Enhancing Biopharmaceutical Attributes of Phospholipid Complex-loaded Nanostructured Lipidic Carriers of Mangiferin: Systematic Development, Characterization and Evaluation

Mangiferin (Mgf), largely expressed out from the leaves and stem bark of Mango, is a potent antioxidant. However, its in vivo activity gets tremendously reduced owing to poor aqueous solubility and inconsistent gastrointestinal absorption, high hepatic first-pass metabolism and high P-gp efflux. The current research work, therefore, was undertaken to overcome the biopharmaceutical hiccups by developing the Mgf-phospholipid complex (PLCs) loaded in nanostructured lipidic carriers (NLCs). The PLCs and NLCs were prepared using refluxing, solvent evaporation and hot emulsification technique, respectively with various molar ratios of Mgf and Phospholipon 90 G, i.e., 1:1; 1:2; and 1:3. The complex was evaluated for various physicochemical parameters like drug content (96.57%), aqueous solubility (25-fold improved) and oil-water partition coefficient (10-fold enhanced). Diverse studies on the prepared complex using FTIR, DSC, PXRD and SEM studies ratified the formation of PLCs at 1:1 ratio. The PLCs were further incorporated onto NLCs, which were systematically optimized employing a face centered cubic design (FCCD), while evaluating for particle size, zeta potential, encapsulation efficiency and in vitro drug release as the CQAs. Caco-2 cell line indicated insignificant cytotoxicity, and P-gp efflux, bi-directional permeability model and in situ perfusion studies specified enhanced intestinal permeation parameters. In vivo pharmacokinetic studies revealed notable increase in the values of Cmax (4.7-fold) and AUC (2.1-fold), respectively, from PLCs-loaded NLCs vis-à-vis Mgf solution. In a nutshell, the promising results observed from the present research work signified boosted biopharmaceutical potential of the optimized PLCs-loaded NLCs for potentially augmenting the therapeutic efficacy of Mgf

Ο ρόλος της Ευρωπαϊκής Κεντρικής Τράπεζας στην αντιμετώπιση της οικονομικής κρίσης

