Estudios para la redacción del Proyecto Básico de la variante de la carretera CV-35 a su paso por el municipio de Chelva (provincia de Valencia). Alternativa Centro. Estudio de soluciones y diseño estructural del puente sobre el barranco del Remedio y CV-346

[EN] The objective of this document has been to study the different possible solutions for the design and calculation of the optimal structure to save the natural ravine del Remedio and the passway on the road CV-346. For this purpose, different solutions have been set out. The less viable ones have been discarded, and a more precise study has been set out with the ones that fit best to the area, always attending to criteria of functionality and economy. Aproximated calculations have been done with the most optimal choice, using the informatic tool CsiBridge. With this tool you can introduce the actions to which the structure is subjected, it provides the forces and reactions throughout its length. From the results obtained, we could obtain the pre-dimensioning and calculation of the structural elements that make up the entire structure.[CA] L'objecte del present document ha consistit en l'estudi de les possibles solucions per al dimensionament i càlcul de l'estructura òptima per salvar el barranc natural del Remei i pas sobre la CV-346. Per a aquest fi, s'ha dut a terme el plantejament de diferents possibles solucions, de les quals s'han descartat les menys viables, i s'ha dut a terme un estudi més precís de les que millor encaixaven, per a la zona en la qual se situa, segons criteris de funcionalitat i economia. Per a l'opció escollida com la més òptima, s'han realitzat càlculs aproximats mitjançant l'eina informàtica CSiBridge, la qual mitjançant la introducció de les accions a les que l'estructura està sotmesa, proporciona els esforços i reaccions en tota la seva longitud. A partir dels resultats obtinguts, es realitza el predimensionament i càlcul dels elements estructurals que conformaran l'estructura en la seva totalitat.[ES] El objeto del presente documento ha consistido en el estudio de las posibles soluciones para el dimensionamiento y cálculo de la estructura óptima para salvar el barranco natural del Remedio y paso sobre la CV-346. Para dicho fin, se ha llevado a cabo el planteamiento de diferentes posibles soluciones, de las cuales se han descartado las menos viables, y se ha llevado a un estudio más preciso las que mejor encajaban, para la zona en la que se sitúa, según criterios de funcionalidad y economía. Para la opción escogida como la más óptima, se han realizado cálculos aproximados mediante la herramienta informática CSiBridge, la cual mediante la introducción de las acciones a las que la estructura está sometida, proporciona los esfuerzos y reacciones en toda su longitud. A partir de los resultados obtenidos, se realiza el predimensionamiento y cálculo de los elementos estructurales que conformarán la estructura en su totalidad.Arteaga Ibáñez, I. (2016). Estudios para la redacción del Proyecto Básico de la variante de la carretera CV-35 a su paso por el municipio de Chelva (provincia de Valencia). Alternativa Centro. Estudio de soluciones y diseño estructural del puente sobre el barranco del Remedio y CV-346. http://hdl.handle.net/10251/69903.Archivo delegad

Estudio de la viabilidad de adicionar magnesio a aleaciones pulvimetalúrgicas de titanio, para la obtención de productos densos y/o porosos

