Rôle des canaux Orai et TRPC dans le développement de l'hypertension artérielle pulmonaire

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare and severe disease resulting from intense remodeling of the pulmonary arterial wall leading to progressive obstruction of the small pulmonary arteries, mainly due to pathological accumulation of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC). The pulmonary arterial obstruction leads to right heart failure and ultimately to the patient's death.During my thesis, I focused on the deregulation of calcium homeostasis in PASMC. Calcium homeostasis is mainly regulated by the Orai and TRPC calcium channels, which are activated upon endoplasmic reticulum calcium depletion. Altogether, my work revealed an increased protein expression and function Orai1, TRPC3 and TRPC6 channels in PASMC from PAH patients. I also demonstrated, in vitro, that inhibition of these channels attenuates the pathological phenotype of PASMCs isolated from PAH patients, in particular, by restoring the proliferation/apoptosis balance at the origin of the pathological accumulation of PASMC. In vivo, I found that pharmacological inhibition of Orai1 or TRPC3 channel reduced the development of PAH by reducing pulmonary vascular and cardiac remodeling.Taken together, these results provide new insights into the pathophysiology of PAH, and allow us to consider the Orai1 and TRPC channels as innovative therapeutic targets for PAH.L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare et sévère résultant d'un intense remodelage de la paroi vasculaire conduisant à une obstruction progressive des petites artères pulmonaires, notamment provoquée par l'accumulation pathologique des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires (CML-AP). L'obstruction des artères pulmonaires entraîne, à terme, une insuffisance cardiaque droite et le décès du patient. Lors de ma thèse, je me suis intéressé à la dérégulation de l'homéostasie calcique dans les CML-AP. Cette homéostasie calcique est notamment maintenue par les canaux calciques Orai et TRPC, qui sont activés lors d'une déplétion en calcium du réticulum endoplasmique. L'ensemble de mes travaux a mis en évidence une augmentation protéique et fonctionnelle des canaux Orai1, TRPC3 et TRPC6 dans les CML-AP de patients atteints d'HTAP. J'ai également démontré, in vitro, que l'inhibition de ces canaux atténue le phénotype pathologique des CML-AP isolées de patients atteints d'HTAP. Cela s'effectue notamment grâce à un rééquilibre de la balance prolifération/apoptose à l'origine de l'accumulation pathologique des CML-AP. In vivo, j'ai confirmé que l'inhibition pharmacologique du canal Orai1 ou TRPC3 a un effet bénéfique sur le développement de l'HTAP grâce à une diminution du remodelage vasculaire pulmonaire. Conjointement, ces résultats apportent de nouvelles connaissances sur la pathophysiologie de l'HTAP et permettent de considérer les canaux Orai1 et TRPC comme de nouvelles cibles pour une thérapie innovante contre l'HTAP

Role of Store-Operated Ca2+ Entry in the Pulmonary Vascular Remodeling Occurring in Pulmonary Arterial Hypertension

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe and multifactorial disease. PAH pathogenesis mostly involves pulmonary arterial endothelial and pulmonary arterial smooth muscle cell (PASMC) dysfunction, leading to alterations in pulmonary arterial tone and distal pulmonary vessel obstruction and remodeling. Unfortunately, current PAH therapies are not curative, and therapeutic approaches mostly target endothelial dysfunction, while PASMC dysfunction is under investigation. In PAH, modifications in intracellular Ca2+ homoeostasis could partly explain PASMC dysfunction. One of the most crucial actors regulating Ca2+ homeostasis is store-operated Ca2+ channels, which mediate store-operated Ca2+ entry (SOCE). This review focuses on the main actors of SOCE in human and experimental PASMC, their contribution to PAH pathogenesis, and their therapeutic potential in PAH

Impacts of Indian Ocean SST biases on the Indian Monsoon: as simulated in a global coupled model