Η παρούσα διπλωματική εργασία πραγματεύεται ένα πολύ επίκαιρο και σημαντικό ζήτημα το οποίο αφορά την αντιμετώπιση της οικονομικής κρίσης, αυτού του παγκόσμιου φαινομένου, μέσα από τις ενέργειες ενός σπουδαίου ιστορικά και ουσιαστικά θεσμικού οργάνου της Ευρωπαϊκής Ένωσης, όπως είναι η Ευρωπαϊκή Κεντρική Τράπεζα (Ε.Κ.Τ.). Η Ευρωπαϊκή Κεντρική Τράπεζα (European Central Bank) είναι ένα από τα θεσμικά όργανα της Ε.Ε και στόχος της είναι να διαφυλάσσει τη σταθερότητα των τιμών και του δημοσιονομικού συστήματος. Αποτελεί μία από τις μεγαλύτερες τράπεζες του κόσμου που ιδρύθηκε την 1η Ιανουαρίου 1998, ύστερα από πρόβλεψη της Συνθήκης του Άμστερνταμ (02.10.1997) προκειμένου να διαχειριστεί το ενιαίο νόμισμα των κρατών μελών της Ευρωζώνης, το ευρώ.Η Διεθνής Χρηματοπιστωτική κρίση, που είναι τα τελευταία χρόνια μια πραγματικότητα, είναι μια παγκόσμια κατάσταση οικονομικής ύφεσης στον ευρύτερο χρηματοπιστωτικό και τραπεζικό τομέα. Η Ε.Ε. και οι μηχανισμοί της κλήθηκε να ανταποκριθεί στις νέες απαιτήσεις τη εποχής και να επινοήσει τα μέσα αντιμετώπισης της κρίσης διαμορφώνοντας νέους κανόνες και νέες οδηγίες. Όσον αφορά την πολιτική της Ε.Κ.Τ. για την αντιμετώπιση της δημοσιονομικής κρίσης, αν και συντηρητική τράπεζα με δεδηλωμένο πρωτεύοντα στόχο τη σταθερότητα των τιμών, προχώρησε σε μια σειρά συμβατικών αλλά και μη συμβατικών μέτρων. Συγκεκριμένα, η ανάλυση στο πρώτο μέρος της μελέτης επικεντρώνεται στον ουσιαστικό ρόλο της Ε.Κ.Τ., όπου είναι η χάραξη της νομισματικής πολιτικής, η διασφάλιση σταθερότητας των τιμών και του χρηματοπιστωτικού συστήματος όπως αυτός επηρέασε και επηρεάστηκε στη χρονική διάρκεια εξέλιξης της κρίσης μέχρι σήμερα καθώς επίσης και ο επικουρικός της ρόλος ως εποπτική αρχή που την επιφόρτισε με επιπλέον αρμοδιότητες στα πλαίσια προσαρμογής της εν εξελίξει του φαινομένου. Η εποπτική της εξουσιοδότηση καθώς και οι κυρωτικές της εξουσίες την εγκατέστησαν διαχειριστή της κρίσης και την νομιμοποίησε με εξουσίες πέραν των νομοθετικά κατοχυρωμένων αρμοδιοτήτων της γεγονός που προκάλεσε και αντίστοιχες νομολογιακές αντιδράσεις. Στο δεύτερο μέρος της μελέτης, αναπτύσσονται αυτές οι πέραν των νομοθετικώς κατοχυρωμένων εξουσιών της ενέργειές της, με τις «ευχές» του Μ. Ντράγκι (προέδρου της ΕΚΤ) και τη γνωστή σε όλους μας έκφραση «Within the mandate the ECB would do whatever it takes to preserve the EU…» , όπου πράγματι κινούμενη εντός και παράλληλα εκτός των ορίων αρμοδιότητας της έκανε ότι πραγματικά θεωρούσε αναγκαίο για να διαχειριστεί αυτό το συνεχώς εξελισσόμενο φαινόμενο της οικονομικής, αν όχι και πολιτικής, κρίσης. Τόσο το πρόγραμμα αγοράς κρατικών ομολόγων (OMT, Outright Monetary Transactions), όσο και τα προγράμματα ποσοτικής χαλάρωσης (QE, Quantity Easing), δείχνουν την απελπισμένη προσπάθεια της Ε.Κ.Τ. να βγάλει τον ευρωπαϊκό μηχανισμό όσο πιο γρήγορα και ανώδυνα γίνεται από την κρίση.Ωστόσο, το συμπέρασμα στο οποίο καταλήγουμε είναι ότι οι εισαχθείσες εξαιρέσεις από την τυπικά και νομοπαρασκευαστικά κατοχυρωμένη δραστηριότητα της Ε.Κ.Τ. χωρίς να θίξουν την ενότητα του συστήματος παρουσιάζουν αρκετές ατέλειες και επιδέχονται επιμέρους παρεμβάσεων και διορθώσεων. Στόχος του θεσμού είναι η προοδευτική επιστροφή στην οικονομική σταθερότητα και η μετατόπιση βάρους από την Ε.Ε σαν σύνολο στο κάθε κράτος μέλος ατομικά, καθώς η προσπάθεια του μηχανισμού να προωθήσει μια ενσωμάτωση πολλαπλών ταχυτήτων στο ενωσιακό της γίγνεσθαι, χωρίς να θίξει την ενότητα του συστήματος φαίνεται ανέφικτη.This diploma thesis deals with a very timely and important issue that addresses the economic crisis, this global phenomenon, through the actions of a great historical and substantive institution of the European Union, such as the European Central Bank (E.C.B.). The European Central Bank is one of the EU's institutions and its aim is to preserve price stability and the financial system. It is one of the world's largest banks established on 1 January 1998, after the Treaty of Amsterdam (October 2, 1997) to manage the single currency of the Eurozone Member States, the euro. The International Financial Crisis, which is a reality in recent years, is a global economic downturn in the wider financial and banking sector. The EU and its mechanisms have been called upon to respond to the new demands of the time and to devise means of coping with the crisis by creating new rules and new guidelines. Concerning the policy of the NCT to address the financial crisis, although a conservative bank with a stated primary objective of price stability, has gone through a series of conventional and non-conventional measures. In particular, the analysis in the first part of the study focuses on the key role of the ECB, which is the formulation of monetary policy, ensuring price stability and the financial system as it affected and influenced in the course of the crisis until today as well as its subsidiary role as a supervisory authority which has delegated it with additional powers to adapt the ongoing phenomenon. Its supervisory authority and its sanctioning powers have established a crisis manager and legitimized it with powers beyond its statutory powers, which has led to corresponding case-law reactions. In the second part of the study, these are developing beyond its legitimate powers, with the "wishes" of M. Draghi (President of the ECB) and the well-known expression "Within the mandate the ECB would do whatever it takes to preserve the EU ...", where it actually moves within and beyond the limits of its competence that it actually considered it necessary to manage this the ever-evolving phenomenon of economic, if not political, crisis. Both the OMT, Outright Monetary Transactions and the QE, quantify the desperate effort of the NCT. to pull the European mechanism as quickly and painlessly as possible from the crisis. However, the conclusion that we conclude is that the exceptions to the formal and legally regulated activity of the NCFG without affecting the unity of the system, have several imperfections and may require individual interventions and corrections. The objective of the institution is a gradual return to economic stability and a weight shift from the EU as a whole in each individual Member State as the mechanism's effort to promote a multi-speed integration into its Union without affecting the unity of the system seems impractical

