Computing abuse related damages in the case of new entry: An illustration for the Directory Enquiry Services market

A number of European countries, among which the UK and Spain, have opened up their Directory Enquiry Services (DQs, or 118AB) market to competition. We analyse the Spanish case, where both local and foreign firms challenged the incumbent as of April 2003. We argue that the incumbent had the ability to abuse its dominant position, and that it was a perfectly rational strategy. In short,the incumbent raised its rivals' costs directly by providing an inferior quality version of the (essential) input, namely the incumbent's subscribers' database. We illustrate how it is possible to quantify the effect of abuse in situation were the entrant has no previous history in the market. To do this, we use the UK experience to construct the relevant counterfactual, that is the "but for abuse" scenario. After controlling for relative prices and advertising intensity, we find that one of the foreign entrants achieved a Spanish market share of only half of what it would have been in the absence of abuse.competition policy, abuse of dominance, telecommunications

La relación entre gobierno y organizaciones civiles: un examen crítico en tres estados mexicanos

This paper analyses the institutional mechanisms for relations between government and social organizations in three Mexican states: Jalisco, Michoacán and Nuevo León. Using as parameters of analysis, inclusion/ exclusion levels, transparency and incidence opportunity, we seek to determine how the use of those mechanisms contributes to the democratization of public policy. We conclude that, in the absence of anappropriate legal framework, the design and execution of support and service programs for civil groups is subject to government discretion and to its particular definition of citizen participation.En este trabajo se analizan los mecanismos institucionales de relación entre el gobierno y las organizaciones civiles en tres estados mexicanos: Jalisco, Michoacán y Nuevo León. Utilizando como parámetros de análisis los niveles de inclusión/exclusión, la transparencia y la oportunidad de incidencia, se busca determinar como el uso de dichos mecanismos contribuye a la democratización de las políticas pública. Se concluye que, al no existir un marco legal oportuno, el diseño y ejecución de los programas de atención y apoyo a grupos civiles está sujeto a la discrecionalidad del gobierno en turno y su particular forma de definir la participación ciudadana

Micropropagation of holm oak by axillary budding and somatic embryogenesis

Holm oak (Quercus ilex L.) populations are strongly affected by la seca syndrome, a disease of complex aetiology that causes the gradual deterioration of trees until their death. The longterm survival of the dehesa agroforestry ecosystem is seriously altered by the progress of this disease. The research reported in this doctoral thesis has produced significant advances regarding the application of two propagation methods: axillary shoot proliferation and somatic embryogenesis, which can be used to conserve and strengthen surviving populations as well as to produce forest reproductive material of holm oak showing greater tolerance to P. cinnamomi and hydric stress, two of the main agents that cause la seca syndrome

Desarrollo y aplicaciones de hidrogeles para la aministración y liberación modificada de fármacos

