VMAT2 and GLP-1R targeting tracers for pancreatic beta cell imaging

Diabetes is characterized by hyperglycemia associated with beta cell dysfunction in type 2 diabetes (T2D) or loss in type 1 diabetes (T1D). Positron emission tomography (PET) could provide a possibility for the in vivo imaging of beta cells. This could be used for pathogenetic studies and to monitor therapeutic interventions. Currently, such a radiotracer is not clinically available. In this thesis, the vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) and glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) were investigated as targets for beta cell imaging using [11C]DTBZ, [68Ga]NODAGA-exendin-4, [64Cu]NODAGA-exendin-4, [64Cu]NODAGA-MAL-exendin-4 and [18F]exendin-4. The biodistribution and kinetics of the radiotracers in healthy and T1D animals was investigated by in vivo PET/CT imaging and ex vivo radioactivity measurements. The spatial distribution of radioactivity in pancreatic tissue sections of experimental animals and humans was analyzed by autoradiography. The results showed that [11C]DTBZ accumulation in pancreas is mainly nonspecific and does not represent specific binding to beta cells. [18F]exendin-4, on the other hand, is a promising candidate for beta cell imaging. [18F]exendin-4, produced at high specific activity, specifically labeled the islets in both human and rat pancreas, while exhibiting low binding in the exocrine pancreas. Unlike the metal-labeled exendin tracers investigated, excretion of [18F]exendin-4 via the kidneys was rapid, resulting in a relatively low estimated absorbed radiation dose. In conclusion, [18F]exendin-4 is a promising radiotracer for beta cell imaging due to its specific labeling of the islets and concomitant low kidney retention. These properties make it suitable for further clinical development. For preclinical research, [64Cu]NODAGA-exendin-4, with its long radioactive half-life, is also a useful tool.VMAT2 ja GLP-1R kohdentuvat merkkiaineet haiman beetasolujen kuvantamisessa Diabetekselle on ominaista veren kohonnut glukoosipitoisuus sekä beetasolujen toimintahäiriö (T2D) ja tuhoutuminen (T1D). Positroniemissiotomografialla (PET) voitaisiin kuvantaa beetasoluja, edistää sairauden tutkimusta ja hoitokeinojen kehitystä. Tällä hetkellä ei ole olemassa merkkiainetta, jolla voitaisiin kuvantaa beetasoluja kliinisesti. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin vesikulaarista monoamiini transportteri 2 (VMAT2) kuljetusproteiinia ja glukagonin kaltaisen peptidi-1 reseptoriin (GLP-1R) kohdentuvaa kuvantamista. Tutkimuksessa hyödynnettiin [11C]DTBZ sekä [68Ga]NODAGA-exendin-4, [64Cu]NODAGA-exendin-4, [64Cu]NODAGA-MAL-exendin-4 ja [18F]exendin-4 merkkiaineita. Merkkiaineiden soveltuvuutta haiman beetasolujen kuvantamiseen tutkittiin merkkiaineen koko kehon jakaumana elävässä terveessä eläimessä ja T1D tautimallissa PET/CT kuvantamisella in vivo, kudosmittauksilla ex vivo sekä autoradiografialla radioaktiivisuuden paikkajakaumaa ihmisen ja rotan haimakudosleikkeillä. Tutkimustulokset osoittivat, että [11C]DTBZ kertymä haimassa on epäspesifistä eikä kuvasta spesifistä sitoutumista beetasoluihin. Peptideistä [18F]exendin-4 sen sijaan on lupaava beetasolujen kuvantamiseen soveltuva merkkiaine. [18F]exendin-4 merkkiaineella saavutettiin korkea ominaisaktiivisuus, se leimasi saarekkeet sekä ihmisessä että rotassa ja sitoutui vain vähän haiman eksokriiniseen osaan. Toisin kuin metalli-leimatut peptidit, [18F]exen-din-4 eritettiin nopeasti munuaisten kautta virtsaan. [18F]exendin-4 säderasitus oli alhaisin. [18F]exendin-4 on lupaava merkkiaine haiman beetasolukuvantamiselle. Korkea ominaisaktiivisuus, spesifinen sitoutuminen haiman saarekkeisiin ja alhainen munuaiskertymä tekevät [18F]exendin-4 merkkiaineesta lupaavan kliinistä kehitystä varten. [64Cu]NODAGA-exendin-4 sen sijaan soveltuu pitkän puoliintumisajan ansiosta työkaluksi prekliiniseen tutkimukseen.Siirretty Doriast