Lomentospora prolificans: An Emerging Opportunistic Fungal Pathogen

Lomentospora prolificans is an emerging opportunistic pathogen that primarily affects immunocompromised individuals leading to disseminated disease with high mortality rates while also causing infections in healthy populations. Successful recovery from infection is difficult due to high rates of intrinsic resistance to antifungals. Rapid and readily available diagnostic methods, aggressive surgical debridement wherever appropriate, and effective and timely antifungal treatment are the pillars for successful management. Future research will need to clarify the environmental niche of the fungus, further investigate the pathophysiology of infection and define species-specific therapeutic targets

Production of polymers by microorganisms using by-products of the food industry as substrates

Starch is, after cellulose, one of the most abundant polysaccharides produced by plants and is composed of amylose (18-33%) and amylopectin (67-82%). Amylose is a linear molecule consisting of α-1,4-linked glucopyranose residues. Amylopectin is a branched polymer containing α-1,6 glycosidic linkages in addition to the α-1,4 bonds. The major use of the polysaccharide is its processing for the production of glucose, which is subsequently used to produce crystalline dextrose, dextrose syrups or high fructose corn syrups. Alternatively, glucose may be fermented to produce other products, such as ethanol, aminoacids and organic acids. However, owing to the complex structure of starch, its hydrolysis requires the coordinate action of several enzymes, such as α-amylase, β-amylase, glucoamylase, α-glucosidase and several debranching enzymes. Endo-acting enzymes, such as α-amylase, hydrolyze linkages in the interior of the starch polymer in a random fashion, which leads to the formation of linear and branched oligosaccharides. α-Amylases are among the most important enzymes and find application in the present-day biotechnology. Although they can be derived from several sources, such as plant or animal tissues and microorganisms, the bacterial α-amylases usually meet the industrial demands. In the present thesis the production of a thermophilic α-amylase from Bacillus subtilis, isolated from fresh sheep’s milk, was studied. More specifically, the effect of various physicochemical factors on the productivity of the amylase was investigated thoroughly. Most notable among these parameters were the initial pH and composition of the growth medium, the type and the concentration of carbon, nitrogen as well as phosphate, the presence of surfactants, concentration of inoculum and the culture temperature. Furthermore, a low cost fermentation medium, containing by-products of the food industry, such as corn steep liquor and cheese whey, was developed for the production of α-amylase. Optimization of the growth medium’s composition was achieved by using the above mentioned by-products and other complex organic nitrogen sources, such as tryptone and yeast extract, in different ratios. In an attempt to improve further the α-amylase production alternative methods, other than submerged fermentation, were investigated, such as the extractive cultivation and the use of immobilized cells. More specifically, extractive cultivation was carried out in aqueous two phase systems, composed of polyethylene glycol (PEG) and dextran and the effect of the concentration of the phase-forming polymers on the distribution of α-amylase between the two phases as well as its overall production was studied. Furthermore, a semi-continuous operation, based on the re-circulation of living cells contained in the dextran-rich bottom phase as well as the PEG-rich upper phase, after of course the extraction of α-amylase from this phase, was developed. High amylase productivity was sustained after 12 successive fermentation batches, raising the cumulative α-amylase production to 600,000 U, while the specific activity of α-amylase produced in this semi-continuous operation was 9 fold higher in comparison to that of the homogeneous system. Immobilization of growing Bacillus subtilis cells in calcium alginate gel capsules resulted in 2-3 fold higher α-amylase productivity in comparison to the free cell cultures. The α-amylase yield and the operational stability of the immobilized system were increased by tailoring the capsules’ characteristics. Furthermore, cell immobilization offered the advantage of using the biocatalysts in a semi-continuous fermentation process and concomitantly raising the cumulative α-amylase production to 2,990,000 U after 15 successive batches. Interestingly, α-amylase production in the above mentioned semi-continuous fermentation processes was enhanced by the presence of corn steep liquor and cheese whey in the growth medium.