Natalizumab treatment shows low cumulative probabilities of confirmed disability worsening to EDSS milestones in the long-term setting.

Abstract Background Though the Expanded Disability Status Scale (EDSS) is commonly used to assess disability level in relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS), the criteria defining disability progression are used for patients with a wide range of baseline levels of disability in relatively short-term trials. As a result, not all EDSS changes carry the same weight in terms of future disability, and treatment benefits such as decreased risk of reaching particular disability milestones may not be reliably captured. The objectives of this analysis are to assess the probability of confirmed disability worsening to specific EDSS milestones (i.e., EDSS scores ≥3.0, ≥4.0, or ≥6.0) at 288 weeks in the Tysabri Observational Program (TOP) and to examine the impact of relapses occurring during natalizumab therapy in TOP patients who had received natalizumab for ≥24 months. Methods TOP is an ongoing, open-label, observational, prospective study of patients with RRMS in clinical practice. Enrolled patients were naive to natalizumab at treatment initiation or had received ≤3 doses at the time of enrollment. Intravenous natalizumab (300 mg) infusions were given every 4 weeks, and the EDSS was assessed at baseline and every 24 weeks during treatment. Results Of the 4161 patients enrolled in TOP with follow-up of at least 24 months, 3253 patients with available baseline EDSS scores had continued natalizumab treatment and 908 had discontinued (5.4% due to a reported lack of efficacy and 16.4% for other reasons) at the 24-month time point. Those who discontinued due to lack of efficacy had higher baseline EDSS scores (median 4.5 vs. 3.5), higher on-treatment relapse rates (0.82 vs. 0.23), and higher cumulative probabilities of EDSS worsening (16% vs. 9%) at 24 months than those completing therapy. Among 24-month completers, after approximately 5.5 years of natalizumab treatment, the cumulative probabilities of confirmed EDSS worsening by 1.0 and 2.0 points were 18.5% and 7.9%, respectively (24-week confirmation), and 13.5% and 5.3%, respectively (48-week confirmation). The risks of 24- and 48-week confirmed EDSS worsening were significantly higher in patients with on-treatment relapses than in those without relapses. An analysis of time to specific EDSS milestones showed that the probabilities of 48-week confirmed transition from EDSS scores of 0.0–2.0 to ≥3.0, 2.0–3.0 to ≥4.0, and 4.0–5.0 to ≥6.0 at week 288 in TOP were 11.1%, 11.8%, and 9.5%, respectively, with lower probabilities observed among patients without on-treatment relapses (8.1%, 8.4%, and 5.7%, respectively). Conclusions In TOP patients with a median (range) baseline EDSS score of 3.5 (0.0–9.5) who completed 24 months of natalizumab treatment, the rate of 48-week confirmed disability worsening events was below 15%; after approximately 5.5 years of natalizumab treatment, 86.5% and 94.7% of patients did not have EDSS score increases of ≥1.0 or ≥2.0 points, respectively. The presence of relapses was associated with higher rates of overall disability worsening. These results were confirmed by assessing transition to EDSS milestones. Lower rates of overall 48-week confirmed EDSS worsening and of transitioning from EDSS score 4.0–5.0 to ≥6.0 in the absence of relapses suggest that relapses remain a significant driver of disability worsening and that on-treatment relapses in natalizumab-treated patients are of prognostic importance

TRY plant trait database – enhanced coverage and open access

Plant traits - the morphological, anatomical, physiological, biochemical and phenological characteristics of plants - determine how plants respond to environmental factors, affect other trophic levels, and influence ecosystem properties and their benefits and detriments to people. Plant trait data thus represent the basis for a vast area of research spanning from evolutionary biology, community and functional ecology, to biodiversity conservation, ecosystem and landscape management, restoration, biogeography and earth system modelling. Since its foundation in 2007, the TRY database of plant traits has grown continuously. It now provides unprecedented data coverage under an open access data policy and is the main plant trait database used by the research community worldwide. Increasingly, the TRY database also supports new frontiers of trait‐based plant research, including the identification of data gaps and the subsequent mobilization or measurement of new data. To support this development, in this article we evaluate the extent of the trait data compiled in TRY and analyse emerging patterns of data coverage and representativeness. Best species coverage is achieved for categorical traits - almost complete coverage for ‘plant growth form’. However, most traits relevant for ecology and vegetation modelling are characterized by continuous intraspecific variation and trait–environmental relationships. These traits have to be measured on individual plants in their respective environment. Despite unprecedented data coverage, we observe a humbling lack of completeness and representativeness of these continuous traits in many aspects. We, therefore, conclude that reducing data gaps and biases in the TRY database remains a key challenge and requires a coordinated approach to data mobilization and trait measurements. This can only be achieved in collaboration with other initiatives

