Ecto-5′-Nucleotidase: A Candidate Virulence Factor in Streptococcus sanguinis Experimental Endocarditis

Streptococcus sanguinis is the most common cause of infective endocarditis (IE). Since the molecular basis of virulence of this oral commensal bacterium remains unclear, we searched the genome of S. sanguinis for previously unidentified virulence factors. We identified a cell surface ecto-5′-nucleotidase (Nt5e), as a candidate virulence factor. By colorimetric phosphate assay, we showed that S. sanguinis Nt5e can hydrolyze extracellular adenosine triphosphate to generate adenosine. Moreover, a nt5e deletion mutant showed significantly shorter lag time (P<0.05) to onset of platelet aggregation than the wild-type strain, without affecting platelet-bacterial adhesion in vitro (P = 0.98). In the absence of nt5e, S. sanguinis caused IE (4 d) in a rabbit model with significantly decreased mass of vegetations (P<0.01) and recovered bacterial loads (log10CFU, P = 0.01), suggesting that Nt5e contributes to the virulence of S. sanguinis in vivo. As a virulence factor, Nt5e may function by (i) hydrolyzing ATP, a pro-inflammatory molecule, and generating adenosine, an immunosuppressive molecule to inhibit phagocytic monocytes/macrophages associated with valvular vegetations. (ii) Nt5e-mediated inhibition of platelet aggregation could also delay presentation of platelet microbicidal proteins to infecting bacteria on heart valves. Both plausible Nt5e-dependent mechanisms would promote survival of infecting S. sanguinis. In conclusion, we now show for the first time that streptococcal Nt5e modulates S. sanguinis-induced platelet aggregation and may contribute to the virulence of streptococci in experimental IE

Effect of Hydrocortisone on Mortality and Organ Support in Patients With Severe COVID-19: The REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial.

Importance: Evidence regarding corticosteroid use for severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) is limited. Objective: To determine whether hydrocortisone improves outcome for patients with severe COVID-19. Design, Setting, and Participants: An ongoing adaptive platform trial testing multiple interventions within multiple therapeutic domains, for example, antiviral agents, corticosteroids, or immunoglobulin. Between March 9 and June 17, 2020, 614 adult patients with suspected or confirmed COVID-19 were enrolled and randomized within at least 1 domain following admission to an intensive care unit (ICU) for respiratory or cardiovascular organ support at 121 sites in 8 countries. Of these, 403 were randomized to open-label interventions within the corticosteroid domain. The domain was halted after results from another trial were released. Follow-up ended August 12, 2020. Interventions: The corticosteroid domain randomized participants to a fixed 7-day course of intravenous hydrocortisone (50 mg or 100 mg every 6 hours) (n = 143), a shock-dependent course (50 mg every 6 hours when shock was clinically evident) (n = 152), or no hydrocortisone (n = 108). Main Outcomes and Measures: The primary end point was organ support-free days (days alive and free of ICU-based respiratory or cardiovascular support) within 21 days, where patients who died were assigned -1 day. The primary analysis was a bayesian cumulative logistic model that included all patients enrolled with severe COVID-19, adjusting for age, sex, site, region, time, assignment to interventions within other domains, and domain and intervention eligibility. Superiority was defined as the posterior probability of an odds ratio greater than 1 (threshold for trial conclusion of superiority >99%). Results: After excluding 19 participants who withdrew consent, there were 384 patients (mean age, 60 years; 29% female) randomized to the fixed-dose (n = 137), shock-dependent (n = 146), and no (n = 101) hydrocortisone groups; 379 (99%) completed the study and were included in the analysis. The mean age for the 3 groups ranged between 59.5 and 60.4 years; most patients were male (range, 70.6%-71.5%); mean body mass index ranged between 29.7 and 30.9; and patients receiving mechanical ventilation ranged between 50.0% and 63.5%. For the fixed-dose, shock-dependent, and no hydrocortisone groups, respectively, the median organ support-free days were 0 (IQR, -1 to 15), 0 (IQR, -1 to 13), and 0 (-1 to 11) days (composed of 30%, 26%, and 33% mortality rates and 11.5, 9.5, and 6 median organ support-free days among survivors). The median adjusted odds ratio and bayesian probability of superiority were 1.43 (95% credible interval, 0.91-2.27) and 93% for fixed-dose hydrocortisone, respectively, and were 1.22 (95% credible interval, 0.76-1.94) and 80% for shock-dependent hydrocortisone compared with no hydrocortisone. Serious adverse events were reported in 4 (3%), 5 (3%), and 1 (1%) patients in the fixed-dose, shock-dependent, and no hydrocortisone groups, respectively. Conclusions and Relevance: Among patients with severe COVID-19, treatment with a 7-day fixed-dose course of hydrocortisone or shock-dependent dosing of hydrocortisone, compared with no hydrocortisone, resulted in 93% and 80% probabilities of superiority with regard to the odds of improvement in organ support-free days within 21 days. However, the trial was stopped early and no treatment strategy met prespecified criteria for statistical superiority, precluding definitive conclusions. Trial Registration: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02735707