[ES] Una de las aleaciones de interés creciente, pero al mismo tiempo más complejas de obtención son las aleaciones Ti-Mg, pues ambos elementos presentan puntos de fusión con temperaturas muy dispares y es por ello que su obtención por técnicas de fusión resulta casi imposible. En el presente trabajo vamos a realizar la obtención de aleaciones Ti-Mg mediante técnicas convencionales de metalurgia de polvos mezclando los polvos elementales en cantidades de 5 y 10% en peso, que serán compactados y posteriormente sinterizados. Es la sinterización la operación más delicada pues la utilización de alto vacío y la volatilidad del magnesio obliga a estudiar los parámetros principales de temperatura y tiempo de manera que pueda obtenerse una sinterización en fase líquida, adecuada para obtener el material con unas propiedades mecánicas de acuerdo a las posibles aplicaciones a desarrollar. Entre éstas cabe señalar la posibilidad de aplicación como biomaterial parcialmente biodegradable por las propiedades del mismo magnesio. Es por ello que también se explorará el efecto de la adición de estos contenidos de magnesio en la aleación beta base Ti-34Nb que forma parte de gran parte de las aleaciones de titanio beta desarrolladas en los últimos años. Uno de los más importantes parámetros a considerar en este grupo de aleaciones es su comportamiento frente a corrosión, por lo que se realizarán ensayos de corrosión electroquímica, principalmente, y se estudiarán los mecanismos que suceden en estos ensayos para establecer el efecto que la adición del magnesio presenta en la estabilidad de la capa pasiva del titanio. Debido a la alta reactividad del magnesio, superior al Ti, se estudiará la formación de posibles óxidos de magnesio, así como su estabilidad frente a la corrosión. La adición del Mg en la aleación Ti-34Nb permitirá variar tanto el comportamiento mecánico como químico variando su solubilidad en ambos elementos que conforman la aleación. Por ello, será fundamental que el estudiante elabore los protocolos necesarios para la obtención de estas aleaciones mediante técnicas pulvimetalúrgicas, así como los ensayos de caracterización a realizar. En este sentido, el trabajo se centrará en la caracterización microestructural que permitirá obtener la distribución de fases, como en el comportamiento frente a corrosión mediante ensayos potenciodinámicos y de impedancia electroquímica. Con la variación de la temperatura de sinterización se obtendrá la sublimación de gran parte del magnesio, dando como resultado, materiales porosos, tanto de titanio prácticamente puro como de la aleación Ti-Nb, que serán caracterizados, igualmente, microestructural y químicamente. En el trabajo, el estudiante elaborará un presupuesto completo necesario para la ejecución del trabajo.[EN] One of the alloys of growing interest, but at the same time more complex to obtain, are the Ti-Mg alloys, since both elements have melting points with very different temperatures and that is why their obtaining by fusion techniques is almost impossible. In the present work we are going to carry out the obtaining of Ti-Mg alloys by means of conventional powder metallurgy techniques, mixing elemental powders in quantities of 5 and 10% by weight, which will be compacted and subsequently sintered. Sintering is the most delicate operation since the use of high vacuum and the volatility of magnesium forces to study the main parameters of temperature and time so that a sintering in liquid phase can be obtained, suitable to obtain the material with adequate mechanical properties for the possible applications to be developed. Among these, it is worth noting the possibility of application as a partially biodegradable biomaterial due to the properties of magnesium itself. For this reason, the effect of the addition of these magnesium contents in the beta base Ti-34Nb alloy, which is part of a large part of the beta titanium alloys developed in recent years, will also be explored. One of the most important parameters to consider in this group of alloys is their behaviour against corrosion, so electrochemical corrosion tests will be carried out, mainly, and the mechanisms that occur in these tests will be studied to establish the effect that the addition of Magnesium presents in the stability of the passive layer of titanium. Due to the high reactivity of magnesium, higher than Ti, the formation of possible magnesium oxides will be studied, as well as its stability against corrosion. The addition of Mg in the Ti-34Nb alloy will allow varying both the mechanical and chemical behaviour by varying its solubility in both elements that make up the alloy. Therefore, it will be essential for the student to develop the necessary protocols to obtain these alloys using powder metallurgical techniques, as well as the characterization tests to be carried out. In this sense, the work will focus on the microstructural characterization that will make it possible to obtain the distribution of phases, as well as on the behaviour against corrosion through potentiodynamic and electrochemical impedance tests. With the variation of the sintering temperature, the sublimation of a large part of the magnesium will be obtained, resulting in porous materials, both of practically pure titanium and Ti-Nb alloy, which will also be characterized, microstructurally and chemically. At work, the student will prepare a complete budget necessary for the execution of the work.Martínez Ibáñez, I. (2021). Estudio de la viabilidad de adicionar magnesio a aleaciones pulvimetalúrgicas de titanio, para la obtención de productos densos y/o porosos. Universitat Politècnica de València. http://hdl.handle.net/10251/174753TFG

