O-N-acetilglucosaminación y disfunción del sistema de fosforilación oxidativa en el Alzheimer: relación y abordaje terapéutico

La enfermedad de Alzheimer, actualmente sin tratamiento efectivo, sigue constituyendo un enigma más de un siglo tras su descubrimiento. Aunque sus dos manifestaciones distintivas, las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares de tau, han sido ampliamente estudiadas, se desconocen las causas que subyacen a su aparición y provocan la neurodegeneración. En las últimas décadas, las investigaciones en este campo han arrojado nuevas perspectivas sobre su fisiopatología, apuntando a alteraciones celulares y metabólicas compartidas por los pacientes de alzhéimer: la alteración del metabolismo de glucosa y de la O-N-acetilglucosaminación (un tipo de O-glicosilación) y la disfunción mitocondrial. En primer lugar, hay evidencias sobre cómo el hipometabolismo cerebral de glucosa propicia un descenso en los niveles de O-N-acetilglucosaminación, y, con ello, favorece la agregación de tau y los péptidos β-amiloides. Por otra parte, se han detectado anomalías mitocondriales a nivel del sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS) que comprometen el metabolismo energético y el equilibrio redox celular y pueden ser acrecentadas por la presencia de los agregados proteicos. Aunque estas dos alteraciones han sido estudiadas fundamentalmente por separado, se plantea la posibilidad de que se estén influenciando mutuamente, y, que, en última instancia, la disfunción mitocondrial afecte profundamente a la O-N-acetilglucosaminación. Su conexión más relevante es la ruta de biosíntesis de novo de pirimidinas, cuya dependencia del sistema OXPHOS la hace especialmente vulnerable ante su disfunción. Un déficit de esta ruta tiene profundas consecuencias sobre la viabilidad neuronal, por lo que se propone un abordaje terapéutico que rescate las carencias derivadas.<br /

Fosforilación oxidativa y proteinopatías neurodegenerativas

Numerosos indicios sugieren que alteraciones del sistema de fosforilación oxidativa están implicadas en la patogénesis de las dos enfermedades neurodegenerativas más comunes, las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Estas enfermedades pueden ser definidas como proteinopatías neurodegenerativas. En ellas se producen alteraciones estructurales, y errores de plegamiento, de determinadas proteínas. La oligomerización del péptido β-amiloide y la proteína tau hiperfosforilada contribuyen al fenotipo observado en la enfermedad de Alzheimer y la de la proteína α-sinucleína contribuye al de la enfermedad de Parkinson. Las proteínas mal plegadas pueden afectar adversamente la fosforilación oxidativa pero, igualmente, una alteración de la fosforilación oxidativa puede provocar la sobreproducción y la oligomerización de estas proteínas. Por tanto, es plausible que ambos eventos dañinos interactúen y, junto con los factores genéticos y ambientales que desencadenan estos mecanismos, culminen en degeneración y muerte neuronal, ya que las neuronas son particularmente sensibles a esta disfunción metabólica.Para analizar la influencia de la disfunción mitocondrial sobre la acumulación tóxica de tau hiperfosforilada y α-sinucleína, se han utilizado líneas celulares con distintas proteínas mitocondriales mutadas, como son la DNA polimerasa, la proteína ribosomal S12 y la proteína de Rieske. Además, se han realizado tratamientos con azidotimidina, linezolid y atovacuona, que afectan a los mismos procesos que estas proteínas mutantes, y que son drogas administradas actualmente para el tratamiento de otras enfermedades.Tanto en el análisis por Western blot de tau fosforilada como de α-sinucleína se observa un nuevo patrón de bandas en las células con déficits mitocondriales. Estos resultados parecen indicar que alteraciones en el sistema OXPHOS pueden intervenir en una agregación proteica perjudicial para la célula.<br /

Uridine Prevents Negative Effects of OXPHOS Xenobiotics on Dopaminergic Neuronal Differentiation

