Value of apoptotic, angiogenesis and proliferation cell protein expression in diagnosis of malign and benign thyroid lesions : clinical, sonographic and cytological correlation

Orientadores: Denise Engelbrecht Zantut Wittmann, José VassaloTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Nódulos tireoidianos são frequentes em nosso meio, sendo que em 10 a 30% dos casos a citologia é indeterminada. A avaliação combinada por métodos de imagem e citologia pelos atuais critérios ultrassonográficos TI-RADS (thyroid imaging reporting and data system) e citológico (Bethesda) em nódulos indeterminados ainda é pouco explorada na literatura. O uso de marcadores moleculares na citologia vem sendo investigado e pode representar ferramenta auxiliar no manejo do nódulo indeterminado. Estudos prévios evidenciam a participação de diversas proteínas relacionadas à apoptose, proliferação celular e angiogênese em diferentes tipos de neoplasias. No entanto, o papel desses marcadores na tumorigênese tireoidiana ainda não está bem estabelecido na literatura. Esse estudo analisou o perfil de expressão de proteínas de apoptose, angiogênese e controle do ciclo celular em diferentes lesões tireoidianas, e seu impacto clínico na diferenciação histológica de nódulos benignos e malignos de tireoide. Buscamos ainda estratificar o risco de malignidade em nódulos com citologia indeterminada pela combinação de método que avalia imagem ultrassonográfica (TI-RADS) e a classificação citológica pelo sistema de Bethesda. Revisamos os dados clínicos, cito-, histopatológicos e de imagem à ultrassonografia (US) de 242 pacientes, sendo 138 casos incluídos no estudo por imunoistoquímica (IHC). As citologias e laudos/imagens de US foram revisados às cegas e classificados pelos sistemas Bethesda e TI-RADS, respectivamente. Avaliamos a expressão de marcadores de angiogênese (VEGF), crescimento celular (p27, Ki-67) e apoptose (Fas, FasL, Bcl-2, Mcl-1) por IHC em 282 tecidos tireoidianos parafinados: 81 neoplasias (22 adenomas foliculares, AF; 59 carcinomas papilíferos, CPT) e 201 lesões não tumorais (57 casos de bócio colóide; 33, de tireoidite de Hashimoto, e 111 de tecidos tireoidianos normais). Variáveis clínicas e pela US foram comparadas aos resultados de expressão dos diversos marcadores utilizados. Pela citologia de Bethesda, identificamos malignidade em 8,7%, 51,3% e 67,5% dos casos de categorias III, IV e V, respectivamente. Verificamos que 80% dos nódulos com citologia Bethesda III apresentavam TI-RADS 3 e 4A (baixa suspeita de malignidade), com valor preditivo negativo (VPN) de 90%. Os nódulos de alta suspeita à US (TI-RADS 4B e 5) com citologias IV e V de Bethesda apresentaram alto risco de malignidade (75% e 76,9%, respectivamente; P<0,001). A expressão da proteína Mcl-1 foi mais evidente em nódulos malignos (CPT, 91,2%) versus benignos (30,4%, P=0,003), com alto VPN: 91%; valor preditivo positivo, VPP: 68,4% e acurácia de 78%. Alta frequência de expressão do marcador de proliferação celular Ki-67 foi observada em tumores malignos (CPT, 34%) vs. benignos (AF, 19%; P=0,031). Nos casos de CPT que apresentavam forte expressão de Mcl-1 (n=38, 66,7%), foi observada maior taxa de expressão de Ki-67 simultaneamente, em 57,5% dos casos, que resultou em maior especificidade (71%) e VPP (75,8%). Os demais marcadores (VEGF, p27, Fas, FasL, e Bcl-2) não mostraram diferença estatística na caracterização de nódulos benignos e malignos. Não houve correlação entre a expressão de Mcl-1 e as variáveis clinico-ultrassonográficas. A combinação dos sistemas classificatórios TI-RADS (US) e citológico de Bethesda aumentou a acurácia na determinação do risco de malignidade em nódulos com citologia indeterminada. Verificamos uma frequência significativa de forte expressão de Mcl-1 em casos de CPT, com alta acurácia na diferenciação histológica entre lesões benignas e malignas. O perfil