International audienceIn this study, the impact of the ocean-atmosphere coupling on the atmospheric mean state over the Indian Ocean and the Indian Summer Monsoon (ISM) is examined in the framework of the SINTEX-F2 coupled model through forced and coupled control simulations and several sensitivity coupled experiments. During boreal winter and spring, most of the Indian Ocean biases are common in forced and coupled simulations, suggesting that the errors originate from the atmospheric model, especially a dry islands bias in the Maritime Continent. During boreal summer, the air-sea coupling decreases the ISM rainfall over South India and the monsoon strength to realistic amplitude, but at the expense of important degradations of the rainfall and Sea Surface Temperature (SST) mean states in the Indian Ocean. Strong SST biases of opposite sign are observed over the western (WIO) and eastern (EIO) tropical Indian Ocean. Rainfall amounts over the ocean (land) are systematically higher (lower) in the northern hemisphere and the south equatorial Indian Ocean rainfall band is missing in the control coupled simulation. During boreal fall, positive dipole-like errors emerge in the mean state of the coupled model, with warm and wet (cold and dry) biases in the WIO (EIO), suggesting again a significant impact of the SST errors. The exact contributions and the distinct roles of these SST errors in the seasonal mean atmospheric state of the coupled model have been further assessed with two sensitivity coupled experiments, in which the SST biases are replaced by observed climatology either in the WIO (warm bias) or EIO (cold bias). The correction of the WIO warm bias leads to a global decrease of rainfall in the monsoon region, which confirms that the WIO is an important source of moisture for the ISM. On the other hand, the correction of the EIO cold bias leads to a global improvement of precipitation and circulation mean state during summer and fall. Nevertheless, all these improvements due to SST corrections seem drastically limited by the atmosphere intrinsic biases, including prominently the unimodal oceanic position of the ITCZ (Inter Tropical Convergence Zone) during summer and the enhanced westward wind stress along the equator during fall

Airbag Jacket for Motorcyclists: Evaluation of Real Effectiveness

IRCOBI 2019, International Conference on the Biomechanics of Injury, Florence, ITALIE, 11-/09/2019 - 13/09/2019This paper aims to evaluate the level of protection offered by airbag jackets for Powered Two Wheeler users. This research is based on a double approach which combines real accident data collected with a field survey and experimental data obtained in laboratory. The accident study shows that the airbag is globally well perceived by their users who highlight their protective effects. But these cases have mainly fallen from the motorcycles at low speeds and less direct impacts against an obstacle. However, some specific cases show that a direct impact at 40km/h or falling at 60km/h with an airbag jackets cannot avoid serious injuries on the trunk (AIS3+). Experimental tests consist on performing crash-tests with PMHS motorcyclists thrown at about 40km/h against passenger cars. Results show differences between the type of airbag jacket in terms of pressure and trigger time. The airbag jackets seem to offer limited protection from a threshold speed which can be estimated to an impact around to 30-40km/h but these speeds differ with the impact configuration

Etude «EFFIGAM» - Rapport final - Gilets Airbags Pour Motocyclistes: Quelle Efficacité Réelle Pour Quelle Vitesse?