Το άμυλο αποτελεί, μετά την κυτταρίνη, έναν από τους πιο άφθονους πολυσακχαρίτες, που παράγεται από τα φυτά και αποτελείται από την αμυλόζη (18-33%) και την αμυλοπηκτίνη (67-82%). Η αμυλόζη είναι ένα γραμμικό μόριο αποτελούμενο από μόρια γλυκόζης ενωμένα με α-1,4-γλυκοζιτικούς δεσμούς. Η αμυλοπηκτίνη πέρα από τους α-1,4-γλυκοζιτικούς δεσμούς φέρει και α-1,6-γλυκοζιτικές διακλαδώσεις. Η κυριότερη εφαρμογή του αμύλου είναι η υδρόλυσή του για την παραγωγή γλυκόζης, η οποία χρησιμοποιείται στη συνέχεια για την παραγωγή κρυσταλλικής γλυκόζης καθώς και αμυλοσιροπίων γλυκόζης και φρουκτόζης υψηλής περιεκτικότητας. Εναλλακτικά η γλυκόζη μπορεί να ζυμωθεί για την παραγωγή άλλων προϊόντων όπως είναι η αιθανόλη, τα αμινοξέα και τα οργανικά οξέα. Ωστόσο, λόγω της πολύπλοκης δομής του αμύλου η υδρόλυσή του απαιτεί τη συνδυασμένη δράση αρκετών αμυλολυτικών ενζύμων όπως είναι η α-αμυλάση, η β-αμυλάση, η γλυκοαμυλάση, η α-γλυκοσιδάση και τα ένζυμα αποπολυμερισμού διακλαδισμένου πολυμερούς (debranching enzymes). Οι ενδο-υδρολάσες, όπως είναι η α-αμυλάση, υδρολύουν τυχαία τους δεσμούς στο εσωτερικό του μορίου του πολυμερούς, γεγονός που οδηγεί στο σχηματισμό γραμμικών και διακλαδισμένων ολιγοσακχαριτών. Οι α-αμυλάσες συγκαταλέγονται ανάμεσα στα σημαντικότερα ένζυμα και βρίσκουν μεγάλη εφαρμογή στη σύγχρονη βιοτεχνολογία. Παρόλο που αυτά τα ένζυμα παράγονται από διάφορους ζωικούς και φυτικούς ιστούς καθώς και μικροοργανισμούς, οι βακτηριακές α-αμυλάσες πληρούν συνήθως τις απαιτήσεις της βιομηχανίας. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή μελετήθηκε η παραγωγή μιας θερμοφιλικής α-αμυλάσης από το μικροοργανισμό Bacillus subtilis, ο οποίος απομονώθηκε από νωπό πρόβειο γάλα. Συγκεκριμένα διερευνήθηκε η επίδραση διαφόρων φυσικοχημικών παραγόντων στην παραγωγή του ενζύμου από τον παραπάνω μικροοργανισμό. Οι σημαντικότεροι από τους παράγοντες αυτούς ήταν το αρχικό pH και η σύσταση του θρεπτικού μέσου, το είδος και η συγκέντρωση της πηγής άνθρακα, αζώτου και φωσφόρου, η παρουσία επιφανειοδραστικών ουσιών, η συγκέντρωση του ενοφθαλμίσματος καθώς και η θερμοκρασία στην οποία πραγματοποιήθηκε η καλλιέργεια. Επιπλέον για την παραγωγή της α-αμυλάσης αναπτύχθηκε ένα χαμηλού κόστους θρεπτικό μέσο, το οποίο αποτελούνταν από παραπροϊόντα της βιομηχανίας τροφίμων, όπως το εκχύλισμα του καλαμποκιού και το τυρόγαλα. Η βελτιστοποίηση της σύστασης του θρεπτικού μέσου επιτεύχθηκε χρησιμοποιώντας τα παραπάνω παραπροϊόντα και τις σύνθετες πηγές οργανικού αζώτου, τρυπτόνη και εκχύλισμα ζύμης, σε διάφορες αναλογίες. Σε μια προσπάθεια περαιτέρω αύξησης της παραγωγής της α-αμυλάσης διερευνήθηκε η δυνατότητα εφαρμογής, πέρα από τη ζύμωση βυθού, άλλων εναλλακτικών μεθόδων καλλιέργειας του βακτηρίου, όπως είναι η εκχυλιστική καλλιέργεια και η χρήση ακινητοποιημένων κυττάρων. Συγκεκριμένα πραγματοποιήθηκε εκχυλιστική καλλιέργεια σε υδατικά διφασικά συστήματα αποτελούμενα από πολυαιθυλενογλυκόλη και δεξτράνη και μελετήθηκε η επίδραση της συγκέντρωσης των συστατικών του συστήματος στην κατανομή του ενζύμου μεταξύ των δυο φάσεων καθώς και στη συνολική του παραγωγή. Επιπλέον αναπτύχθηκε μια ημι-συνεχής διεργασία παραγωγής της α-αμυλάσης, η οποία βασίστηκε στην επαναχρησιμοποίηση των κυττάρων που περιέχονταν στην πλούσια σε δεξτράνη κατώτερη φάση καθώς και στην ανάκτηση του μεγαλύτερου μέρους της πολυαιθυλενογλυκόλης, μετά φυσικά από την εκχύλιση του ενζύμου από αυτή. Υψηλή παραγωγικότητα α-αμυλάσης διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια 12 διαδοχικών κύκλων καλλιέργειας, αυξάνοντας τη συνολική παραγωγή του ενζύμου στις 600.000 U, ενώ παράλληλα η ειδική δραστικότητα της α-αμυλάσης που παράχθηκε σε αυτή την ημι-συνεχή διεργασία εμφανίστηκε 9 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με το ομογενές σύστημα καλλιέργειας