Prompt K_short production in pp collisions at sqrt(s)=0.9 TeV

The production of K_short mesons in pp collisions at a centre-of-mass energy of 0.9 TeV is studied with the LHCb detector at the Large Hadron Collider. The luminosity of the analysed sample is determined using a novel technique, involving measurements of the beam currents, sizes and positions, and is found to be 6.8 +/- 1.0 microbarn^-1. The differential prompt K_short production cross-section is measured as a function of the K_short transverse momentum and rapidity in the region 0 < pT < 1.6 GeV/c and 2.5 < y < 4.0. The data are found to be in reasonable agreement with previous measurements and generator expectations.Comment: 6+18 pages, 6 figures, updated author lis

Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome associated with COVID-19: An Emulated Target Trial Analysis.

RATIONALE: Whether COVID patients may benefit from extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) compared with conventional invasive mechanical ventilation (IMV) remains unknown. OBJECTIVES: To estimate the effect of ECMO on 90-Day mortality vs IMV only Methods: Among 4,244 critically ill adult patients with COVID-19 included in a multicenter cohort study, we emulated a target trial comparing the treatment strategies of initiating ECMO vs. no ECMO within 7 days of IMV in patients with severe acute respiratory distress syndrome (PaO2/FiO2 <80 or PaCO2 ≥60 mmHg). We controlled for confounding using a multivariable Cox model based on predefined variables. MAIN RESULTS: 1,235 patients met the full eligibility criteria for the emulated trial, among whom 164 patients initiated ECMO. The ECMO strategy had a higher survival probability at Day-7 from the onset of eligibility criteria (87% vs 83%, risk difference: 4%, 95% CI 0;9%) which decreased during follow-up (survival at Day-90: 63% vs 65%, risk difference: -2%, 95% CI -10;5%). However, ECMO was associated with higher survival when performed in high-volume ECMO centers or in regions where a specific ECMO network organization was set up to handle high demand, and when initiated within the first 4 days of MV and in profoundly hypoxemic patients. CONCLUSIONS: In an emulated trial based on a nationwide COVID-19 cohort, we found differential survival over time of an ECMO compared with a no-ECMO strategy. However, ECMO was consistently associated with better outcomes when performed in high-volume centers and in regions with ECMO capacities specifically organized to handle high demand. This article is open access and distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives License 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)

Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor blocker initiation on organ support-free days in patients hospitalized with COVID-19