de forte expressão Mcl-1(+)/Ki-67(+) proporcionou maior especificidade e VPP na diferenciação histológica de malignidade; podendo servir de base para futuros estudos em relação ao prognóstico do câncer de tireoide, bem como na área diagnóstica, que envolva o estudo de marcadores moleculares na citologia de nódulos tireoidianosAbstract: Thyroid nodules are a clinical common problem and cytology is indeterminate in 10-30% of cases. The combination of ultrasound (US) criteria as thyroid imaging reporting and data system (TI-RADS) and Bethesda cytological classification system in indeterminate thyroid nodules has not been examined extensively. The molecular analysis of thyroid cytology samples may help clinicians and should facilitate the optimal management. Although there are evidences of the involvement of apoptotic, angiogenic and proliferative proteins in other solid tumors, data on thyroid carcinomas are still lacking. This study evaluates the relationship between expression of apoptotic, angiogenic and proliferative cell markers and thyroid nodule, and their clinical utility in differential diagnosis of benign and malign thyroid lesions. We still aimed to stratify indeterminate nodules (Bethesda III to V) according to risk of malignancy determined by combining US (TI-RADS) and cytology (Bethesda) classification system. Histopathological, cytological and US data from 242 patients were reviewed, including 138 nodules available for immunochemistry (IHC) study. All thyroid cytopathological slides and US reports were blinded reviewed and classified according to Bethesda system and TI-RADS scores. We used both visual and semi-quantitative IHC analysis to evaluate expression of angiogenic (VEGF), growth cell (Ki-67, p27), and apoptotic markers (Fas, FasL, Bcl-2, Mcl-1) in 282 paraffin-embedded thyroid tissues as follows: 81 neoplastic (22 follicular adenomas, TFA; 59 papillary carcinomas, PTC) and 201 non-neoplastic tissues (57 adenomatoid nodules, AN; 33 Hashimoto¿s thyroiditis, HT; and 111 normal thyroid tissue). Clinical history and US data were compared to all markers expression. The malignancy rate was 8.7%, 51.3% and 67.5% for cytological results obtained previously the surgery and classified as Bethesda categories III, IV and V, respectively. TI-RADS 3 and 4A scores (low suspicious) were observed in 80% of Bethesda III, led to 90% NPV. For nodules scored as TI-RADS 4B and 5 (high suspicious), the combined Bethesda IV and V resulted higher malignancy risk (75% and 76.9%, respectively, P<0.001). The Mcl-1 expression was evident in 30.4% of benign versus 91.2% of malign tissues (P=0.003; negative predictive value, NPV = 91%; positive predictive value, PPV = 68.4%; 78% accuracy). The proliferative cell marker Ki-67 stained positive in 34% of PTCs versus 19% of TFAs (P=0.031). Mcl-1 and Ki-67 strong co-expression were identified in 57.5% PTCs, enhancing specificity (71%) and PPV (75.8%). VEGF, p27, Fas, FasL, and Bcl-2 immunostaining showed no difference between malign and benign neoplasms. Mcl-1 expression was not associated with any clinical or image feature of malignancy. In summary, a surgical approach should be considered for thyroid nodules classified as indeterminate cytology when TI-RADS 4B and 5 were concomitant. Moreover, this study demonstrates the frequent occurrence of Mcl-1 expression in PTC specimens. Mcl-1 expression by IHC in thyroid tissues was hard to distinguish PTCs from benign thyroid diseases. The Mcl-1(+)/Ki-67(+) strong expression profile enhancing specificity and PPV for histologically diagnosis, which may serve as the basis for future research in the thyroid cancer prognosis and diagnostic field of molecular markers obtained during a cytological analyzesDoutoradoClinica MedicaDoutor em Clínica Médicaaluno bolsista (no 33003017065P0 - CLÍNICA MÉDICA)(processo 2008/10183-7): auxílio de pesquisaCAPESFAPES