Los hidrogeles son redes poliméricas tridimensionales obtenidas a partir de polímeros hidrófilos que pueden hincharse en un medio acuoso sin disolverse. Estos sistemas presentan una serie de propiedades óptimas para su aplicación en el campo biomédico. De hecho, en las últimas décadas se han investigado, patentado y comercializado distintas composiciones basadas en hidrogeles como sistemas de liberación de fármacos, apósitos para heridas, etc. La versatilidad de los hidrogeles radica en que sus propiedades y, por tanto, sus posibles aplicaciones, pueden modificarse en función del tipo de entrecruzamiento (físico o químico), naturaleza del polímero, agente entrecruzante, tamaño del sistema (hidrogeles, microgeles, nanogeles), etc. Por todo ello, el objetivo de esta tesis ha sido obtener hidrogeles mediante distintos tipos de entrecruzamiento y estudiar sus potenciales aplicaciones como sistemas de liberación de fármacos. En el capítulo 1 se realiza una amplia exposición de la información publicada sobre los hidrogeles, estudiando los tipos de polímeros que forman parte de su estructura, la clasificación de los hidrogeles atendiendo principalmente a los tipos de entrecruzamiento, sus principales características físicas y biofarmacéuticas como hinchamiento, mucoadhesividad y las particularidades de la liberación de los fármacos albergados en su interior, así como sus numerosas aplicaciones como sistemas para la liberación modificada de fármacos, ingeniería tisular, apósitos para heridas, lentes de contacto y productos de higiene. En los siguientes capítulos, se exponen los trabajos para la obtención de tres modelos de hidrogeles mediante entrecruzamiento químico y físico de polímeros naturales. Los distintos tipos de hidrogeles se han caracterizado por diversas técnicas y se ha estudiado, mediante ensayos in vitro, in situ e in vivo, su aplicación como sistemas de liberación de fármacos para la vía oral, tópica e intravenosa. En el capítulo 2 se presentan los resultados del empleo de cloruro de tetraquis(hidroximetil)fosfonio como agente entrecruzante para la obtención de hidrogeles covalentes basados en quitosán. Estos hidrogeles, obtenidos por reacción entre los grupos amino del quitosán y los grupos hidroximetilo del reticulante, muestran un hinchamiento de orden dos, dependiente de pH, poseen baja toxicidad, son biocompatibles, mucoadhesivos y permiten una liberación prolongada del fármaco encapsulado, camptotecina, durante 48 horas. Este antitumoral se ha estudiado como fármaco de interés para el desarrollo de estrategias de administración en quimioterapia oral. De acuerdo con los resultados obtenidos, la administración oral de camptotecina mediante hidrogeles proporcionaría bajas concentraciones de fármaco en el lugar de absorción, evitando la saturación de los transportadores y reduciendo su toxicidad intestinal. En el capítulo 3 se resumen los trabajos de obtención de hidrogeles iónicos a partir de quitosán entrecruzado con un reticulante aniónico. Dicha formulación se obtiene por interacción iónica del polímero catiónico con los aniones del reticulante. Los hidrogeles resultantes carecen de toxicidad, no provocan irritación dérmica, son fácilmente extensibles y tienen una fuerza de adhesión adecuada para ser aplicados como película polimérica sobre la piel. Esta formulación presenta una cinética de liberación de orden uno y puede aplicarse como vehículo para la administración tópica de sustancias o como apósito para favorecer la cicatrización de la piel. En el capítulo 4 se estudia la obtención de nanohidrogeles autoensamblados basados en hialuronato modificado hidrofóbicamente con riboflavina. Estos nanohidrogeles presentan unas dimensiones adecuadas (200 nm) para ser administrados por vía intravenosa. Además, permiten prolongar el tiempo de retención en sangre hasta 48 horas frente al polímero de partida que a las 24 horas se ha eliminado de sangre casi por completo. Este sistema ha resultado ser útil como vehículo para la administración de fármacos por vía intravenosa ya que aumenta la permanencia del principio activo en sangre, frente al fármaco administrado en solución.Hydrogels are three-dimensional networks of hydrophilic polymers that are able to swell in aqueous media without dissolving. These systems have optimal properties for their application in the biomedical field. In fact, in last decades different hydrogel compositions have been investigated, patented and marketed as drug delivery systems, wound dressings, etc. The versatility of the hydrogels is based on the fact that their properties, and hence their possible applications, can be modified depending on the type of crosslinking (physical or chemical), polymer source, crosslinking agent, size of the system (hydrogels, microgels, nanogels), among others. Therefore, the aim of the thesis was to obtain hydrogels using different types of crosslinking and to study their potential applications as drug delivery systems. In chapter 1, an extensive presentation of the published information about hydrogels is done: kinds of polymers that form part of their structure, hydrogel classification mainly according to different types of crosslinking, its main physical and biopharmaceutical characteristics (swelling, mucoadhesiveness and drug release characteristics) and their numerous applications as modified drug delivery systems, tissue engineering, wound dressings, contact lenses and hygiene products. In the following chapters, different works for the obtainment of three hydrogel models based on chemical and physical crosslinked natural polymers are exposed. The different types of hydrogels have been characterized by various techniques and their application as drug delivery systems for oral, topical and intravenous administration have been studied by in vitro, in situ and in vivo assays. In chapter 2, results of the employment of tetrakis(hydroxymethyl)phosphonium chloride as crosslinking agent to obtain covalent hydrogels based on chitosan are showed. These hydrogels are obtained by reaction of the amino groups of chitosan with the hydroxymethyl groups of the crosslinker molecule. They show a pH sensitive second order swelling kinetic, have low toxicity, are biocompatible, mucoadhesive and allow a modified release of the encapsulated drug, camptothecin, for 48 hours. This antitumor drug has been studied as a drug of interest to develop oral chemotherapy administration strategies. According to the obtained results, oral administration of camptothecin through hydrogels would provide low concentrations of drug at the absorption site, avoiding carrier saturation and reducing its intestinal toxicity. In chapter 3, studies of ionic hydrogels based on chitosan crosslinked with an anionic crosslinker are shown. This formulation is obtained by ionic interaction of cationic groups of polymer with anionic groups of crosslinker. These hydrogels are non-toxic, do not cause dermal irritation, are easy to extend and have an adequate adhesion force to be applied as polymeric film over the skin. This formulation exhibits a first order release kinetic and can be applied as drug vehicle for topical administration or as wound dressing for wound healing. In chapter 4, the achievement of auto-assembled nanohydrogels based on hyaluronan hydrophobically modified with riboflavin are studied. These nanohydrogels have adequate size (200 nm) to be administered intravenously. In addition, they allow to prolong their retention time in blood up to 48 hours in comparison to the starting polymer which is removed almost completely from blood in 24 hours. This system is useful as a drug vehicle for intravenous administration because it increases drug retention in blood, compared to the drug administered in solution