Älylääkekaappien käyttöönotto tehohoidossa, tehovalvontahoidossa ja sydäntutkimusyksikössä - lääkehoitoprosessien kehittäminen yhteistyössä sairaala-apteekin ja hoitajien kesken

English summary.Peer reviewe

Low kidney uptake of GLP-1R-targeting, beta cell-specific PET tracer, F-18-labeled [Nle(14),Lys(40)]exendin-4 analog, shows promise for clinical imaging

Background: Several radiometal-labeled, exendin-based tracers that target glucagon-like peptide-1 receptors (GLP-1R) have been intensively explored for beta cell imaging. The main obstacle has been the high uptake of tracer in the kidneys. This study aimed to develop a novel GLP1-R-specific tracer, with fluorine-18 attached to exendin-4, to label beta cells for clinical imaging with PET (positron emission tomography). We hypothesized that this tracer would undergo reduced kidney uptake. F-18-labeled [Nle(14), Lys(40)] exendin-4 analog ([F-18] exendin-4) was produced via Cu-catalyzed click chemistry. The biodistribution of [F-18] exendin-4 was assessed with ex vivo organ.-counting and in vivo PET imaging. We also tested the in vivo stability of the radiotracer. The localization of F-18 radioactivity in rat and human pancreatic tissue sections was investigated with autoradiography. Receptor specificity was assessed with unlabeled exendin-3. Islet labeling was confirmed with immunohistochemistry. The doses of radiation in humans were estimated based on biodistribution results in rats. Results: [F-18] exendin-4 was synthesized with high yield and high specific activity. Results showed specific, sustained [F-18] exendin-4 uptake in pancreatic islets. In contrast to previous studies that tested radiometal-labeled exendin-based tracers, we observed rapid renal clearance of [F-18] exendin-4. Conclusions: [F-18] exendin-4 showed promise as a tracer for clinical imaging of pancreatic beta cells, due to its high specific uptake in native beta cells and its concomitant low kidney radioactivity uptake.Peer reviewe

Digital Spare Parts

Published by Aalto University and VTT Technical Research Centre of Finland.Digital spare parts is a concept where the spare parts and the related manufacturing data are stored and transferred in digital form. The spare parts are manufactured using 3D printing according to need, usually close to the end user’s premises. The digitalisation of spare parts aims for a better, more flexible and quicker availability of spare parts, and lower storage, manufacturing and transport costs. The quicker delivery of spare parts can also reduce downtime, which can mean significant cost savings. It is essential in the digitalisation of the companies' spare parts to find the parts in the spare part libraries that bring the greatest benefit when they are stored in digital form and manufactured by 3D printing. Such parts include, in particular, parts of old equipment and machines and slowly circulating parts with complex geometries. Today, 3D printing can be used to manufacture high-performance pieces, and the method is excellently suited to the manufacturing of individual pieces or short-run batches; it also allows the improvement of the spare parts, with updated and intelligent spare parts as examples. Information on a company's spare parts is scattered between multiple systems, and manufacturing data in particular may be difficult to find. At the initial stage, it is important to identify the 3D printable parts in the spare part libraries and digitalise them, not only with regard to 3D models but all other manufacturing data from materials and tolerances to the required post-processing data. The digitalisation of spare parts requires 3D design competence, knowledge of the 3D printing processes, and familiarisation with the printable materials. Spare parts are rarely designed to be manufactured by 3D printing; on the other hand, the selection of 3D printable materials remains reasonably limited, due to which situations where a part is manufactured from a replacement material will likely occur. 3D printing processes produce their own kind of a structure and surface finish, due to which the post-processing of 3D printable parts, such as heat treatments and finishing, must be carefully chosen. The goal is that the properties of parts manufactured by 3D printing are at least as good as those of conventionally manufactured parts. The vision of the roadmap for digital spare parts presented in the report is that after ten years or so, 10% of spare parts are digital, and the manufacturing technology is reliable and is of a high quality. In other words, quality verification, the extension of the related material selection and the automation of processes are required of the 3D printing technologies. 3D printing creates new possibilities for the development of the operation of parts, equipment or entire processes. IDs and sensors can be embedded into 3D printed parts, allowing the tracking of their movement in the supply network and anticipatory condition monitoring. A spare part of the future will be able to automatically order a new part from a digital spare part library so that it can be replaced by the new part just at the right time before the machine breaks down or the process stops