A first update on mapping the human genetic architecture of COVID-19

peer reviewe

À plusieurs voix sur Le temps infini des longues peines

Plan : Entretien avec Anne-Marie Marchetti par R. Pfefferkorn La lecture-témoignage d’un condamné à perpétuité par N. de Laek Sociologie du temps carcéral et auto-analyse de la situation d’enquête en prison par M. BessinInternational audienceÀ l'approche des élections, comme prévu, l'horreur carcérale et les défaillances de la politique pénitentiaire, qui avaient mobilisé jusqu'aux parlementaires durant l'année 2000, ont laissé la place, dans les préoccupations médiatiques et politiques, à la thématique de l'insécurité. En témoigne l'évolution de plus en plus sécuritaire du projet de loi pénitentiaire, devenu par exemple silencieux sur les peines incompressibles. Pourtant, l'introduction dans le Code pénal de mesures dites « de sûreté » revient en fait à nier toute possibilité pour un condamné à s'inscrire dans le temps avant dix, vingt ou trente ans. Les détenus condamnés à perpétuité, en particulier, sont ainsi confrontés à une politique d'aménagement des peines qui ne fonctionne quasiment plus. Dès lors, comment font-ils pour survivre et s'inscrire dans un temps infini, parce qu'indéfini ? Le livre d'Anne-Marie Marchetti, issu d'une enquête auprès de perpètes, vient à point nommé rappeler qu'une société qui ne donne pas de perspectives temporelles à ses justiciables, eussent-ils commis les pires crimes, sort du registre de la Justice. Pour présenter cet ouvrage, Roland Pfefferkorn s'entretient avec l'auteure, alors que Nicolas de Laëck, actuellement incarcéré, apporte à propos du livre son témoignage de condamné à perpétuité. Marc Bessin présente quant à lui les intérêts sociologiques et ethnographiques de ce travail. Mouvements : Le moins que l'on puisse dire, c'est que Perpétuités. Le temps infini des longues peines ne laisse pas indifférent… Dans le contexte actuel, de plus en plus sécuritaire, comme le montrent bien par exemple les analyses de Loïc Wacquant ou de Laurent Bonneli, son objet ne va pas forcément de soi. S'intéresser à ceux qui ont été condamnés lourdement et qui passent une grande partie de leur vie en prison, les écouter, les comprendre, saisir leur part d'humanité relève presque du tabou, sinon de la provocation, pour une fraction importante de la population et pour une partie des professionnels de la justice ou du personnel poli-tique qui ont été convertis à la politique de la « tolérance zéro », qui conduit à la pénali-sation de la misère. L'état déplorable des prisons de notre pays et les conditions d'incarcération indignes d'une société véritablement civilisée sont pourtant dans le même temps, ces dernières années, dénoncés régulièrement dans la presse et dans d'autres médias.Parfois même avec une force de conviction étonnante. On se souvient du livre du médecin-chef de la prison de la Santé qui avait fait quelques grosses vagues. Il a même conduit à la mise en place d'une commission d'enquête parlementaire qui n'a pu que corroborer ces constats accablants. On connaît aussi l'action de veille ou de surveillance citoyenne, si on peut se permettre une telle expression, mise en oeuvre par l'Observatoire international des prisons. Cette ONG est particulièrement attentive à ce que les prisonniers n'endurent pas des peines supplémentaires (notamment pour tout ce qui concerne l'humiliation, les agressions, la pauvreté, etc.) qui s'ajoutent trop souvent à la privation de liberté à laquelle ils ont été condamnés. Les établissements pour peine doivent pourtant, du moins en théorie, contribuer à ce que les prisonniers sortent dans de bonnes conditions, c'est-à-dire qu'ils puissent se réinsérer de façon satisfaisante, à la fois pour eux-mêmes et leurs proches quand ils en ont, et dans l'intérêt de l'ensemble de la société… Or, le livre montre que les conditions actuelles de l'incarcération, et plus particulièrement la durée effective des peines, contribuent trop souvent à déshumaniser ceux qui sont condamnés par les tribunaux à passer une longue, par-fois très longue, partie de leur vie en prison

