the overall survival. Part 2 summarises the measurements of anti-A/B Ab in healthy blood donors and ABO-incompatible HSCT using a novel flow cytometry based method and the potential mechanisms responsible for the loss of anti-A/B Ab observed following minor ABO-incompatible HSCT, ie the occurrence of humoral tolerance. Part 3 analyses the potential of eliminating Gal expression as well as specific complement inhibitors such as dextran sulfate and synthetic tyrosine analogues to protect porcine endothelial cells from xenoreactive Ab-mediated damage in vitro and in a hamster-to-rat heart transplantation model. In conclusion, due to similarities of the immunological hurdles of ABO incompatible transplantations and xenotransplantation, the knowledge obtained from both fields might lead to new strategies to overcome humoral rejection in transplantation

Effectiveness of individual resource-oriented joint protection education in people with rheumatoid arthritis. A randomized controlled trial

OBJECTIVE: The modern joint protection (JP) concept for people with rheumatoid arthritis (RA) is an active coping strategy to improve daily tasks and role performance by changing working methods and using assistive devices. Effective group JP education includes psycho-educational interventions. The Pictorial Representation of Illness and Self Measure (PRISM) is an interactive hands-on-tool, assessing (a) the individual's perceived burden of illness and (b) relevant individual resources. Both issues are important for intrinsic motivation to take action and change behaviour. This study compared individual conventional JP education (C-JP) with PRISM-based JP education (PRISM-JP). METHODS: An assessor-blinded multicentre randomized controlled trial, including four JP education sessions over 3 weeks, with assessments at baseline and 3 months. RESULTS: In total 53 RA patients participated. At 3 months, the PRISM-JP (n=26) participants did significantly better compared to the C-JP participants (n=27) in JP behaviour (p=0.02 and p=0.008 when corrected for baseline values), Arthritis Self-efficacy (ASES, p=0.015) and JP self-efficacy (JP-SES, p=0.047). Within-group analysis also showed less hand pain (p<0.001) in PRISM-JP group. CONCLUSION: PRISM-JP more effectively supported learning of JP methods, with meaningful occupations, resource activation and self-efficacy acting as important mediators. PRACTICE IMPLICATIONS: PRISM improved patient-clinician communication and is feasible for occupational therapy

Effects of Sevelamer Hydrochloride and Calcium Carbonate on Renal Osteodystrophy in Hemodialysis Patients

Disturbances in mineral metabolism play a central role in the development of renal bone disease. In a 54-wk, randomized, open-label study, 119 hemodialysis patients were enrolled to compare the effects of sevelamer hydrochloride and calcium carbonate on bone. Biopsy-proven adynamic bone disease was the most frequent bone abnormality at baseline (59%). Serum phosphorus, calcium, and intact parathyroid hormone were well controlled in both groups, although calcium was consistently lower and intact parathyroid hormone higher among patients who were randomly assigned to sevelamer. Compared with baseline values, there were no changes in mineralization lag time or measures of bone turnover (e.g., activation frequency) after 1 yr in either group. Osteoid thickness significantly increased in both groups, but there was no significant difference between them. Bone formation rate per bone surface, however, significantly increased from baseline only in the sevelamer group (P = 0.019). In addition, of those with abnormal microarchitecture at baseline (i.e., trabecular separation), seven of 10 in the sevelamer group normalized after 1 yr compared with zero of three in the calcium group. In summary, sevelamer resulted in no statistically significant changes in bone turnover or mineralization compared with calcium carbonate, but bone formation increased and trabecular architecture improved with sevelamer. Further studies are required to assess whether these changes affect clinical outcomes, such as rates of fracture