Genome-wide association study of primary tooth eruption identifies pleiotropic loci associated with height and craniofacial distances

Twin and family studies indicate that the timing of primary tooth eruption is highly heritable, with estimates typically exceeding 80%. To identify variants involved in primary tooth eruption we performed a population based genome-wide association study of ‘age at first tooth’ and ‘number of teeth’ using 5998 and 6609 individuals respectively from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) and 5403 individuals from the 1966 Northern Finland Birth Cohort (NFBC1966). We tested 2,446,724 SNPs imputed in both studies. Analyses were controlled for the effect of gestational age, sex and age of measurement. Results from the two studies were combined using fixed effects inverse variance meta-analysis. We identified a total of fifteen independent loci, with ten loci reaching genome-wide significance (p<5x10−8) for ‘age at first tooth’ and eleven loci for ‘number of teeth’. Together these associations explain 6.06% of the variation in ‘age of first tooth’ and 4.76% of the variation in ‘number of teeth’. The identified loci included eight previously unidentified loci, some containing genes known to play a role in tooth and other developmental pathways, including a SNP in the protein-coding region of BMP4 (rs17563, P= 9.080x10−17). Three of these loci, containing the genes HMGA2, AJUBA and ADK, also showed evidence of association with craniofacial distances, particularly those indexing facial width. Our results suggest that the genome-wide association approach is a powerful strategy for detecting variants involved in tooth eruption, and potentially craniofacial growth and more generally organ development

Digitaaliset varaosat

Aalto-yliopiston ja Teknologian tutkimuskeskus VTT:n yhteisjulkaisu.Digitaaliset varaosat on konsepti, jossa varaosat ja niihin liittyvä valmistustieto säilytetään ja siirretään digitaalisessa muodossa. Varaosien valmistus tapahtuu 3D-tulostamalla tarpeen mukaan yleensä lähellä loppukäyttäjää. Varaosien digitalisoinnilla tavoitellaan parempaa, joustavampaa ja nopeampaa varaosien saatavuutta sekä pienempiä varastointi-, valmistus- ja kuljetuskustannuksia. Nopeammalla varaosien toimittamisella voidaan myös pienentää seisokkiaikoja, mikä voi tarkoittaa merkittäviä kustannussäästöjä. Oleellista yritysten varaosien digitalisoinnissa on löytää varaosakirjastoista ne osat, joiden säilyttämisestä digitaalisessa muodossa ja valmistamisesta 3D-tulostamalla saadaan suurin hyöty. Tällaisia osia ovat etenkin vanhojen laitteiden ja koneiden osat sekä hitaasti kiertävät osat, jotka ovat geometrialtaan monimutkaisia. 3D-tulostamalla voidaan nykypäivänä valmistaa suorituskykyisiä kappaleita ja menetelmä soveltuu erinomaisesti yksittäiskappaleiden tai pienten sarjojen valmistamiseen. Digitaalinen valmistus antaa myös mahdollisuuden kehittää varaosia, mistä esimerkkinä voidaan mainita päivitetyt ja älykkäät varaosat. Tiedot yritysten varaosista ovat hajallaan monissa järjestelmissä ja varsinkin valmistukseen liittyvää tietoa voi olla vaikea löytää. Alkuvaiheessa on tärkeää tunnistaa 3D-tulostettavat osat varaosakirjastoista ja digitalisoida osat mukaan lukien niin 3D-mallit kuin kaikki muu valmistustieto materiaaleista ja toleransseista tarvittaviin jälkikäsittelytietoihin. Varaosien digitalisointi vaatii 3D-suunnitteluosaamista sekä 3D-tulostusprosessien tuntemusta ja tulostettaviin materiaaleihin perehtymistä. Varaosia on harvoin tarkoitettu valmistettavaksi 3D-tulostamalla ja toisaalta 3D-tulostettavien materiaalien valikoima on vielä kohtuullisen rajallinen, mistä syystä joudutaan todennäköisesti tilanteisiin, joissa valmistetaan osa jostakin korvaavasta materiaalista. 3D-tulostusprosessit tuottavat omanlaista rakennetta ja pinnanjälkeä, mistä syystä myös 3D-tulostettavien osien jälkikäsittelyt kuten lämpökäsittelyt ja viimeistelyt on valittava huolellisesti. Tavoite on, että 3D-tulostamalla valmistettujen osien ominaisuudet ovat vähintään yhtä hyvät verrattuna perinteisesti valmistettuihin osiin. Raportissa esitetyn digitaalisten varaosien tiekartan visio on, että noin kymmenen vuoden päästä 10% varaosista on digitaalisia ja valmistusteknologia on luotettavaa ja laadukasta. 3D-tulostusteknologioilta edellytetään siis laadun tosittamista, niihin liittyvän materiaalikirjon laajenemista sekä prosessien automatisointia. 3D-tulostaminen avaa uusia mahdollisuuksia kehittää osien, laitteiden tai kokonaisten prosessien toimintaa. 3D-tulostettuihin osiin voidaan upottaa tunnisteita ja sensoreita, joiden avulla voidaan seurata osien liikkumista toimitusverkostossa sekä suorittaa ennakoivaa kunnonvalvontaa. Tulevaisuuden varaosa osaa tilata automaattisesti uuden osan digitaalisesta varaosakirjastosta, jolloin uusi osa saadaan vaihdetuksi kuluneen tilanne juuri oikeaan aikaan ennen koneen rikkoutumista tai prosessin pysähtymistä