Usefulness of pre-thyroidectomy neutrophil–lymphocyte, platelet–lymphocyte, and monocyte–lymphocyte ratios for discriminating lymph node and distant metastases in differentiated thyroid cancer

OBJECTIVE: This study aimed to analyze the relationship of neutrophil-lymphocyte ratio (NLR), platelet-lymphocyte ratio (PLR), and monocyte-lymphocyte ratio (MLR) with clinicopathological characteristics of patients with differentiated thyroid cancer (DTC). METHODS: This retrospective study included 390 patients with DTC who had complete blood cell counts available at the time of surgery. NLR, PLR, and MLR were calculated, and the risk of cancer-related death, structural recurrence, and response to therapy were assessed using the eighth edition of the tumor-node-metastasis classification, American Thyroid Association (ATA) Risk Stratification System, and ATA Response to Therapy Reclassification, respectively. RESULTS: PLR was higher in patients with distant metastasis than in those without (133.15±43.95&nbsp;versus&nbsp;119.24±45.69,&nbsp;p=0.0345) and lower in patients with disease-free status (117.72±44.70&nbsp;versus&nbsp;131.07±47.85,&nbsp;p=0.0089) than in those who experienced persistent disease or death. Patients aged ≥55 years had a higher MLR than those aged &lt;55 years (0.26±0.10&nbsp;versus&nbsp;0.24±0.12,&nbsp;p=0.0379). Higher MLR (odds ratio [OR]: 8.775, 95% confidence interval [CI]: 1.532-50.273,&nbsp;p=0.0147), intermediate ATA risk (OR: 4.892, 95% CI: 2.492-9.605,&nbsp;p≤0.0001), and high ATA risk (OR: 5.998, 95% CI: 3.126-11.505,&nbsp;p≤0.0001) were risk factors associated with active disease. NLR was not significantly different among the studied variables. Receiver operating characteristic curve cut-off values for NLR, PLR, and MLR were able to differentiate distant metastasis from lymph node metastasis (NLR&gt;1.93: 73.3% sensitivity and 58.7% specificity, PLR&gt;124.34: 86.7% sensitivity and 69.2% specificity, MLR&gt;0.21: 80% sensitivity and 45.2% specificity). CONCLUSION: Cut-off values of NLR, PLR, and MLR differentiated distant metastasis from lymph node metastasis with good sensitivity and accuracy. PLR was associated with disease-free status and it was higher in DTC patients with distant metastasis, persistent disease, and disease-related death. MLR was a risk factor for active disease

Rânula: relato de caso clínico em odontopediatria: Ranula: clinical case report in pediatric dentistry

Rânula é uma lesão que acomete as glândulas salivares devido ao extravasamento de muco causado pela ruptura ou obstrução de ductos das glândulas sublinguais o que resulta na alteração do fluxo salivar normal e retenção nos tecidos adjacentes. O objetivo deste trabalho foi relatar um caso clínico de uma criança, que compareceu com sua responsável na Clínica Escola de Odontologia da UMJ, com queixa de um aumento de volume, que dificultava a fonação e a alimentação. A lesão localizava-se no soalho bucal, com coloração azulada, superfície lisa e brilhante e cerca de 2,0 cm de diâmetro, diagnosticada clinicamente como uma rânula simples intraoral, foi realizado tratamento cirúrgico, havendo remoção total da lesão, com consequente confirmação do diagnóstico através da biópsia excisional, com enucleação da lesão e glândula afetada

CONHECIMENTO DOS PROFISSIONAIS DAS UNIDADES BÁSICAS DE SAÚDE DE ANÁPOLIS-GO SOBRE A PREVALÊNCIA DE DEFICIÊNCIAS NAS POPULAÇÕES ADSCRITAS KNOWLEDGE OF PROFESSIONALS OF BASIC HEALTH UNITS ON THE PREVALENCE OF DISABILITIES IN ADSCRIPT POPULATIONS

