Dysarthria in hereditary spastic paraplegia type 4

Objective: To describe the speech pattern of patients with hereditary Spastic Paraplegia type 4 (SPG4) and correlated it with their clinical data. Methods: Cross-sectional study was carried out in two university hospitals in Brazil. Two groups participated in the study: the case group (n = 28) with a confirmed genetic diagnosis for SPG4 and a control group (n = 17) matched for sex and age. The speech assessment of both groups included: speech task recording, acoustic analysis, and auditory-perceptual analysis. In addition, disease severity was assessed with the Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS). Results: In the auditory-perceptual analysis, 53.5% (n = 15) of individuals with SPG4 were dysarthric, with mild to moderate changes in the subsystems of phonation and articulation. On acoustic analysis, SPG4 subjects’ performances were worse in measurements related to breathing (maximum phonation time) and articulation (speech rate, articulation rate). The articulation variables (speech rate, articulation rate) are related to the age of onset of the first motor symptom. Conclusion: Dysarthria in SPG4 is frequent and mild, and it did not evolve in conjunction with more advanced motor diseases. This data suggest that diagnosed patients should be screened and referred for speech therapy evaluation and those pathophysiological mechanisms of speech involvement may differ from the length-dependent degeneration of the corticospinal tract

ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA: NOVAS POSSIBILIDADES TERAPÊUTICAS EM UM ARCABOUÇO FISIOPATOLÓGICO AINDA EM CONSTRUÇÃO

Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é definida como uma doença neurológica progressiva e inexorável, com cerca de 80% dos casos de etiologia desconhecida. Novos medicamentos têm emergido no tratamento de doenças neurodegenerativas, inclusive na ELA, redesenhando o modelo fisiopatológico. Dentre eles, destacam-se o uso da: Edaravone, Vitamina K2, Serina, Metilcobalamina, Pirroloquinolina quinona (PQQ), Ubiquinol e Glutationa. Especificamente na ELA, alguns já foram validados em estudos randomizados-controlados. Metodologia: Atualização da literatura (PUBMED, Medline) sobre a utilização desses fármacos em doenças neurológicas degenerativas, com enfoque para a Doença do Neurônio Motor (DNM-ELA), nos idiomas Português, Inglês, Espanhol e Francês, compreendidos entre os anos de (2010-2017). Discussão: A associação desses medicamentos tem mostrado resultados positivos em inúmeras doenças neurológicas. Alguns, como, por exemplo, a Metilcobalamina e o Edaravone,exerceriam mecanismos de ação capazes de interferir no processo de depleção dos neurônios motores da ponta anterior e do feixe piramidal em pacientes com ELA. Conclusão: Seria precipitado concluir que o uso associado desses fármacos poderia modificar ou mesmo restaurar os danos às unidades motoras; entretanto, faz-se necessário destacar seus mecanismos de ação e potencial capacidade de intervir na evolução da doença, principalmente, a partir de estudos em modelos fisiopatológico que culminam na degeneração dos neurônios motores

Clinical and neurophysiological study of the peripheral nervous system um Machado-Joseph disease