À plusieurs voix sur Le temps infini des longues peines

Plan : Entretien avec Anne-Marie Marchetti par R. Pfefferkorn La lecture-témoignage d’un condamné à perpétuité par N. de Laek Sociologie du temps carcéral et auto-analyse de la situation d’enquête en prison par M. BessinInternational audienceÀ l'approche des élections, comme prévu, l'horreur carcérale et les défaillances de la politique pénitentiaire, qui avaient mobilisé jusqu'aux parlementaires durant l'année 2000, ont laissé la place, dans les préoccupations médiatiques et politiques, à la thématique de l'insécurité. En témoigne l'évolution de plus en plus sécuritaire du projet de loi pénitentiaire, devenu par exemple silencieux sur les peines incompressibles. Pourtant, l'introduction dans le Code pénal de mesures dites « de sûreté » revient en fait à nier toute possibilité pour un condamné à s'inscrire dans le temps avant dix, vingt ou trente ans. Les détenus condamnés à perpétuité, en particulier, sont ainsi confrontés à une politique d'aménagement des peines qui ne fonctionne quasiment plus. Dès lors, comment font-ils pour survivre et s'inscrire dans un temps infini, parce qu'indéfini ? Le livre d'Anne-Marie Marchetti, issu d'une enquête auprès de perpètes, vient à point nommé rappeler qu'une société qui ne donne pas de perspectives temporelles à ses justiciables, eussent-ils commis les pires crimes, sort du registre de la Justice. Pour présenter cet ouvrage, Roland Pfefferkorn s'entretient avec l'auteure, alors que Nicolas de Laëck, actuellement incarcéré, apporte à propos du livre son témoignage de condamné à perpétuité. Marc Bessin présente quant à lui les intérêts sociologiques et ethnographiques de ce travail. Mouvements : Le moins que l'on puisse dire, c'est que Perpétuités. Le temps infini des longues peines ne laisse pas indifférent… Dans le contexte actuel, de plus en plus sécuritaire, comme le montrent bien par exemple les analyses de Loïc Wacquant ou de Laurent Bonneli, son objet ne va pas forcément de soi. S'intéresser à ceux qui ont été condamnés lourdement et qui passent une grande partie de leur vie en prison, les écouter, les comprendre, saisir leur part d'humanité relève presque du tabou, sinon de la provocation, pour une fraction importante de la population et pour une partie des professionnels de la justice ou du personnel poli-tique qui ont été convertis à la politique de la « tolérance zéro », qui conduit à la pénali-sation de la misère. L'état déplorable des prisons de notre pays et les conditions d'incarcération indignes d'une société véritablement civilisée sont pourtant dans le même temps, ces dernières années, dénoncés régulièrement dans la presse et dans d'autres médias.Parfois même avec une force de conviction étonnante. On se souvient du livre du médecin-chef de la prison de la Santé qui avait fait quelques grosses vagues. Il a même conduit à la mise en place d'une commission d'enquête parlementaire qui n'a pu que corroborer ces constats accablants. On connaît aussi l'action de veille ou de surveillance citoyenne, si on peut se permettre une telle expression, mise en oeuvre par l'Observatoire international des prisons. Cette ONG est particulièrement attentive à ce que les prisonniers n'endurent pas des peines supplémentaires (notamment pour tout ce qui concerne l'humiliation, les agressions, la pauvreté, etc.) qui s'ajoutent trop souvent à la privation de liberté à laquelle ils ont été condamnés. Les établissements pour peine doivent pourtant, du moins en théorie, contribuer à ce que les prisonniers sortent dans de bonnes conditions, c'est-à-dire qu'ils puissent se réinsérer de façon satisfaisante, à la fois pour eux-mêmes et leurs proches quand ils en ont, et dans l'intérêt de l'ensemble de la société… Or, le livre montre que les conditions actuelles de l'incarcération, et plus particulièrement la durée effective des peines, contribuent trop souvent à déshumaniser ceux qui sont condamnés par les tribunaux à passer une longue, par-fois très longue, partie de leur vie en prison