ResumoObjetivo: Identificar o conhecimento dos profissionais das Unidades Básicas de Saúde sobre a prevalência de deficiências física, auditiva e visual nas populações adscritas entre janeiro de 2013 e dezembro de 2014. Métodos: Foi realizado um estudo transversal quantitativo com os profissionais das Unidades Básicas de Saúde no município de Anápolis- GO.  Resultados: Observou-se que 40% dos deficientes atendidos nas UBS em Anápolis em 2015 apresentavam deficiência visual, seguido pelos deficientes físicos (36%) e auditivos (24%). Quanto aos recursos de infraestrutura adaptados ao atendimento do deficiente, observou-se que 60% das Unidades Básicas de Saúde pesquisadas possuem rampas de acesso, 26% possuem sanitários adaptados, 17% têm piso tátil, 5%, consultórios adaptados e 2%, cadeira do dentista adaptada. Conclusão: Concluiu-se que os profissionais das unidades não conhecem verdadeiramente a prevalência de pessoas com deficiência em suas áreas de cobertura. Palavras-chave:Pessoas com deficiência. Atenção Primária à Saúde. Acesso aos Serviços de Saúde. AbstractObjectives: To identify the knowledge of professionals from Basic Health Units on the prevalence of physical, hearing and visual disability in populations includedenrolled between January 2013 and December 2014. Methods: A quantitative cross-sectional study was carried out with the professionals of the Basic Health Units In the municipality of Anápolis- GO. Results: It was observed that 40% of disabled persons attending the UBS in Anápolis in 2015 had visual impairment, followed by physically disabled (36%) and hearing disabled (24%). As for infrastructure resources adapted to service the handicapped, it has been observed that 60% of Basic Health Unities  surveyed have ramps, 26% have  adapted toilets, 17% have tactile floors, 5% adapted offices and 2%, the adjusted dental chair. Conclusion: It was concluded that the professionals units do not really know the prevalence of people with disabilities in their coverage areas. Keyword:Disabled Persons. Primary Health Care. Health Services Accessibility

Pervasive gaps in Amazonian ecological research

Biodiversity loss is one of the main challenges of our time,1,2 and attempts to address it require a clear un derstanding of how ecological communities respond to environmental change across time and space.3,4 While the increasing availability of global databases on ecological communities has advanced our knowledge of biodiversity sensitivity to environmental changes,5–7 vast areas of the tropics remain understudied.8–11 In the American tropics, Amazonia stands out as the world’s most diverse rainforest and the primary source of Neotropical biodiversity,12 but it remains among the least known forests in America and is often underrepre sented in biodiversity databases.13–15 To worsen this situation, human-induced modifications16,17 may elim inate pieces of the Amazon’s biodiversity puzzle before we can use them to understand how ecological com munities are responding. To increase generalization and applicability of biodiversity knowledge,18,19 it is thus crucial to reduce biases in ecological research, particularly in regions projected to face the most pronounced environmental changes. We integrate ecological community metadata of 7,694 sampling sites for multiple or ganism groups in a machine learning model framework to map the research probability across the Brazilian Amazonia, while identifying the region’s vulnerability to environmental change. 15%–18% of the most ne glected areas in ecological research are expected to experience severe climate or land use changes by 2050. This means that unless we take immediate action, we will not be able to establish their current status, much less monitor how it is changing and what is being lostinfo:eu-repo/semantics/publishedVersio

Pervasive gaps in Amazonian ecological research

Biodiversity loss is one of the main challenges of our time,1,2 and attempts to address it require a clear understanding of how ecological communities respond to environmental change across time and space.3,4 While the increasing availability of global databases on ecological communities has advanced our knowledge of biodiversity sensitivity to environmental changes,5,6,7 vast areas of the tropics remain understudied.8,9,10,11 In the American tropics, Amazonia stands out as the world's most diverse rainforest and the primary source of Neotropical biodiversity,12 but it remains among the least known forests in America and is often underrepresented in biodiversity databases.13,14,15 To worsen this situation, human-induced modifications16,17 may eliminate pieces of the Amazon's biodiversity puzzle before we can use them to understand how ecological communities are responding. To increase generalization and applicability of biodiversity knowledge,18,19 it is thus crucial to reduce biases in ecological research, particularly in regions projected to face the most pronounced environmental changes. We integrate ecological community metadata of 7,694 sampling sites for multiple organism groups in a machine learning model framework to map the research probability across the Brazilian Amazonia, while identifying the region's vulnerability to environmental change. 15%–18% of the most neglected areas in ecological research are expected to experience severe climate or land use changes by 2050. This means that unless we take immediate action, we will not be able to establish their current status, much less monitor how it is changing and what is being lost