IMPORTANCE Overactivation of the renin-angiotensin system (RAS) may contribute to poor clinical outcomes in patients with COVID-19. Objective To determine whether angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor or angiotensin receptor blocker (ARB) initiation improves outcomes in patients hospitalized for COVID-19. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS In an ongoing, adaptive platform randomized clinical trial, 721 critically ill and 58 non–critically ill hospitalized adults were randomized to receive an RAS inhibitor or control between March 16, 2021, and February 25, 2022, at 69 sites in 7 countries (final follow-up on June 1, 2022). INTERVENTIONS Patients were randomized to receive open-label initiation of an ACE inhibitor (n = 257), ARB (n = 248), ARB in combination with DMX-200 (a chemokine receptor-2 inhibitor; n = 10), or no RAS inhibitor (control; n = 264) for up to 10 days. MAIN OUTCOMES AND MEASURES The primary outcome was organ support–free days, a composite of hospital survival and days alive without cardiovascular or respiratory organ support through 21 days. The primary analysis was a bayesian cumulative logistic model. Odds ratios (ORs) greater than 1 represent improved outcomes. RESULTS On February 25, 2022, enrollment was discontinued due to safety concerns. Among 679 critically ill patients with available primary outcome data, the median age was 56 years and 239 participants (35.2%) were women. Median (IQR) organ support–free days among critically ill patients was 10 (–1 to 16) in the ACE inhibitor group (n = 231), 8 (–1 to 17) in the ARB group (n = 217), and 12 (0 to 17) in the control group (n = 231) (median adjusted odds ratios of 0.77 [95% bayesian credible interval, 0.58-1.06] for improvement for ACE inhibitor and 0.76 [95% credible interval, 0.56-1.05] for ARB compared with control). The posterior probabilities that ACE inhibitors and ARBs worsened organ support–free days compared with control were 94.9% and 95.4%, respectively. Hospital survival occurred in 166 of 231 critically ill participants (71.9%) in the ACE inhibitor group, 152 of 217 (70.0%) in the ARB group, and 182 of 231 (78.8%) in the control group (posterior probabilities that ACE inhibitor and ARB worsened hospital survival compared with control were 95.3% and 98.1%, respectively). CONCLUSIONS AND RELEVANCE In this trial, among critically ill adults with COVID-19, initiation of an ACE inhibitor or ARB did not improve, and likely worsened, clinical outcomes. TRIAL REGISTRATION ClinicalTrials.gov Identifier: NCT0273570

Evolution de l'environnement hydroclimatique du bassin de Marennes-Oléron dans le contexte du changement global

Dans le contexte du changement global dont la cause anthropique est maintenant reconnue, cette étude dresse un bilan de l’évolution hydro-climatique des Pertuis Charentais (Bassin de Marennes-Oléron) depuis les quarante dernières années. Elle présente une comparaison de la situation hydro-climatique avant et après la « rupture thermique » des années 80-90, reconnue à l’échelle de l’hémisphère Nord et mise également en évidence dans les Pertuis entre 1983-1997. Les deux périodes comparées sont (1977-1991) d’une part et (2000-2015) d’autre part. Entre les deux, l’élévation des températures de l’eau de mer de 1,5°C en moyenne et 3°C en médiane, s’est accompagnée d’une élévation de la salinité (0,6 à 0,9) en lien avec un déficit d’apport des fleuves internes et externes aux Pertuis. L’augmentation de la salinité de 1,2 dans le nord du Bassin de Marennes-Oléron (site de Boyard) en juin, et de 1,5 durant avril-juin dans le sud du Bassin (site d’Auger), est en lien avec le déficit significatif des apports de la Gironde, principalement marqué durant cette saison. Ce déficit en eau douce a été estimé à 13% pour la Loire, et à 17-19% pour les autres fleuves étudiés : Charente, Adour et Dordogne. L’environnement hydro-climatique comparé entre les deux périodes étudiées a également changé sur le plan de la saisonnalité. On observe un réchauffement de la période hivernale ainsi qu’un décalage saisonnier. Le mois de juin a en effet « perdu » ses caractéristiques printanières des années 80 pour prendre des caractéristiques estivales au début du 21ème siècle. Parmi les autres évènements hydro-climatiques marquants, on peut noter : (1) la diminution de la pluviométrie régionale et l’augmentation du rayonnement printanier (en lien avec ses nouvelles « caractéristiques estivales ») ; (2) la diminution du rayonnement en été, sans doute liée à l’augmentation de la pluviométrie durant cette saison ; (3) une diminution des débits des fleuves surtout en hiver et au printemps ; (4) une « salinisation » durant le printemps-été, conséquence directe de la diminution des apports ; (5) une concentration en nutriments, significativement plus élevées sur Auger au cours de la deuxième période de l’étude ; (6) une extension de la période de production phytoplanctonique en automne, hiver et début du printemps, avec une élévation des concentrations en chlorophylle a d’environ 45-50% sur les deux sites entre les périodes étudiées. Le « déficit » d’apport d’eau douce correspond à près de 10 milliards de m3. Quelles sont les conséquences écologiques et économiques d’une telle diminution des apports en eau douce et quelles mesures de gestion peuvent être prises ? Les usagers des Pertuis Charentais ont devoir, nécessité et urgence de répondre à ces questions d’actualité

Effet du CHANGEMENT GLOBAL sur la BIOLOGIE de l’huître creuse (C. gigas) dans le Bassin de Marennes-Oléron. Résultats, hypothèses et discussion