Reuniendo un Archipiélago: El Centro de Documentación Archivo Chiloé

El texto es una presentación de los actuales contenidos que sustenta al Centro de Documentación Archivo Chiloé perteneciente a la Biblioteca Pública de Castro. En él se detallan los diversos elementos y soportes que los componen, así como las condiciones que lo particularizan dentro de las instituciones de este tipo en la región.Artículo revisado por pare

Nuevas estrategias en la síntesis de compuestos de interés biológico: Estructuras terfenílicas y heterociclos nitrogenados fluorados enantioméricamente enriquecidos

Actualmente, el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos es un proceso lento y económicamente exigente. En los últimos 10 años, los gastos económicos destinados al descubrimiento de nuevos compuestos se han triplicado, mientras que el número de nuevas entidades moleculares (NMEs) se ha mantenido invariable en los últimos 50 años. Es por esta razón que la búsqueda de nuevas estructuras que posean una relevante actividad terapéutica permanece como objetivo primordial en química farmacéutica. Por otra parte, la incorporación de átomos de flúor ha demostrado ser un método eficaz para alterar las propiedades biológicas, de las moléculas, incrementando la estabilidad del compuesto sin alterar su actividad biológica o, incluso, potenciarla. De este modo, la introducción estereoselectiva de agrupaciones fluoradas en moléculas orgánicas ha ganado gran interés en el descubrimiento de nuevos fármacos. En este sentido, el presente proyecto de Tesis Doctoral abordará el diseño y la síntesis de nuevas estructuras de elevado interés biológico, así como también la evaluación biológica de algunas de ellas. La memoria se ha dividido en dos capítulos bien diferenciados que hacen uso de dos estrategias complementarias: la Síntesis Focalizada o Target-Oriented Synthesis (TOS), que busca poblar una región concreta en torno a un punto discreto del espacio químico mediante análisis retrosintético, y la Síntesis Divergente o Diversity-Oriented Synthesis (DOS), que busca la mayor distribución posible de las moléculas en el espacio químico a partir de un precursor común con el fin de maximizar las probabilidades de obtener cabezas de serie adecuados en el desarrollo de nuevos fármacos. En el primer capítulo, se abordará el diseño y preparación de compuestos peptidomiméticos como potenciales inhibidores de la replicación del VIH-1. El VIH sigue siendo un problema de salud mundial de dimensiones sin precedentes. Los esfuerzos focalizados en la lucha contra este virus han dado lugar a una importante quimioteca de fármacos capaces de inhibir el ciclo de vida del virus, principalmente, actuando sobre la transcriptasa inversa y la proteasa viral. Por esta razón, descubrir nuevas dianas y moléculas capaces de inhibir eficazmente el ciclo vital del VIH, continúa siendo un reto para la química médica actual. En el segundo se discutirá la preparación de distintos heterociclos nitrogenados fluorados, donde una primera sección se centrará en la obtención de nuevas isoindolinas y dihidroisoquinolinas fluoradas 1,3-disustituidas enantioméricamente puras a través de una reacción de hidroaminación intramolecular catalizada por AuI. Y una segunda sección volcada en la preparación asimétrica de nuevas isoindolinonas fluoradas mediante una etapa clave que transcurre a través de una carbonilación en presencia de CO gas catalizada por Pd.Los compuestos heterocíclicos nitrogenados son componentes estructurales de una ingente cantidad de productos con actividad biológica, tales como antibióticos, antivíricos, antifúngicos, antitumorales y muchas otras propiedades farmacológicas. De este modo, los N-heterociclos han sido considerados en química médica como estructuras privilegiadas, , fragmentos moleculares que facilitan la síntesis y desarrollo de nuevos