This research aims to evaluate the level of protection offered by airbag jackets for Power Two Wheelers users. It is based on a double approach which combines real accident data collected with a field survey and experimental data obtained in laboratory. The accident study shows that the airbag is globally well perceived by their users who highlight their protect effects. But these cases are mainly falling from the motorcycles at low speeds and less direct impacts against an obstacle. However, some specific cases show that a direct impact at 40km/h or a falling at 60km/h with an airbag jackets cannot avoid serious injuries on the trunk (AIS3+). Experimental tests show that an airbag jacket has a protection level superior to a classical back protector. But they highlight that an airbag jacket has a limited protection for impact speeds upper than 40km/h. Crash- tests show also differences between the type of airbag jacket in terms of pressure and trigger time. The airbag jackets seem to have a limited protection from a threshold speed which can be estimated to an impact around to 30-40km/h but these speeds differ with the impact configuration.Il existe aujourd'hui sur le marché différents modèles de gilet airbag qui permettent d'améliorer la protection des usagers de deux-roues motorisés (2RM). Ils sont conçus sur trois principes de déclenchement: Le système filaire: il s'agit d'un câble fixé sur le gilet et relié au 2RM qui se détache lors de l'éjection du conducteur et déclenche le gonflage du gilet. Le système radio: un calculateur et des capteurs positionnés sur le 2RM détectent la chute ou le choc et déclenchent le gonflage de l'airbag. Le système «autonome» où le calculateur et les capteurs sont intégrés dans le gilet ce qui permet un déclenchement intrinsèque du gonflage. L'objectif de cette étude était d'évaluer la protection apportée au motocycliste par le port de tels gilets. L'approche adoptée combine une analyse de terrain couplée à des reconstructions numériques et des expérimentations biomécaniques en laboratoire. L'étude de terrain a montré que le gilet airbag est globalement bien perçu par les usagers et que la plupart de ceux qui ont eu un accident relèvent son effet protecteur. La majorité d'entre eux considère que le port du gilet leur a évité des lésions ou qu'ils ont été indemnes grâce à lui. Ces cas correspondent principalement à des chutes avec glissade mais peu avec des impacts directs contre un obstacle. Toutefois, des reconstructions numériques d'accidents ont permis de montrer qu'une chute à 60 km/h ou qu'un impact à 40km/h peuvent provoquer des lésions graves au niveau du tronc même avec le port du gilet airbag. Les essais expérimentaux ont montré que les gilets airbags semblent avoir un effet protecteur supérieur à celui d'une protection dorsale classique mais au-delà de 50 Joules, la limite de protection est très rapidement atteinte pour les gilets dont la pression de gonflage est la plus faible. Les essais crash-test montrent une différence entre les gilets filaires et les déclenchements radios. Les seconds ayant une capacité à détecter le choc plus tôt et donc à se gonfler plus rapidement

Gilets airbags pour motocyclistes : analyse d'accidents et crash-tests

Colloque COSMOS - Connaissances Scientifiques sur les Motocycles, Marne-la-Vallée, FRANCE, 04-/11/2019 - 05/11/2019Objectifs : Il existe aujourd'hui sur le marché différents modèles de gilets airbags qui permettent d'améliorer la protection des usagers de deux-roues motorisés (2RM). Ils sont conçus sur trois principes de déclenchement: « filaire » (un câble fixé au gilet et au 2RM se détache lors de l'éjection du motocycliste et déclenche le gonflage), « radio » (les capteurs placés sur le 2RM détectent la chute ou le choc et lancent le gonflage) et « autonome » (les capteurs sont intégrés dans le gilet). L'objectif de cette étude était d'évaluer la protection apportée au motocycliste par le port de tels gilets en essayant notamment d'identifier jusqu'à quelle vitesse d'impact ces gilets sont capables de protéger l'individu. Méthode : L'approche adoptée combine une analyse de terrain couplée à des reconstructions numériques et des expérimentations biomécaniques en laboratoire. Concernant l'analyse de terrain, l'objectif était de recueillir des données sur des accidents réels d'usagers de 2RM équipés de gilets airbag puis de les analyser en détail afin d'en dégager des conclusions sur leurs effets protecteurs. L'étude biomécanique s'est attachée à réaliser quatre essais expérimentaux de chocs (crash-tests) avec des gilets airbags de marques différentes. Ces essais consistent à reproduire un impact frontal pour le motocycliste contre une voiture placée perpendiculairement à la trajectoire du 2RM. La vitesse de la moto est d'environ 40 km/h et l'impact sur le véhicule se situe sur son côté latéral au niveau du pied milieu. Le temps de détection, le temps de gonflage et la durée de gonflage de chaque type de gilet sont évalués ainsi que les pressions à droite et à gauche du gilet. Les essais sont réalisés avec des corps donnés à la science qui sont préalablement équipés de capteurs accélérométriques. Résultats : L'analyse terrain a permis le recueil d'une trentaine d'accidents et montre que la majorité des accidentés portant un gilet airbag considère qu'il leur a évité des lésions. Ces cas sont principalement des chutes avec glissade mais peu avec des impacts directs contre un obstacle. Des reconstructions numériques d'accidents ont montré qu'une chute à 60 km/h ou un impact à 40km/h peuvent provoquer des lésions graves au tronc même avec le port du gilet airbag. Les essais crash-test montrent une différence notable entre les gilets filaires et les déclenchements radios. Les deuxièmes ayant une capacité à détecter le choc bien plus tôt et à se gonfler plus rapidement afin d'être opérationnel lors du choc du motocycliste contre l'obstacle. Il est à noter également des différences de pressions dans les gilets testés qui peuvent s'interpréter par une protection offerte légèrement différente suivant les produits. En effet, pour certains gilets cela peut se traduire par une tendance à plutôt absorber de l'énergie alors que d'autres produits auraient tendance à répartir l'effort appliqué. Conclusion : Cette recherche a permis une évaluation réelle de l'efficacité protectrice de plusieurs gilets airbags commercialisés de nos jours. Il en ressort que le gilet airbag est globalement bien perçu par les usagers et que la plupart de ceux qui ont eu un accident relèvent son effet protecteur. Toutefois, des cas ont été recueillis où les configurations de choc montrent que les gilets ont un effet protecteur limité aussi bien en cas de choc contre un obstacle qu'en cas de chute puis glissade. Des essais crash-test ont montré une différence notable entre les gilets filaires et les déclenchements radios notamment en termes de temps de déclenchement. Il apparaît donc important de bien évaluer cette valeur dans le but de déterminer les produits les plus efficaces. D'une manière générale, le gilet airbag assure, pour l'ensemble du tronc, le même niveau de protection qu'un casque pour la tête