Evaluación del perfil genómico de la plataforma de investigación basada en PAM50 y miRNAs en el cáncer de mama en mujeres jóvenes (< 35 años): Correlación con parámetros clínicos

El cáncer de mama de mujeres jóvenes (≤ 35 años) se ha evidenciado más agresivo que el de mujeres mayores, y con peor pronóstico a corto/largo plazo. Sin embargo, si el cáncer de mama en jóvenes es una entidad biológica distinta o simplemente un reflejo de un mayor porcentaje de casos con fenotipos agresivos es actualmente un motivo de controversia. El propósito de este estudio fue determinar si esta mayor agresividad se debe a la activación de vías genéticas diferentes en los tumores de mujeres jóvenes. Además, se analizaron las características clínicas y patológicas diferenciales en el cáncer de mama de jóvenes y mayores. Y finalmente se estudió si uno de los genes diferencialmente expresados en el tejido tumoral de mujeres jóvenes (erbB4) se asociaba con mayor agresividad. Se revisaron las características clínicas y patológicas de 258 pacientes ≤ 35 años diagnosticadas de cáncer de mama en el Servicio de Oncología y Hematología del Hospital Clínico de Valencia y se correlacionaron con 101 pacientes mayores de 45 años. Para el estudio genético se utilizaron las muestras de tejido parafinado procedentes de la cirugía mamaria o de la biopsia diagnóstica de pacientes jóvenes y mayores que no hubieran recibido previamente tratamiento para su cáncer de mama. Se extrajo el RNA para los estudios moleculares (expresión microRNAs y plataforma de investigación basada en PAM50, pibPAM50). Los resultados obtenidos mediante el estudio de miRNAs revelaron dos grupos de muestras claramente diferenciados. Se seleccionaron 20 miRNAs de los sub-nodos más llamativos y se comprobó que estaban relacionados con vías de proliferación celular, adhesión, etc. Los resultados obtenidos mediante el estudio de la pibPAM50 nos revelan que existen 29 genes que se encuentran expresados de forma diferencial en mujeres jóvenes y mayores (p< 0.005) y que los tumores de mujeres jóvenes sobreexpresan subtipos intrínsecos más agresivos que los de las mujeres mayores. El paso siguiente fue el estudio del gen erbB4, uno de los genes que se observaba, tanto por miRNAs como por PAM50, diferentemente expresado en tumores de cáncer de mama de mujeres jóvenes y mayores, y observamos que su co-expresión con el gen erbB2 se asocia a un peor pronóstico en mujeres jóvenes. Además, el estudio de las características clínicas y patológicas de los tumores nos han demostrado diferencias en términos de factores de riesgo entre mujeres jóvenes y mayores, con una disminución de la edad de la menarquía, una disminución del número de gestaciones y en la edad del primer embarazo en los últimos 15 años en las mujeres jóvenes con cáncer de mama. También hemos visto que los tumores de mujeres jóvenes son de mayor tamaño, con mayor grado histológico y mayor porcentaje de afectación axilar, así como mayor sobreexpresión de HER2. Y que existe una relación significativa entre afectación axilar y riesgo de recaída en las mujeres jóvenes de nuestra serie. Todos estos datos nos sugieren que el cáncer de mama en mujeres jóvenes (≤ 35 años) es una entidad biológica distinta del cáncer de mama de mujeres mayores.Breast cancer in young women (≤ 35 years) has shown more aggressive than older women and with worse prognosis in the short / long term. However, if breast cancer in young people is a distinct biological entity or simply a reflection of a higher percentage of cases with aggressive phenotypes it is now a subject of controversy. The purpose of this study was to determine whether this increased aggressiveness is caused by the activation of different genetic pathways in the tumors of young women. In addition, the clinical and pathological differential breast cancer in young and old women was analyzed. Finally, we studied whether one of the genes differentially expressed in tumor tissue of younger women (erbB4) was associated with increased aggression. The clinical and pathological features of 258 patient’s ≤ 35 years diagnosed with breast cancer at the Unit of Oncology and Hematology of the Hospital Clinico of Valencia and correlated with 101 patients older than 45 years were reviewed. For the genetic study were used the paraffin tissue samples from breast surgery or diagnostic biopsy of younger and older patients who had not previously received treatment for breast cancer. RNA was extracted for molecular studies (microRNAs expression and research platform based on PAM50, pibPAM50). The results obtained by studying miRNAs revealed two distinct groups of samples. 20 miRNAs of the most striking sub-nodes were selected and were found to be associated with cell proliferation pathways, adhesion, etc. The results obtained by studying the pibPAM50 reveal that there are 29 genes that are differentially expressed in young and older women (p <0.005) and tumors of young women overexpress more aggressive intrinsic subtypes that older women. The next step was to study the gene erbB4, one of the genes that was observed, therefore miRNAs as PAM50, differently expressed in tumors of breast cancer younger and older women, and found that co-expression with ERBB2 gene it is associated with a worse prognosis in younger women. The study of the clinical and pathological features of the tumors have shown differences in terms of risk factors among younger and older women, with a decrease in age at menarche, a decrease in the number of pregnancies and age first pregnancy in the past 15 years in young women with breast cancer. We have also seen young women tumors are larger, with higher histologic grade and higher percentage of axillary involvement and greater overexpression of HER2. There is a statistically significant relationship between axillary involvement and risk of relapse in young women in our series. All these data suggest that breast cancer in younger women (≤ 35 years) is a distinct biological entity of breast cancer in older women