fármacos, permitiendo el acceso a novedosas quimiotecas de compuestos activos en periodos de tiempo razonables. De este modo, el principal objetivo de este capítulo se centra en la preparación de compuestos nitrogenados fluorados, como potenciales estructuras privilegiadas que permitan acceder a una amplia variedad de productos naturales o moléculas con propiedades biológicas interesantes.In recent years, the discovery and development of new drugs has become a slow and highly costly process. During the last decede, the economical charges involved in the discovery of new molecular entities (NME) has dramatically increased, while the number of new compounds has been kept constant for the last 50 years. For this reasson, the search for new structures with a relevant therapeutic activity has become a main objective in pharmaceutical and medicinal chemistry. On the other hand, the incorporation of fluorine atoms in new drugs has become an efficient method for the modification of their biological properties, increasing the metabolic stability of the compound without altering its biological properties or even improving them. In this sense, the stereoselective introduction of fluorine containing motifs into organic molecules has recieved an increasing attention in the development of new drugs. Hence, this PhD dissertation deals with the design, synthesis and biological evaluation of new structures with a high potential as drug candidates. The manuscript is divided in two chapters each using a complementary strategy: Traget-Oriented Synthesis (TOS), which aims to cover a specific region around a singular point into the chemical space by using a retrosynthtic approach; and the Diversity-Oriented Synthesis (DOS), which tries to populate the biggest possible distribution of the chemical space from a commomn precursor, thus maximizing the probabilities to find new leads for drug discovery. In the first chpater, the design and chemical synthesis of new peptidomimetic compounds as potential inhibitors of the HIV-1 replication cycle will be discussed. HIV still is a major global health threat. Nowadays a library of anti-HIV drugs is available able to inhibiting the virus life cycle, mainly acting on the viral reverse transcriptase enzyme and protease. For this reasson the discovery of new targets and molecules that can effectively inhibit the HIV life cycle remains a current challenge in medicinal chemistry. In the second chapter, the asymmetric preparation of several fluorinated nitrogen heterocycles will be discussed. A first section will focus ob the synthesis of new enantiomerically enriched fluorinated isoindolines and dihydroisoquinolines through a gold (I) catalyzed intramolecular hydroamination process. The second section, deals with the asymmetric synthesis of new fluorinated isoindolinones, using a palladium catalyzed intramolecular aminocarbonylation as the key step. Nitrogen heterocycles are structural components of a vast number of biologically active compounds such as, antibiotics, antiviral, antifungic, antitumor among many pharmacollogic properties. In this way, nitrogen heterocycles are considered as privileged structures in medicinal chemistry which enable the synthesis and development of new drugs, by the access to new chemical libraries of active compounds in reassonable periods of time. Thus, the main objective of this chapter will be the preparation of fluorinated nitrogen containing heterocycles as potencial privileged structures which allow accessing to new drug candidates with unprecedented biological properties as well as fluorinated natural product analogs. Taken as a whole, the present Dissertation is well balanced between asymmetric organic synthesis, transition metal catalysis, organofluorine chemistry and the rational design and evaluation of potential new candidates for drug discovery