The SOCE Machinery: An Unbalanced Knowledge between Left and Right Ventricular Pathophysiology

Right ventricular failure (RVF) is the most important prognostic factor for morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension (PAH) or pulmonary hypertension (PH) caused by left heart diseases. However, right ventricle (RV) remodeling is understudied and not targeted by specific therapies. This can be partly explained by the lack of basic knowledge of RV remodeling. Since the physiology and hemodynamic function of the RV differ from those of the left ventricle (LV), the mechanisms of LV dysfunction cannot be generalized to that of the RV, albeit a knowledge of these being helpful to understanding RV remodeling and dysfunction. Store-operated Ca2+ entry (SOCE) has recently emerged to participate in the LV cardiomyocyte Ca2+ homeostasis and as a critical player in Ca2+ mishandling in a pathological context. In this paper, we highlight the current knowledge on the SOCE contribution to the LV and RV dysfunctions, as SOCE molecules are present in both compartments. he relative lack of studies on RV dysfunction indicates the necessity of further investigations, a significant challenge over the coming years

Discordancia lipídica y placa carotídea en pacientes obesos en prevención primaria

El texto completo de este trabajo no está disponible en el Repositorio Académico UPC por restricciones de la casa editorial donde ha sido publicado.Introduction Obese patients with lipid discordance (non-HDL cholesterol levels 30mg/dL above the LDL-c value) may have a greater prevalence of carotid atherosclerotic plaque (CAP). Our study objectives were: 1) To assess the prevalence of lipid discordance in a primary prevention population of obese patients; 2) To investigate the association between lipid discordance and presence of CAP. Methods Obese subjects aged >18 years (BMI ≥30kg/m2) with no cardiovascular disease, diabetes, or lipid-lowering treatment from six cardiology centers were included. Lipid discordance was defined when, regardless of the LDL-c level, the non-HDL cholesterol value exceeded the LDL-c value by 30mg/dL. Presence of CAP was identified by ultrasonography. Univariate and multivariate analyses were performed to explore the association between lipid discordance and presence of CAP. Results The study simple consisted of 325 obese patients (57.2% men; mean age, 52.3 years). Prevalence of lipid discordance was 57.9%. CAP was found in 38.6% of patients, but the proportion was higher in subjects with lipid discordance as compared to those without this lipid pattern (44.4% vs. 30.7%, P=.01). In both the univariate (OR: 1.80; 95% CI: 1.14-2.87; P=.01) and the multivariate analysis (OR: 2.07; 95% CI: 1.22-3.54; P=.007), presence of lipid discordance was associated to an increased probability of CAP. Conclusion In these obese patients, lipid discordance was associated to greater prevalence of CAP. Evaluation of obese patients with this strategy could help identify subjects with higher residual cardiovascular risk.Revisión por pare