EL PLAN DE VIVIENDA 1992-1995: UN ESTUDIO DE SU INCIDENCIA REDISTRIBUTIVA

The study is carried out within the objectives of equality that the housing policymust pursue. It will analyse whether the intervention in the housing market of thevarious designated budgets produces any compensation of the inequalities, in terms ofavailable income. It will attempt to analyse whether the social expenditure in kind,destined for housing over the period 1992-1995 resulted in a reduction in the inequalityof personal income distribution, considering that the grants it included market aimportant change in the weight of housing policy in Spain. In order to do this, thefigures from the 1990-1991 Family Budget Survey will be used, with the aim ofcompleting a comparative study of incomes ex-antes and ex-post the assignation ofpublic expenditure to housing. El estudio realizado se enmarca dentro del objetivo de equidad que debe perseguir la política de vivienda. Se analizará si la intervención sobre el mercado de la vivienda, a través de las distintas partidas presupuestarias destinadas produce una compensación de las desigualdades, en términos de renta disponible. Se tratará de analizar si el gasto social en especie destinado a vivienda para el periodo 1992-1995, por considerar que las ayudas en él incluidas marcaron una importante inflexión en el peso de la política de vivienda en España, da como resultado una reducción en la desigualdad de la distribución personal de la renta. Para ello utilizaremos los datos de la Encuesta de Presupuestos Familiares 1990-1991, con el propósito de poder hacer un estudio comparativo de rentas ex-antes y ex-post a la asignación del gasto público en vivienda.Gasto público, vivienda, redistribución, Ingresos Familiares Ponderados Public expenditure, housing, redistribution, Adjusted Family Income

Los comienzos de un problema secular: la política sobre la vivienda obrera y los alquileres en los primeros socialistas españoles