Orientadores: Iscia Lopes Cendes, Anamarli NucciTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias MedicasResumo: A ataxia espinocerebelar tipo 3 ou doença de Machado-Joseph (SCA3/DMJ) é a ataxia autossômica dominante mais freqüente em nosso meio e tem como causa a expansão anormal do tripleto (CAG) no 10º éxon do gene MJD1 situado no cromossomo 14q. Trata-se de uma doença neurológica crônica e incapacitante cuja principal manifestação é a ataxia cerebelar, usualmente associada a disfunções piramidais, extra-piramidais, alterações da motilidade ocular extrínseca e neuropatia periférica (NP). Habitualmente, ocorre o envolvimento de múltiplas populações neuronais, tanto no sistema nervoso central (SNC) quanto periférico (SNP). No entanto, o envolvimento dos nervos periféricos na SCA3/DMJ apesar de freqüente e descrito previamente, é ainda pouco estudado. Nesse contexto, o objetivo desta pesquisa foi estudar o envolvimento do SNP na SCA3/DMJ, com o intuito específico de estimar a relevância de suas repercussões clínicas, determinar seus fatores causais e caracterizar sua história natural. Inicialmente, investigamos manifestações habituais em enfermidades do SNP mas pouco exploradas na SCA3/DMJ, como dor, câimbras e fasciculações,além de queixas de disautonomia. Em uma coorte de 70 indivíduos com SCA3/DMJ, encontramos dor crônica em 47% dos pacientes, na maior parte das vezes de padrão músculo-esquelético. Entretanto, a disfunção periférica também foi um fator associado a esse sintoma já que dois casos apresentaram dor de padrão neuropático em associação com neuropatia sensitiva. Em seguida, direcionamos atenção às câimbras e fasciculações. Estas também foram manifestações comuns na doença, identificadas em 82% e 50% dos pacientes, respectivamente. As câimbras eram, em muitos casos, uma queixa significativa, dificultando o sono e o trabalho. A presença de NP esteve intimamente relacionada com o surgimento de fasciculações, mas aparentemente não com as câimbras. Entretanto, ambas estiveram associadas com anormalidades da excitabilidade dos motoneurônios, expressas por alterações nos parâmetros das ondas F e do reflexo H. Tal fato possivelmente está relacionado com os bons resultados que obtivemos no tratamento das câimbras mediante o uso da carbamazepina, um bloqueador de canais iônicos. Sintomas disautonômicos foram relatados com freqüência na SCA3/DMJ, em particular aqueles relacionados com os sistemas urogenital e sudomotor. O estudo da resposta simpática cutânea mostrou-se um bom instrumento para identificar pacientes com disautonomia significativa. Nesse grupo em particular, verificamos uma maior proporção de pacientes com fenótipo "parkinsoniano" e "neuropático". O próximo passo foi estabelecer o padrão de acometimento do SNP e sua evolução utilizando estudo de eletroneuromiografia (ENMG). NP foi diagnosticada em 54% dos pacientes com SCA3/DMJ; alguns com envolvimento exclusivamente sensitivo, outros sensitivo-motor e poucos exclusivamente motor. As anormalidades neurofisiológicas são compatíveis com uma dupla neuronopatia, afetando motoneurônios alfa e células ganglionares. No estudo pospectivo, verificamos que a neuropatia é um fenômeno idade-dependente na SCA3/DMJ, mas a progressão é mais rápida naqueles indivíduos com maior alelo expandido. De maneira contrária, verificamos que a progressão da ataxia cerebelar não está associada ao tamanho do alelo expandido, mas à idade de início. Isto sugere que os determinantes da progressão da NP e da ataxia possam ser diferentes. Em nossa amostra, o tamanho do alelo expandido foi responsável por quase 70% da variabilidade na idade de início da doença. Como descrito, ele também contribuiu para a evolução da NP, mas seu efeito ficou em torno de 40%. Portanto, outros fatores possivelmente genéticos também devem modificar o fenótipo na SCA3/DMJ. Averigüamos o efeito de dois possíveis candidatos, o alelo normal e a co-chaperona C-terminal heat shock protein 70-interacting protein (CHIP), em modelos de regressão com múltiplas variáveis utilizando a idade de início como dependente. Não observamos efeito que pudesse ser atribuído a proteína CHIP; entretanto, o alelo normal parece oferecer uma pequena, mas significativa contribuição para a determinação da idade de início (cerca de 2%). Resta definir se este efeito estende-se a outros elementos do fenótipo, como a expressão de NP.Abstract: Machado-Joseph disease or spinocerebellar ataxia 3 (SCA3/MJD) is the most frequent autosomal dominant ataxia in Brazil and caused by an unstable trinucleotide (CAG) repeat expansion in the 10th exon of the MJD1 gene on chromosome 14q. It is a chronic and debilitating neurologic