Neuronal differentiation appears to be dependent on oxidative phosphorylation capacity. Several drugs inhibit oxidative phosphorylation and might be detrimental for neuronal differentiation. Some pregnant women take these medications during their first weeks of gestation when fetal nervous system is being developed. These treatments might have later negative consequences on the offspring’s health. To analyze a potential negative effect of three widely used medications, we studied in vitro dopaminergic neuronal differentiation of cells exposed to pharmacologic concentrations of azidothymidine for acquired immune deficiency syndrome; linezolid for multidrug-resistant tuberculosis; and atovaquone for malaria. We also analyzed the dopaminergic neuronal differentiation in brains of fetuses from pregnant mice exposed to linezolid. The drugs reduced the in vitro oxidative phosphorylation capacity and dopaminergic neuronal differentiation. This differentiation process does not appear to be affected in the prenatally exposed fetus brain. Nevertheless, the global DNA methylation in fetal brain was significantly altered, perhaps linking an early exposure to a negative effect in older life. Uridine was able to prevent the negative effects on in vitro dopaminergic neuronal differentiation and on in vivo global DNA methylation. Uridine could be used as a protective agent against oxidative phosphorylation-inhibiting pharmaceuticals provided during pregnancy when dopaminergic neuronal differentiation is taking place

Oxidative phosphorylation dysfunction modifies the cell secretome

Mitochondrial oxidative phosphorylation disorders are extremely heterogeneous conditions. Their clinical and genetic variability makes the identification of reliable and specific biomarkers very challenging. Until now, only a few studies have focused on the effect of a defective oxidative phosphorylation functioning on the cell’s secretome, although it could be a promising approach for the identification and pre-selection of potential circulating biomarkers for mitochondrial diseases. Here, we review the insights obtained from secretome studies with regard to oxidative phosphorylation dysfunction, and the biomarkers that appear, so far, to be promising to identify mitochondrial diseases. We propose two new biomarkers to be taken into account in future diagnostic trials

Estudios etnobotánicos sobre plantas medicinales en la provincia de Camagüey (Cuba)

An ethnobotanical study has been conducted on traditional medicinal plant uses in seven communities of the Province of Camagüey, Cuba. Ethnobotanical information on 111 plant species from 96 genera and 55 families have been recorded along with 116 different vernacular names. These species are used in the treatment of 173 local health problems (mainly in respiratory, digestive, liver and gallbladder, and skin disorders). Chemistry composition of 39 species is unknown and ethnopharmacological use of 18 species has not been reported previously in the literature. The data collected in this study contribute to the pharmacological and toxicological evaluation of some of the studied species.Como resultado del trabajo de campo realizado en siete comunidades de la provincia de Camagüey, Cuba, sobre el uso popular e indicaciones de plantas medicinales, se presenta información etnobotánica sobre 111 especies de plantas pertenecientes a 96 géneros y a 55 familias. Se obtuvieron 173 indicaciones de uso medicinal, principalmente para afecciones respiratorias, digestivas, hepatobiliares y dermatológicas. Se listaron 116 nombres vernáculos de especies vegetales. Se desconoce la composición química de 39 de las especies y de 18 no se encontraron referencias de su utilización en farmacia. Los datos empíricos obtenidos sobre usos de plantas estimularon la validación farmacológica y toxicológica de algunas de ellas

Brain pyrimidine nucleotide synthesis and Alzheimer disease

Many patients suffering late-onset Alzheimer disease show a deficit in respiratory complex IV activity. The de novo pyrimidine biosynthesis pathway connects with the mitochondrial respiratory chain upstream from respiratory complex IV. We hypothesized that these patients would have decreased pyrimidine nucleotide levels. Then, different cell processes for which these compounds are essential, such as neuronal membrane generation and maintenance and synapses production, would be compromised. Using a cell model, we show that inhibiting oxidative phosphorylation function reduces neuronal differentiation. Linking these processes to pyrimidine nucleotides, uridine treatment recovers neuronal differentiation. To unmask the importance of these pathways in Alzheimer disease, we firstly confirm the existence of the de novo pyrimidine biosynthesis pathway in adult human brain. Then, we report altered mRNA levels for genes from both de novo pyrimidine biosynthesis and pyrimidine salvage pathways in brain from patients with Alzheimer disease. Thus, uridine supplementation might be used as a therapy for those Alzheimer disease patients with low respiratory complex IV activity

Developmental origins of Parkinson disease: improving the rodent models

Numerous pesticides are inhibitors of the oxidative phosphorylation system. Oxidative phosphorylation dysfunction adversely affects neurogenesis and often accompanies Parkinson disease. Since brain development occurs mainly in the prenatal period, early exposure to pesticides could alter the development of the nervous system and increase the risk of Parkinson disease. Different rodent models have been used to confirm this hypothesis. However, more precise considerations of the selected strain, the xenobiotic, its mode of administration, and the timing of animal analysis, are necessary to resemble the model to the human clinical condition and obtain more reliable results