Role of clinical, ultrasound, scintigraphyc and cytological parameters to predict malignancy in thyroid nodule

Orientadores: Denise Engelbrecht Zantut-Wittmann, José Vassallo, Patrícia Sabino MatosDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Introdução: A punção aspirativa por agulha fina (PAAF) permanece como o procedimento de referência na avaliação dos nódulos de tireóide. No entanto, em cerca de 10 a 30% dos casos, o diagnóstico citológico é indeterminado. Alguns estudos recentes buscam estabelecer modelos de predição de risco para malignidade no nódulo de tireóide, correlacionando fatores de risco, como idade, sexo, nódulo solitário, níveis de hormônio estimulador da tireóide (TSH), auto-imunidade tireoidiana, nódulos frios e aspectos ultrassonográficos, entre outros. No entanto, os resultados são discordantes, carecendo de novos estudos sobre o tema. Objetivos: Avaliar os parâmetros clínicos, laboratoriais, de ultra-sonografia (US), cintilografia e cito-patologia em nódulos de tireóide, incluindo nódulos de citologia indeterminada, e investigar o papel destes fatores como preditores de malignidade em nódulos de tireóide com resultados citológicos inicialmente benignos submetidos à repetição criteriosa da PAAF. Métodos: Cento e quarenta e três pacientes tratados cirurgicamente em um único centro hospitalar, sendo confirmadas pela histologia que 65% (93) apresentavam nódulos de tireóide benignos e 35%, lesões malignas (50). Todas as citologias foram revisadas por patologista experiente na área e pelo autor, sendo reclassificadas prospectivamente pelo sistema de Bethesda. As variáveis clínicas, laboratoriais, cintilográficas, ultrassonográficas e cito-patológicas foram definidas com base na literatura consensual e comparadas retrospectivamente, definindo-se os marcadores de risco de malignidade após análise de regressão multivariada. Dentre os 143 casos, em 80 estabeleceu-se o diagnóstico de citologia indeterminada, sendo pesquisados os preditores clínicos, ultrassonográficos e variáveis citológicas apontadas pela classificação de Bethesda. Dentre o total dos 143 nódulos, avaliamos a evolução de 35 deles que apresentaram resultados citológicos inicialmente benignos e foram submetidos à PAAF de repetição guiada por US (PAAF-US). Resultados: Entre os grupos de pacientes com diagnóstico histológico de nódulos benignos e malignos, não houve diferença significativa quanto ao sexo, função tireoidiana avaliada por níveis séricos de TSH e T4L, doença auto-imune da tireóide, e padrão cintilográfico, incluindo os nódulos com citologia indeterminada e o grupo de nódulos com citologia inicial benigna. O modelo obtido após análise de regressão multivariada evidenciou como fatores preditivos de malignidade em nódulo de tireóide a idade do paciente acima de 38,5 anos (determinado pela análise da curva ROC), o diâmetro do nódulo (> 2 cm), presença de microcalcificações e irregularidade da borda ao ultra-som, exibindo acurácia de 81,7%. A comparação entre os achados de US mostrou diferenças em relação às características suspeitas de malignidade (microcalcificações, fluxo central, irregularidade da borda e hipoecogenicidade). A prevalência de malignidade nos nódulos com citologia indeterminada (n=80) foi de 25% (20/80). A análise de regressão multivariada mostrou irregularidade da borda ao ultra-som e citologia categoria IV de Bethesda como variáveis significativas para prever a malignidade em nódulos de tireóide com citologia indeterminada, proporcionando 76,9% de acurácia. Quanto aos pacientes com nódulos apresentando citologia inicial benigna e submetidos à repetição da PAAF, obtivemos 10 casos malignos (28,5%) (G1) e 25 nódulos que mantiveram diagnóstico de benignidade (G2) à histologia final. Dentre o total de 35 pacientes, a PAAF de repetição resultou em 28 citologias indeterminadas durante o seguimento, sendo que 23 (82,1%) foram identificadas até a 3ª PAAF-US. O intervalo entre a 1ª e 3ª PAAF-US foi de 13 meses (mediana). A análise dos dados obtidos pelos laudos do estudo ultrassonográfico mostrou diferença significativa entre as características suspeitas no G1: microcalcificações, irregularidade da borda, fluxo central, hipoecogenicidade, em relação ao G2. Conclusões: Verificamos maior risco de carcinoma em nódulos de tireóide de pacientes com idade acima de 39 anos e US com características suspeitas de malignidade. O