À plusieurs voix sur Le temps infini des longues peines

Plan : Entretien avec Anne-Marie Marchetti par R. Pfefferkorn La lecture-témoignage d’un condamné à perpétuité par N. de Laek Sociologie du temps carcéral et auto-analyse de la situation d’enquête en prison par M. BessinInternational audienceÀ l'approche des élections, comme prévu, l'horreur carcérale et les défaillances de la politique pénitentiaire, qui avaient mobilisé jusqu'aux parlementaires durant l'année 2000, ont laissé la place, dans les préoccupations médiatiques et politiques, à la thématique de l'insécurité. En témoigne l'évolution de plus en plus sécuritaire du projet de loi pénitentiaire, devenu par exemple silencieux sur les peines incompressibles. Pourtant, l'introduction dans le Code pénal de mesures dites « de sûreté » revient en fait à nier toute possibilité pour un condamné à s'inscrire dans le temps avant dix, vingt ou trente ans. Les détenus condamnés à perpétuité, en particulier, sont ainsi confrontés à une politique d'aménagement des peines qui ne fonctionne quasiment plus. Dès lors, comment font-ils pour survivre et s'inscrire dans un temps infini, parce qu'indéfini ? Le livre d'Anne-Marie Marchetti, issu d'une enquête auprès de perpètes, vient à point nommé rappeler qu'une société qui ne donne pas de perspectives temporelles à ses justiciables, eussent-ils commis les pires crimes, sort du registre de la Justice. Pour présenter cet ouvrage, Roland Pfefferkorn s'entretient avec l'auteure, alors que Nicolas de Laëck, actuellement incarcéré, apporte à propos du livre son témoignage de condamné à perpétuité. Marc Bessin présente quant à lui les intérêts sociologiques et ethnographiques de ce travail. Mouvements : Le moins que l'on puisse dire, c'est que Perpétuités. Le temps infini des longues peines ne laisse pas indifférent… Dans le contexte actuel, de plus en plus sécuritaire, comme le montrent bien par exemple les analyses de Loïc Wacquant ou de Laurent Bonneli, son objet ne va pas forcément de soi. S'intéresser à ceux qui ont été condamnés lourdement et qui passent une grande partie de leur vie en prison, les écouter, les comprendre, saisir leur part d'humanité relève presque du tabou, sinon de la provocation, pour une fraction importante de la population et pour une partie des professionnels de la justice ou du personnel poli-tique qui ont été convertis à la politique de la « tolérance zéro », qui conduit à la pénali-sation de la misère. L'état déplorable des prisons de notre pays et les conditions d'incarcération indignes d'une société véritablement civilisée sont pourtant dans le même temps, ces dernières années, dénoncés régulièrement dans la presse et dans d'autres médias.Parfois même avec une force de conviction étonnante. On se souvient du livre du médecin-chef de la prison de la Santé qui avait fait quelques grosses vagues. Il a même conduit à la mise en place d'une commission d'enquête parlementaire qui n'a pu que corroborer ces constats accablants. On connaît aussi l'action de veille ou de surveillance citoyenne, si on peut se permettre une telle expression, mise en oeuvre par l'Observatoire international des prisons. Cette ONG est particulièrement attentive à ce que les prisonniers n'endurent pas des peines supplémentaires (notamment pour tout ce qui concerne l'humiliation, les agressions, la pauvreté, etc.) qui s'ajoutent trop souvent à la privation de liberté à laquelle ils ont été condamnés. Les établissements pour peine doivent pourtant, du moins en théorie, contribuer à ce que les prisonniers sortent dans de bonnes conditions, c'est-à-dire qu'ils puissent se réinsérer de façon satisfaisante, à la fois pour eux-mêmes et leurs proches quand ils en ont, et dans l'intérêt de l'ensemble de la société… Or, le livre montre que les conditions actuelles de l'incarcération, et plus particulièrement la durée effective des peines, contribuent trop souvent à déshumaniser ceux qui sont condamnés par les tribunaux à passer une longue, par-fois très longue, partie de leur vie en prison

Bee Venom Phospholipase A2, a Good "Chauffeur" for Delivering Tumor Antigen to the MHC I and MHC II Peptide-Loading Compartments of the Dendritic Cells: The Case of NY-ESO-1.

Bee venom phospholipase A2 (bvPLA2) is a small, 15kDa enzyme which hydrolyses many phospholipids through interfacial binding. The mutated bvPLA2H34Q (bvPLA2m), in which histidine-34 is replaced by glutamine, is not catalytically active. This protein has been shown to be a suitable membrane anchor and has been suggested as a suitable tumor-antigen vector for the development of novel dendritic cell-based vaccines. To confirm this feature, in this study the fusion protein PNY, composed of NY-ESO-1(NY(s)) fused to the C-terminus of bvPLA2m, was engineered. bvPLA2m enhanced the binding of NY(s) to the membrane of human monocyte-derived dendritic cells (DCs) and, once taken up by the cells, the antigen fused to the vector was directed to both MHC I and MHC II peptide-loading compartments. bvPLA2m was shown to increase the cross-presentation of the NY(s)-derived, restricted HLA-A*02 peptide, NY-ESO-1157-165(NY157-165), at the T1 cell surface. DCs loaded with the fusion protein induced cross-priming of NY(s)-specific CD8 + T-cells with greater efficiency than DCs loaded with NY(s). Sixty-five percent of these NY(s)-specific CD8+ T-cell lines could also be activated with the DCs pulsed with the peptide, NY157-165. Of these CD8+ T-cell lines, two were able to recognize the human melanoma cell line, SK-MEL-37, in a context of HLA-A*02. Only a small number of bvPLA2m CD8+ T-cell lines were induced, indicating the low immunogenicity of the protein. It was concluded that bvPLA2m can be used as a membrane-binding vector to promote MHC class II peptide presentation and MHC class I peptide cross-presentation. Such a system can, therefore, be tested for the preparation of cell-based vaccines