disorder characterized by cerebellar ataxia, pyramidal dysfunction, dystonia, gaze abnormalities and peripheral neuropathy. Different types of neurons both in the central and peripheral nervous system are usually damaged in the disease. Although there are previous reports of peripheral involvement in patients with SCA3/MJD, there are still many unanswered questions. Therefore, we have designed this study aiming to evaluate the damage to the peripheral nervous system in SCA3/MJD, with especial emphasis on its clinical relevance, causative factors and natural history. We first looked at manifestations typically found in peripheral neuropathies, such as pain, muscle cramps, fasciculations, and disautonomia, but frequently overlooked in SCA3/MJD. In a cohort of 70 individuals with SCA3/MJD, we found chronic pain in 47% of patients, most of them with musculoskeletal characteristics. Peripheral dysfunction was also a contributing factor since at least two patients reported neuropathic pain in association with a predominantly sensory polyneuropathy. We then assessed muscle cramps and fasciculations and found that these were also common complaints, present in 82% and 50% of patients, respectively. Cramps were often a major complaint, disturbing sleep or work hours. We reported positive results with carbamazepine in the treatment of cramps in patients with SCA3/MJD. Peripheral neuropathy was clearly related to fasciculations, but not to muscle cramps. However, both manifestations were associated to abnormal excitability of motor neurons, as expressed by F-wave and H-reflex responses. Dysautonomia was another typical feature of patients with SCA3/MJD, and symptoms related to genitourinary and sudomotor systems were particularly frequent. Sympathetic skin response proved to be useful in the screening of patients with severe dysautonomia. We found higher proportions of patients with either "parkinsonian"or "neuropathic" phenotypes among those with severe autonomic impairment. In addition, we used nerve conductions studies and electromyography to determine the pattern of damage to the peripheral nervous system and its course over the time. We showed that overall 54% of patients with SCA3/MJD had peripheral neuropathy. Some of those had exclusive sensory impairment, others sensory-motor, and a few restricted motor involvement. The neurophysiological studies showed that the peripheral neuropathy in SCA3/MJD resembles a double neuronopathy, involving alpha motor neurons and dorsal root ganglia. Prospective data indicate that the peripheral involvement is mostly age-dependent, but progression is faster in individuals with larger (CAG) expansions. By contrast, progression of ataxia was mostly driven by age at onset, rather than length of expanded (CAG) repeat. These findings suggest that the determinants of damage to peripheral and cerebellar neurons may be different. The length of the expanded (CAG) allele explained roughly 70% of the variability in age at onset of the disease. As reported previously, it also contributes to progression of peripheral neuropathy, but this effect is small (40%). Therefore, other factors could exist, possibly genetic factors, which could influence the phenotypic variability in SCA3/MJD. We tested two potential genetic factors as candidates, the normal allele and the gene for the co-chaperone CHIP. We used regression models with age at onset as the dependent variable in the statistical analysis. We failed to show any modulating effect due to the protein CHIP. Nevertheless, the normal allele had a small, but significant contribution to variability in age at onset (about 2%). It remains to be determined whether this effect extends to other aspects of the phenotype, such as the peripheral damage.DoutoradoNeurologiaDoutor em Ciências Médica

Twenty-five years since the identification of the first SCA gene: history, clinical features and perspectives for SCA1

ABSTRACT Spinocerebellar ataxias (SCA) are a clinically and genetically heterogeneous group of monogenic diseases that share ataxia and autosomal dominant inheritance as the core features. An important proportion of SCAs are caused by CAG trinucleotide repeat expansions in the coding region of different genes. In addition to genetic heterogeneity, clinical features transcend motor symptoms, including cognitive, electrophysiological and imaging aspects. Despite all the progress in the past 25 years, the mechanisms that determine how neuronal death is mediated by these unstable expansions are still unclear. The aim of this article is to review, from an historical point of view, the first CAG-related ataxia to be genetically described: SCA 1