Cuando se ha cumplido ya el 125 aniversario de la fundación del Partido Socialista Obrero Español (PSOE) y después de numerosas y bien hechas investigaciones sobre diversos aspectos de la historia del partido, aparecen aspectos que apenas han sido tratados y que tienen suficiente entidad y proyección actual como para pretender desentrañar su contenido histórico. Uno de ellos es la actitud del partido frente al problema de la vivienda obrera y los alquileres. Este primer análisis pretende aproximarse a la postura oficial del primer socialismo español sobre el tema desde algunos ámbitos en los que, necesariamente, debía pronunciarse. Se han elegido como punto de partida los textos programáticos, las aportaciones socialistas a la Comisión y al Instituto de Reformas Sociales y se han analizado también las repercusiones del tema de la vivienda obrera en los primeros años de la presencia socialista en el Parlamento español. El balance -provisional, como el de toda investigación que empiezanos remite a constatar que el tema está presente en las preocupaciones del partido desde su fundación aunque no fue, ni mucho menos, una cuestión a cuya resolución dedicara el socialismo iglesista demasiados esfuerzos ni prácticos ni teóricos

Inequality for Wage Earners and Self-Employed: Evidence from Panel Data

Published as an article in: Oxford Bulletin of Economics and Statistics, 2009, vol. 71, issue 4, pages 491-518.transitory income inequality, consumption, permanent income inequality, self-employment, panel data

Multi-omic data integration study of immune system alterations in the development of minimal hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis

[ES] El objetivo principal de este trabajo fue conocer las alteraciones inmunológicas asociadas a la inflamación periférica que desencadenan deterioro cognitivo en los pacientes cirróticos encefalopatía hepática mínima (EHM). Estos cambios pueden ser monitorizados como cascadas de señalización a lo largo de los tipos celulares del sistema inmune. Como estudio preliminar, se analizaron los cambios en la expresión génica (transcriptómica), los metabolitos de plasma (metabolómica) y un panel de citoquinas extracelulares en muestras de sangre de pacientes cirróticos con y sin EHM. Los resultados del análisis transcriptómico apoyaron la hipótesis de alternancias en las poblaciones celulares de linfocitos Th1/Th2 y Th17 como principales impulsores de la EHM. El análisis clúster de las moléculas del suero dio como resultado 6 grupos de compuestos químicamente similares. También se ha realizado un análisis de integración multiómica para detectar las relaciones entre los componentes intra y extracelulares que podrían contribuir a la inducción del deterioro cognitivo. Los resultados de este análisis integrativo sugirieron una relación entre las citocinas CCL20, CX3CL1, CXCL13, IL-15, IL-22 e IL-6 con la alteración de la quimiotaxis, así como un vínculo entre los fosfolípidos insaturados de cadena larga y el aumento del transporte de ácidos grasos y la producción de prostaglandinas. Estudios previos sugieren que un cambio en la inflamación periférica, orquestado principalmente por las células T CD4+, es un factor crítico que desencadena el deterioro cognitivo en EHM. La segunda parte de la tesis se centró en la comprensión de las rutas genéticas y los mecanismos por los que las alteraciones en los linfocitos CD4+ pueden contribuir a la inflamación periférica en EHM. Se analizaron los niveles de expresión de genes, factores de transcripción y miARNs en este subtipo de linfocitos mediante secuenciación de alto rendimiento (RNA-seq y miRNA-seq). El análisis individual de cada grupo de datos mostró diferencias de expresión de ARNm y miARN, así como las vías biológicas alteradas en los linfocitos CD4+ comparando pacientes cirróticos con y sin EHM. Encontramos alteraciones en 167 ARNm y 20 rutas biológicas en los pacientes con EHM, incluyendo los receptores tipo Toll, la señalización de la IL-17 y las vías del metabolismo de histidina y triptófano. Trece miRNAs y 7 factores de transcripción presentaron alteraciones en los pacientes con EHM. Utilizando bases de datos para determinar sus genes diana, encontramos una modulación por el aumento de miR-494-39, miR-656-3p y miR-130b-3p de la expresión de TNFAIP3 (proteína A20) y ZFP36 (proteína TTP) aumentaría los niveles de citoquinas proinflamatorias como IL-17 y TNF¿. Finalmente, estudiamos el repertorio de receptores de células T (TCR) de pacientes control, y de pacientes cirróticos con y sin EHM, a partir del conjunto de datos de RNA-seq procedentes de células T CD4+ aisladas previamente. Dado que los experimentos de RNA-seq contienen genes del TCR en una fracción de los datos, se puede analizar el repertorio sin necesidad de generar datos adicionales. Tras el alineamiento de las lecturas con la base de datos de los genes VDJ realizada por la herramienta MiXCR, recuperamos entre 498-1114 cadenas TCR beta distintas por paciente. Los resultados mostraron un bajo número de clones públicos (convergencia clonal), una alta diversidad (expansión clonal) y una elevada similitud en la arquitectura de la secuencia dentro de los repertorios, independientemente del estado inmunitario de los 3 grupos de pacientes. Además, detectamos una sobrerrepresentación significativa de los TCRs relacionados con la enfermedad celíaca y la enfermedad inflamatoria intestinal en los repertorios de los pacientes con EHM.[CA] L'objectiu principal d'aquest treball va ser conèixer les alteracions immunològiques associades a la inflamació perifèrica que desencadenen deteriorament cognitiu en els pacients cirròtics amb encefalopatia hepàtica mínima (EHM). Aquests canvis poden ser monitoritzats com cascades de senyalització al llarg dels tipus cel·lulars del sistema immune. Com a estudi preliminar, es van analitzar els canvis en l'expressió gènica (transcriptòmica), els metabòlits de plasma (metabolòmica) i un conjunt de citocines extracel·lulars en mostres de sang de pacients cirròtics amb i sense EHM. Els resultats de l'anàlisi transcriptòmica van recolzar la hipòtesi d'alternances en les poblacions cel·lulars de limfòcits Th1/Th2 i Th17 com a principals impulsors de la EHM. L'anàlisi clúster de les molècules del sèrum va donar com a resultat 6 grups de compostos químicament similars. També s'ha realitzat una anàlisi d'integració multiòmica per detectar les relacions entre els components intra i extracel·lulars que podrien contribuir a la inducció del deteriorament cognitiu. Els resultats d'aquesta anàlisi d'integració van suggerir una relació entre les citocines CCL20, CX3CL1, CXCL13, IL-15, IL-22 i IL-6 amb l'alteració de la quimiotaxis, així com un vincle entre els fosfolípids insaturats de cadena llarga i l'augment del transport d'àcids grassos i la producció de prostaglandines. Estudis previs suggereixen que un canvi en la inflamació perifèrica, orquestrat principalment per les cèl·lules T CD4+, és un factor crític que desencadena el deteriorament cognitiu en EHM. La segona part de la tesi es va centrar en la comprensió de les rutes genètiques i els mecanismes pels quals les alteracions en els limfòcits CD4+ poden contribuir a la inflamació perifèrica en EHM. Es van analitzar els nivells d'expressió de gens, factors de transcripció i miARNs en aquest subtipus de limfòcits mitjançant seqüenciació d'alt rendiment (RNA-seq i miRNA-seq). L'anàlisi individual de cada grup de dades va mostrar les diferències d'expressió d'ARNm i miARN, així com les vies biològiques alterades en els limfòcits CD4+ comparant pacients cirròtics amb i sense EHM. Trobàrem alteracions en 167 ARNm