Phraseolexeme in Ratgebungen unter besonderer Berücksichtigung der Horoskoptexte

Tutkielmani käsittelee saksan kielen idiomien roolia aikakauslehtien erilaisissa neuvoissa. Tutkimusaineistoksi on valittu ne fraseologiset rakenteet, jotka ovat vähintään osittain idiomaattisia, vakaita ja jo sanakirjassa esiintyviä. Nämä 433 esimerkkiä on kerätty kahdentyyppisistä lehdistä. Toinen ryhmä koostuu miehille tarkoitetuista moottorilehdistä ja toinen naistenlehdistä. Yli neljännes esimerkeistä on peräisin horoskooppien neuvoista, ja siksi tutkielmani erityiseksi tarkastelukohteeksi on valittu horoskooppitekstit. Työn teoriaosassa käsitellään pääasiassa fraseologiaa ja sen usein sekavaakin käsitteistöä sekä idiomin kriteereitä. Teoriaosassa esitellään myös aikakauslehtien yleisiä kielellisiä piirteitä sekä pohditaan tarkemmin, millä tavalla neuvovat tekstit voidaan aikakauslehdissä rajata. Tutkimusosassa esitellään, millaisia idiomaattisia rakenteita tarkasteluun valituissa neuvoissa esiintyy sekä pohditaan, miten ja miksi idiomeja käytetään. Idiomit luokitellaan aluksi pääsanansa perusteella erilaisiin aihepiireihin, jonka jälkeen tarkastellaan rakenteiden muuntelumahdollisuuksia, tyylillisiä piirteitä sekä käyttömahdollisuuksia. Tutkimuksessa kävi ilmi, ettei rakenteiden aihepiireillä tai pääsanoilla ole yhteyttä neuvojen sisältöön. Lähes viidennes kaikista tutkimukseen valituista idiomeista oli muunneltuja, toisaalta tyylin osalta suurin osa oli neutraaleja. Yleisesti voi todeta, että idiomaattisia rakenteita käytetään erityisesti tekstisisällön tiivistämiseen, minkä vuoksi niiden suuri määrä ja tärkeä rooli lyhyissä horoskooppiteksteissä on helppo ymmärtää. Horoskooppitekstien tarkastelu olikin idiomien osalta erittäin kiinnostavaa. Sitä vastoin kahden eri lehtityypin välinen vertailu osoittautui vähemmän mielenkiintoiseksi, sillä moottorilehdissä ei yleisesti tunnuta hyödyntävän tämäntyyppisten idiomien käyttömahdollisuuksia.fi=Kokotekstiversiota ei ole saatavissa.|en=Fulltext not available.|sv=Fulltext ej tillgänglig