<i>Lomentospora prolificans</i> Disseminated Infections: A Systematic Review of Reported Cases

Background: Lomentospora prolificans, a rare, highly virulent filamentous fungus with high rates of intrinsic resistance to antifungals, has been associated with different types of infections in immunocompromised as well as immunocompetent individuals. Objective: To systematically address all relevant evidence regarding L. prolificans disseminated infections in the literature. Methods: We searched Medline via PubMed and Scopus databases through July 2022. We performed a qualitative synthesis of published articles reporting disseminated infections from L. prolificans in humans. Results: A total of 87 studies describing 142 cases were included in our systematic review. The pathogen was most frequently reported in disseminated infections in Spain (n = 47), Australia (n = 33), the USA (n = 21), and Germany (n = 10). Among 142 reported cases, 48.5% were males. Underlying conditions identified for the majority of patients included malignancy (72.5%), hemopoietic stem cell transplantation (23.2%), solid organ transplantation (16%), and AIDS (2%). Lungs, central nervous system, skin, eyes, heart and bones/joints were the most commonly affected organs. Neutropenia was recorded in 52% of patients. The mortality rate was as high as 87.3%. Conclusions: To the best of our knowledge, this is the first systematic review conducted on disseminated infections due to this rare microorganism. Physicians should be aware that L. prolificans can cause a diversity of infections with high mortality and primarily affects immunocompromised and neutropenic patients

The gap of cultural heritage protection with climate change adaptation in the context of spatial planning. The case of Greece

The case of cultural resources, and in particular of archaeological sites, is one of the key elements of the anthropogenic environment that is affected by climate change and needs protection. At the same time, it is a field of analysis allowing the understanding of the interactions and interconnections of natural and socio-economic systems in time and in different spatial scales, thus providing useful information on the phenomenon of climate change and on how to respond and adapt to it [1]. However, the related scientific research, policies and actions are still limited, as only in the last decade [2] there has been an (albeit ever-increasing) interest in this field. The main objective of this paper is to codify protection policies and to identify a typology of actions for major archaeological sites with tourist interest in Greece, in order to identify a framework for spatial planning to meet the challenges of reducing the effects of climate change such as: the adoption of an integrated design approach to the protection of cultural heritage rather than a traditional conservation approach; linking the cultural heritage with the natural environment; Bridging existing gaps and redefining cultural heritage in dynamic and spatial terms for both climate change adaptation and also emergency preparedness and disaster risk reduction. © Published under licence by IOP Publishing Ltd

<i>Lomentospora prolificans</i>: An Emerging Opportunistic Fungal Pathogen

Lomentospora prolificans is an emerging opportunistic pathogen that primarily affects immunocompromised individuals leading to disseminated disease with high mortality rates while also causing infections in healthy populations. Successful recovery from infection is difficult due to high rates of intrinsic resistance to antifungals. Rapid and readily available diagnostic methods, aggressive surgical debridement wherever appropriate, and effective and timely antifungal treatment are the pillars for successful management. Future research will need to clarify the environmental niche of the fungus, further investigate the pathophysiology of infection and define species-specific therapeutic targets