i 20 rutes biològiques en els pacients amb EHM, incloent els receptors tipus Toll, la senyalització de la IL-17 i les vies del metabolisme de la histidina i el triptòfan. Tretze miRNAs i 7 factors de transcripció van presentar alteracions en els pacients amb EHM. Després utilitzàrem bases de dades per determinar els seus gens diana, els quals van resultar ser codificants per proteïnes clau implicades en el canvi immunològic que desencadena la EHM. Per exemple, la modulació per l'augment de miR-494-39, miR-656-3p i miR-130b-3p de l'expressió de TNFAIP3 (proteïna A20) i ZFP36 (proteïna TTP) augmentaria els nivells de citocines proinflamatòries com IL-17 i TNF¿. L'última part de la tesi comprèn un cas pràctic en el qual s'estudia el repertori de receptors de cèl·lules T (TCR) de pacients control, i de pacients cirròtics amb i sense EHM, a partir del conjunt de dades de RNA-seq procedents de cèl·lules T CD4+ aïllades prèviament. Atès que els experiments de RNA-seq contenen gens del TCR en una fracció de les dades, es crea una oportunitat per a l'anàlisi del repertori sense necessitat de generar dades addicionals, el qual redueix la quantitat i els costos de les mostres. Després de l'alineament de les lectures amb la base de dades dels gens VDJ realitzada per l'eina MiXCR, recuperàrem entre 498-1114 cadenes TCR beta diferents per pacient. Els resultats van mostrar un baix nombre de clons públics (convergència clonal), una alta diversitat (expansió clonal) i una elevada similitud en l'arquitectura de la seqüència dins dels repertoris, independentment de l'estat immunitari dels 3 grups de pacients. A més, detectàrem una sobrerepresentació significativa dels TCRs relacionats amb la malaltia celíaca i la malaltia inflamatòria intestinal en els repertoris dels pacients amb EHM.[EN] The main objective of this work was to understand the immunological alterations associated with the peripheral inflammation that trigger minimal hepatic encephalopathy (MHE) in patients with cirrhosis. These changes can be monitored through the signaling cascades of different immune system cell types. In this work, in a preliminary study, changes in gene expression (transcriptomics), plasma metabolites (metabolomics), and a panel of extracellular cytokines were analyzed in blood samples from patients with cirrhosis with and without MHE. Transcriptomics analysis supported the hypothesis that alternations in the Th1/Th2 and Th17 lymphocyte cell populations are the major drivers of MHE. Cluster analysis of serum molecules highlighted 6 groups of chemically similar compounds. We also developed a multi-omic integration analysis pipeline to detect covariation between intra- and extracellular components that could contribute to the induction of cognitive impairment. Results of this integrative analysis suggested a relationship between cytokines CCL20, CX3CL1, CXCL13, IL-15, IL-22, and IL-6 and altered chemotaxis, as well as a link between long-chain unsaturated phospholipids and increased fatty acid transport and prostaglandin production. A shift in peripheral inflammation in patients with MHE, mainly orchestrated by CD4+ T cells, had been proposed in previous studies as a critical factor that triggers cognitive impairment. The second part of this thesis focused on understanding the pathways and mechanisms by which alterations in CD4+ lymphocytes may contribute to peripheral inflammation in MHE. Thus, the expression levels of genes, transcription factors, and miRNAs were analyzed in this lymphocyte subtype by high throughput sequencing (RNA-seq and miRNA-seq). Separate analysis of each dataset showed mRNA and miRNA expression differences and altered biological pathways in CD4+ lymphocytes when compared to patients with cirrhosis with and without MHE. We found alterations in 167 mRNAs and 20 pathways in patients with MHE, including toll-like receptors, IL-17 signaling, histidine, and tryptophan metabolism pathways. In addition, 13 miRNAs and 7 transcription factors presented alterations in patients with MHE. We used public databases to determine the target genes of these regulatory molecules and found that increased miR-494-39, miR-656-3p, and miR-130b-3p expression may modulate TNFAIP3 (A20) and ZFP36 (TTP) to increase levels of pro-inflammatory cytokines such as IL-17 and TNF¿. Finally, we present a case study of the T-cell receptor (TCR) repertoire profiles of control patients and patients with cirrhosis with and without MHE obtained from the bulk RNA-seq dataset previously generated from isolated CD4+ T cells. Given that RNA-seq experiments contain the TCR genes in a fraction of the data, the receptor repertoire analysis without the need to generate additional data is possible. After read alignment to the VDJ genes was performed with the MiXCR tool, we successfully recovered 498-1,114 distinct TCR beta chains per patient. Results showed fewer public clones (clonal convergence), higher diversity (clonal expansion), and elevated sequence architecture similarity within repertoires, independently of the immune status of the 3 groups of patients. Additionally, we detected significant overrepresentation of celiac disease and inflammatory bowel disease related TCRs in MHE patient repertoires. To the best of our knowledge, this is one of the few studies to have shown a step-by-step pipeline for the analysis of immune repertoires using whole transcriptome RNA-seq reads as source data. In conclusion, our work identified potentially relevant molecular mechanisms of the changes in the immune system associated with the onset of MHE in patients with cirrhosis. Future work with a large sample cohort will be required to validate these results in terms of biomarker determination and the development of new, more effective treatments for MHE.Rubio Martínez-Abarca, MT. (2022). Multi-omic data integration study of immune system alterations in the development of minimal hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/18511