Modeling item banking: Analysis and design of a computerized system.

Los tests adaptativos informatizados dependen de la existencia de bancos de ítems de los que seleccionar los ítems más adecuados a aplicar a lo largo de la administración del test. Ahora bien, la disponibilidad de bancos de ítems es bastante limitada y, por otra parte, el desarrollo de bancos de ítems suele representar un esfuerzo considerable en la práctica. Ello motivó el desarrollo de este trabajo, centrado en el análisis y diseño de un sistema orientado a dar soporte informatizado a todo el proceso de construcción y mantenimiento de bancos de ítems. Así, el modelo de desarrollo de bancos de ítems propuesto provee las bases para implementar un programa orientado a tal fin y, también, promover la discusión acerca del modelo más conveniente en el desarrollo de tal programa. Es de esperar que la disponibilidad de software para desarrollar y trabajar con bancos de ítems ayude a extender la aplicación de los tests basados en bancos de ítems, como es el caso de los tests adaptativos informatizados

Glycine transporters GlyT1 and GlyT2 are differentially modulated by glycogen synthase kinase 3β

© 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved. Inhibitory glycinergic neurotransmission is terminated by the specific glycine transporters GlyT1 and GlyT2 which actively reuptake glycine from the synaptic cleft. GlyT1 is associated with both glycinergic and glutamatergic pathways, and is the main regulator of the glycine levels in the synapses. GlyT2 is the main supplier of glycine for vesicle refilling, a process that is vital to preserve the quantal glycine content in synaptic vesicles. Therefore, to control glycinergic neurotransmission efficiently, GlyT1 and GlyT2 activity must be regulated by diverse neuronal and glial signaling pathways. In this work, we have investigated the possible functional modulation of GlyT1 and GlyT2 by glycogen synthase kinase 3 (GSK3β). This kinase is involved in mood stabilization, neurodegeneration and plasticity at excitatory and inhibitory synapses. The co-expression of GSK3β with GlyT1 or GlyT2 in COS-7 cells and Xenopus laevis oocytes, leads to inhibition and stimulation of GlyT1 and GlyT2 activities, respectively, with a decrease of GlyT1, and an increase in GlyT2 levels at the plasma membrane. The specificity of these changes is supported by the antagonism exerted by a catalytically inactive form of the kinase and through inhibitors of GSK3β such as lithium chloride and TDZD-8. GSK3β also increases the incorporation of 32Pi into GlyT1 and decreases that of GlyT2. The pharmacological inhibition of the endogenous GSK3β in neuron cultures of brainstem and spinal cord leads to an opposite modulation of GlyT1 and GlyT2.Our results suggest that GSK3β is important for stabilizing and/or controlling the expression of functional GlyTs on the neural cell surface.Spanish Dirección General de Investigación Científica y Tecnica SAF2011-29961 and by an institutional grant from the ‘Fundación Ramón ArecesPeer Reviewe

Path-moose: a scalable all-path bridging protocol

This paper describes Path-Moose, a scalable tree-based shortest path bridging protocol. Both ARP-Path and Path-Moose protocols belong to a new category of bridges that we name All-path, because all paths of the network are explored simultaneously with a broadcast frame distributed over all network links to find a path or set a multicast tree. Path-Moose employs the ARP-based low latency routing mechanism of the ARP-Path protocol on a bridge basis instead of a per-single-host basis. This increases scalability by reducing forwarding table entries at core bridges by a factor of fifteen times for big data center networks and achieves a faster reconfiguration by an approximate factor of ten. Reconfiguration time is significantly shorter than ARP-Path (zero in many cases) because, due to the sharing of network paths by the hosts connected to same edge bridges, when a host needs the path it has already been recovered by another user of the path. Evaluation through simulations shows protocol correctness and confirms the theoretical evaluation results.This work was supported in part by grants from Comunidad de Madrid and Universidad de Alcal´a through the following projects: MEDIANET-CM (S-2009/TIC-468), EMARECE (PII1I09-0204-4319) and CMAC (UAH2011/EXP-016).Publicad

Estudio de la regulación dependiente de actividad del tráfico intracelular del transportador de glutamato GLT-1