Historiquement, les pêches de larves de l’huître creuse (C. gigas) ont lieu en six stations du BMO depuis les années 70, de début juin à la première semaine de septembre. La comparaison des captures saisonnières et hebdomadaires entre les périodes P1 (1977-1991) et P2 (2000-2015) montre un ajustement de la distribution des captures de larves à un modèle polynomiale d’ordre 4 pour P1 (R2 = 0,77), puis d’ordre 2 pour P2 (R2 = 0,86). Les modèles de distribution des captures montrent que la saison de reproduction a doublé entre les deux périodes. Elle s’étend aujourd’hui de juin à septembre. Devant l’extension de la saison de reproduction, la saison de pêche expérimentale est aujourd’hui trop réduite. Toutefois, le pic d’abondance des captures n’a pas changé et reste centré sur la période mi juillet-mi août. Une campagne d’inter calibration (Creaa www.creaa.fr), entre les deux techniques de pêche de larves qui se sont succédées dans le BMO, montre que l’effectif de larves échantillonné par unité d’effort de pêche a été multiplié par un facteur 3 entre les deux périodes de l’étude et par un facteur 6 en en prenant en compte le modèle. Ce résultat est discuté. L’augmentation des concentrations du phytoplancton (échelon primaire, proxy chlorophylle a), dans le BMO en hiver et en automne (en particulier) ne semble pas déterminante pour comprendre ou expliquer l’évolution du cycle de reproduction de l’huître. La température, par contre est bien le premier facteur qui détermine l’évolution phénologique de la reproduction de l’huître. Les auteurs discutent des évolutions concomitantes des paramètres hydroclimatiques et biologiques (échelle primaire et secondaire) de l’écosystème estuarien et conchylicole du Bassin de Marennes-Oléron. A la lumière des nouveaux résultats (shift thermique des années 1985-95, évolutions phénologiques à l’échelon primaire et secondaire) les auteurs « revisitent » les études des années 1990-2000 sur les mortalités d’huîtres et montrant des dysfonctionnements physiologiques. Durant ces années, dans le contexte du changement global, l’huître creuse a pu être confrontée à des conditions environnementales stressantes ayant éprouvées sa robustesse et sa fitness. Cet aspect est discuté par les auteurs. Cette étude soulève la question de l’adaptabilité contemporaine de l’huître, C. gigas,  dans un bassin ostréicole en pleine évolution

Apports terrigènes et salinité côtière: cas du Bassin de Marennes-Oléron

Entre 1977 et 2015, la température des eaux de surface du Bassin de Marennes-Oléron (référence station Boyard) a augmenté en moyenne de 1,5 °C. Le réchauffement principal a eu lieu entre les années 1982-83 et 1997-99. L’étude compare deux périodes « avant » (1977-1991) et « après » (2000-2015) le réchauffement. Elle met en évidence une « salinisation » estivale des eaux de surface dans le nord du bassin de Marennes-Oléron, avec +1,2 ; +0,7 et +0,7 de salinité pour les mois de juin, juillet et août. La contribution des fleuves aux apports dans le bassin de Marennes, simulée en juin 2014 et 2015, montre à cette période, sur le site de Boyard, une influence des fleuves externes, supérieure à celle des fleuves internes. L’étude des débits de la Loire, Charente, Dordogne et Adour met en évidence une baisse significative des débits de ces quatre fleuves entre les deux périodes, principalement durant l’hiver et le printemps. Ces diminutions de débits respectives (à l’échelle de l’année), de 13,3%, 18,0%, 18,7 et 17,5% correspondent à des diminutions d’apports annuels en eau douce d’environ - 3,29 milliards de m3 d’eau douce pour la Loire, - 0,37 milliard pour la Charente, -1,61 milliard pour la Dordogne et - 1,63 milliard pour l’Adour. Dans le contexte du changement climatique, cette étude met bien en relation la salinisation du bassin de Marennes et une diminution des débits des fleuves. Cette évolution est essentiellement sous la dépendance de l’évapotranspiration et des prélèvements humains. Même si aujourd’hui, l’impact écosystémique de cette évolution n’est pas évalué, cette étude doit faire réfléchir à la gestion quantitative de l’eau douce en amont et à sa raréfaction