estudo de ultra-som e resultado categoria IV de Bethesda à citologia mostraram alta acurácia para predição de malignidade em nódulos com citologia indeterminada. Em nódulos com citologia inicial benigna, seguidos ambulatorialmente, observou-se maior taxa de malignidade na presença de US suspeito inicial, indicando que a repetição da PAAF-US por até duas vezes, em um período médio de 13 meses após a 1ª punção pode elevar a taxa de diagnóstico. Estes resultados podem ser usados para orientar a tomada de decisões cirúrgicas com maior propriedadeAbstract: Background: Althout fine-needle aspiration cytology (FNAC) is considering the gold standard for evaluating thyroid nodules, in about 10-30% of the cases, cytology is indeterminate. Some studies in literature showed different models of prediction for thyroid nodule malignancy, including age, gender, solitary nodule, thyrotropin (TSH) levels, thyroid auto-immunity, cold nodules and suspect ultrasound aspects. However, the adequate predictor model for clinical application and surgical guidance for thyroid nodule management is not well established in medical literature. Objectives: This study aimed to evaluate clinical, laboratory, ultrasound (US) and scintigraphyc parameters in thyroid nodule. This study still aimed to investigate the role of these predictors to determine malignancy in thyroid nodules with indeterminate cytology and nodules with initially benign cytological result at 1st presentation. Methods: This study enrolled 143 patients surgically treated in a single center, 65% (93) of benign thyroid nodule vs. 35% (50) malignant lesions at final histology (1998 to 2008). The clinical, laboratory, scintigraphyc and US features were retrospectively compared and a predictor model was designed after multivariate analysis to predict malignancy in this group. 80/143 selected cases of indeterminate cytology were prospective studied and re-classified by Bethesda System. The clinical, scintigraphyc, sonographic and cytological classification (Bethesda) variables were analyzed in this specific group. At finally, we studied 35/143 nodules with initially benign cytological result who underwent serious ultrasound guided re-biopsy [fine-needle aspiration cytology (FNAC-US)]. Results: Between the benign and malignant nodules groups, there were no differences in gender, serum TSH and FT4 levels, thyroid auto-antibodies, thyroid dysfunction and scintigraphyc result, including indeterminate cytology group and the specific group of thyroid nodules with initially benign cytology result. Sonographic study showed differences between the presences of suspected characteristics of nodule in the group of malignant lesions: microcalcifications, central flow, border irregularity and hypoechogenicity. The model obtained after multivariate analysis, showed age (>39yrs), border irregularity, microcalcifications and nodule size as factors predictive of malignancy, featuring 81.7% of accuracy. In the specific group of indeterminate cytology, there was a 25% prevalence of malignancy (20/80). The model obtained after multivariate analysis demonstrated border irregularity by US and category IV of Bethesda as significant variables to predict malignancy in indeterminate thyroid nodules (76.9% of accuracy). By means of surgery, malignancy histology results were confirmed in 10 (28.5%) cases (G1) vs. 25 (71.5%) benign nodules (G2) in the group of nodules with initially cytological result. Of the 28/35 indeterminate FNAC result during the follow up, 23 (82.1%) was identified until the 3rd FNAC-US. The interval between 1st and 3rd re-biopsy was 13 months (median). Sonographic studies showed malignant suspected US features in G1: microcalcifications, central flow, hypoechogenicity and border irregularity. Conclusions: This study confirmed significantly increased risk for malignancy in patients over 39 years and suspects US features. The ultrasound study and category IV of Bethesda were correlated to malignancy in thyroid nodules with indeterminate cytology. This study demonstrated malignancy rate in thyroid nodules with first benign cytologic result and suspicious US features of malignancy and suggests repeating FNAC-US in this group of nodules for at least two times (until the 3rd FNAC) in about 13 months horizon. These findings can be used to guide surgical decision makingMestradoClinica MedicaMestre em Clinica Medic