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 27-04-2016Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 27-10-2017El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del sistema nervioso central e interviene en procesos tan importantes como la cognición, la memoria y el aprendizaje. El transportador GLT-1 es el responsable de la recaptura de más del 90% del glutamato en el cerebro anterior, modulando la transmisión glutamatérgica y evitando de esta manera sus efectos excitotóxicos. La concentración de GLT-1 en la membrana plasmática está controlada por diferentes vías de señalización que resultan en modificaciones postraduccionales del transportador (fosforilación, ubiquitinación y otras). En este sentido, estudios recientes de nuestro laboratorio han demostrado que la ubiquitinacion del transportador por la acción de la ubiquitina ligasa Nedd4-2 desencadena la endocitosis de GLT-1 tras la activación de la Proteína quinasa C. En diversas enfermedades neurológicas se producen procesos de excitotoxicidad iniciados por la exposición de las neuronas a niveles elevados de glutamato extracelular, los cuales se han visto relacionados con alteraciones en la funcionalidad de GLT-1. En el presente trabajo hemos demostrado que la concentración del transportador GLT-1 en la superficie celular es regulada por la actividad catalítica del mismo. Mediante estudios en sistemas de expresión heterólogos y en cultivos primarios de corteza cerebral hemos observado un aumento en la internalización del transportador en respuesta a sustratos transportables de GLT-1, un proceso que es anulado en presencia de un inhibidor no transportable. La actividad continuada de GLT-1 provoca la despolarización de la membrana plasmática, la entrada de calcio a través del intercambiador NCX y, como consecuencia, la activación de las enzimas CamKII y AMPK, seguidas de la internalización del transportador. El análisis en profundidad del mecanismo de endocitosis reveló que la internalización de GLT-1 iniciada por glutamato también está asociada a la ubiquitinación del transportador por Nedd4-2. Puesto que GLT-1 no presenta las secuencias consenso (PPXY) necesarias para la unión a Nedd4-2, investigamos la posibilidad de que el reclutamiento de la ubiquitina ligasa se realizara a través de proteínas adaptadoras. En concreto, hemos identificado a β-arrestina-1 como una proteína clave en la interacción entre GLT-1 y Nedd4-2 inducida por glutamato. Además, las α-arrestinas podrían estar jugando un papel importante en la interacción entre Nedd4-2 y la β-arrestinas. En resumen, los resultados de este estudio ponen en evidencia un nuevo mecanismo de regulación de GLT-1 dependiente de su actividad, el cual podría ser relevante en el control de los niveles de transportador en la superficie celular en situaciones excitotóxicas, como la isquemia o lesiones cerebrales, donde la concentración de glutamato extracelular se encuentra persistentemente elevada.L-glutamate is the predominant excitatory neurotransmitter in the mammalian central nervous system and is involved in a wide variety of brain functions, including cognition, memory and plasticity. GLT-1 is the main glutamate transporter as it contributes more than 90% of the total glutamate uptake in forebrain. Therefore, it plays a central role in maintenance of extracellular glutamate homeostasis, modulating glutamatergic transmission and preventing neuronal excitotoxicity. Trafficking of GLT-1 to and from cell surface can be regulated by different effectors and post-translational modifications. Recent studies from our lab have shown that the ubiquitin ligase Nedd4-2 mediates the Protein Kinase C-dependent ubiquitination and internalization of GLT-1. Glutamate excitotoxicity is thought to be involved in the pathogenesis of multiple neurological disorders and is associated with a dysregulation of GLT-1. In the present study we have investigated how the traffic of GLT-1 is regulated by transporter activity. Using heterologous expression systems and primary cortical cultures we have demonstrated that internalization of GLT-1 from the cell surface is accelerated by transportable substrates and blocked in the presence of a non-substrate inhibitor. Overactivation of GLT-1 triggers depolarization of the plasma membrane, calcium influx through NCX and the activation of CamKII and AMPK, which induce transporter internalization. Analysis of the mechanism of endocytosis revealed that glutamate promotes the ubiquitination of GLT-1 by Nedd4-2. GLT-1 does not bear PY structural motifs (implicated in Nedd4-2 binding) suggesting the need for intermediate proteins to mediate the interaction. Here we report the crucial role of β-arrestin-1 in the association between the transporter and the ubiquitin ligase after glutamate stimulation. Besides, α-arrestins may be important in the interaction between Nedd4-2 and β-arrestins. In summary, we have characterized a novel regulatory mechanism of GLT-1 trafficking, which might be relevant in controlling the amount of transporter on the cell surface in conditions such as ischemia or traumatic brain injury, where extracellular concentrations of glutamate are persistently elevated