Genome-wide Analyses Identify KIF5A as a Novel ALS Gene

To identify novel genes associated with ALS, we undertook two lines of investigation. We carried out a genome-wide association study comparing 20,806 ALS cases and 59,804 controls. Independently, we performed a rare variant burden analysis comparing 1,138 index familial ALS cases and 19,494 controls. Through both approaches, we identified kinesin family member 5A (KIF5A) as a novel gene associated with ALS. Interestingly, mutations predominantly in the N-terminal motor domain of KIF5A are causative for two neurodegenerative diseases: hereditary spastic paraplegia (SPG10) and Charcot-Marie-Tooth type 2 (CMT2). In contrast, ALS-associated mutations are primarily located at the C-terminal cargo-binding tail domain and patients harboring loss-of-function mutations displayed an extended survival relative to typical ALS cases. Taken together, these results broaden the phenotype spectrum resulting from mutations in KIF5A and strengthen the role of cytoskeletal defects in the pathogenesis of ALS.Peer reviewe

Analisi del polimorfismo -181A/C nel promotore del gene codificante per il trasportatore del glutammato EAAT2 come possibile fattore di rischio per la forma sporadica di Sclerosi Laterale Amiotrofica

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), nota anche come malattia del motoneurone (MND) è una patologia progressiva con decorso fatale, caratterizzata dalla degenerazione del primo e del secondo motoneurone. La SLA è una patologia a carattere prevalentemente sporadico anche se il 10-15% dei casi mostra un’origine familiare. I meccanismi patogenetici alla base della perdita dei neuroni motori nella SLA sono ancora poco chiari, anche se l’irregolare quadro patologico è probabilmente il risultato dell’interazione di fattori ambientali e genetici. Le conoscenze attuali indirizzano verso l’ipotesi che l’eccitotossicità possa contribuire alla selettiva perdita dei motoneuroni, principalmente attraverso l’alterazione dei meccanismi del turnover del glutammato a livello sinaptico. Il glutammato è il neurotrasmettitore eccitatorio per eccellenza del sistema nervoso centrale, dove, una volta rilasciato dal terminale presinaptico è in grado di legare e, quindi, attivare recettori sia metabotropi che ionotropi (recettori AMPA, NMDA, recettori per il Kainato). L’iperattività del recettore del glutammato si traduce in una prolungata apertura dei canali ionici associati. In pazienti affetti da SLA è stato osservato un aumento dei livelli di glutammato nel plasma e nel liquido cerebrospinale. Altri studi hanno evidenziato nella corteccia motoria e nel midollo spinale di pazienti SLA, un difetto nel trasportatore del glutammato EAAT2 che potrebbe essere correlato con l’aumento dei livelli extracellulari del neurotrasmettitore. Inoltre, recenti evidenze indicano che nei motoneuroni un difetto di espressione della subunità GluR2 dei recettori ionotropici glutammatergici provocherebbe una prevalenza di attività dei recettori AMPA e quindi un eccessivo influsso di ioni calcio all’interno della cellula con effetti tossici. Tale condizione, insieme ad un difetto delle proteine leganti il calcio intracellulare, sarebbe responsabile del danno eccitotossico al motoneurone stesso. La terapia farmacologica attualmente utilizzata in pazienti SLA prevede infatti la somministrazione dell’agente anti – glutammatergico Riluzolo. Un recente studio ha dimostrato che il polimorfismo -181 A/C nel promotore del gene che codifica per il trasportatore del glutammato EAAT2 risulta essere associato ad un’elevata concentrazione di glutammato extracellulare. Lo scopo di questo lavoro di tesi è stato valutare se il polimorfismo -181A/C costituisca o meno un fattore di rischio per le forme sporadiche di SLA. Tale possibile associazione è stata verificata in un gruppo di pazienti con diagnosi di SLA rispetto ad un gruppo di controlli. Le analisi di biologia molecolare previste in questo lavoro di tesi sono state condotte con l’applicazione della tecnica “Restriction Fragment Lenght Polymorphism” (RFLP). I risultati ottenuti finora indicano che il polimorfismo -181A/C nel promotore del gene EAAT2 potrebbe rappresentare, nella SLA, un fattore di suscettibilità per lo sviluppo della malattia