Nuevas estrategias en la síntesis de compuestos de interés biológico: Estructuras terfenílicas y heterociclos nitrogenados fluorados enantioméricamente enriquecidos
Actualmente, el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos es un proceso lento y económicamente exigente. En los últimos 10 años, los gastos económicos destinados al descubrimiento de nuevos compuestos se han triplicado, mientras que el número de nuevas entidades moleculares (NMEs) se ha mantenido invariable en los últimos 50 años. Es por esta razón que la búsqueda de nuevas estructuras que posean una relevante actividad terapéutica permanece como objetivo primordial en química farmacéutica. Por otra parte, la incorporación de átomos de flúor ha demostrado ser un método eficaz para alterar las propiedades biológicas, de las moléculas, incrementando la estabilidad del compuesto sin alterar su actividad biológica o, incluso, potenciarla. De este modo, la introducción estereoselectiva de agrupaciones fluoradas en moléculas orgánicas ha ganado gran interés en el descubrimiento de nuevos fármacos.
En este sentido, el presente proyecto de Tesis Doctoral abordará el diseño y la síntesis de nuevas estructuras de elevado interés biológico, así como también la evaluación biológica de algunas de ellas. La memoria se ha dividido en dos capítulos bien diferenciados que hacen uso de dos estrategias complementarias: la Síntesis Focalizada o Target-Oriented Synthesis (TOS), que busca poblar una región concreta en torno a un punto discreto del espacio químico mediante análisis retrosintético, y la Síntesis Divergente o Diversity-Oriented Synthesis (DOS), que busca la mayor distribución posible de las moléculas en el espacio químico a partir de un precursor común con el fin de maximizar las probabilidades de obtener cabezas de serie adecuados en el desarrollo de nuevos fármacos. En el primer capítulo, se abordará el diseño y preparación de compuestos peptidomiméticos como potenciales inhibidores de la replicación del VIH-1. El VIH sigue siendo un problema de salud mundial de dimensiones sin precedentes. Los esfuerzos focalizados en la lucha contra este virus han dado lugar a una importante quimioteca de fármacos capaces de inhibir el ciclo de vida del virus, principalmente, actuando sobre la transcriptasa inversa y la proteasa viral. Por esta razón, descubrir nuevas dianas y moléculas capaces de inhibir eficazmente el ciclo vital del VIH, continúa siendo un reto para la química médica actual. En el segundo se discutirá la preparación de distintos heterociclos nitrogenados fluorados, donde una primera sección se centrará en la obtención de nuevas isoindolinas y dihidroisoquinolinas fluoradas 1,3-disustituidas enantioméricamente puras a través de una reacción de hidroaminación intramolecular catalizada por AuI. Y una segunda sección volcada en la preparación asimétrica de nuevas isoindolinonas fluoradas mediante una etapa clave que transcurre a través de una carbonilación en presencia de CO gas catalizada por Pd.Los compuestos heterocíclicos nitrogenados son componentes estructurales de una ingente cantidad de productos con actividad biológica, tales como antibióticos, antivíricos, antifúngicos, antitumorales y muchas otras propiedades farmacológicas. De este modo, los N-heterociclos han sido considerados en química médica como estructuras privilegiadas, , fragmentos moleculares que facilitan la síntesis y desarrollo de nuevos fármacos, permitiendo el acceso a novedosas quimiotecas de compuestos activos en periodos de tiempo razonables. De este modo, el principal objetivo de este capítulo se centra en la preparación de compuestos nitrogenados fluorados, como potenciales estructuras privilegiadas que permitan acceder a una amplia variedad de productos naturales o moléculas con propiedades biológicas interesantes.In recent years, the discovery and development of new drugs has become a slow and highly costly process. During the last decede, the economical charges involved in the discovery of new molecular entities (NME) has dramatically increased, while the number of new compounds has been kept constant for the last 50 years. For this reasson, the search for new structures with a relevant therapeutic activity has become a main objective in pharmaceutical and medicinal chemistry. On the other hand, the incorporation of fluorine atoms in new drugs has become an efficient method for the modification of their biological properties, increasing the metabolic stability of the compound without altering its biological properties or even improving them. In this sense, the stereoselective introduction of fluorine containing motifs into organic molecules has recieved an increasing attention in the development of new drugs. Hence, this PhD dissertation deals with the design, synthesis and biological evaluation of new structures with a high potential as drug candidates. The manuscript is divided in two chapters each using a complementary strategy: Traget-Oriented Synthesis (TOS), which aims to cover a specific region around a singular point into the chemical space by using a retrosynthtic approach; and the Diversity-Oriented Synthesis (DOS), which tries to populate the biggest possible distribution of the chemical space from a commomn precursor, thus maximizing the probabilities to find new leads for drug discovery. In the first chpater, the design and chemical synthesis of new peptidomimetic compounds as potential inhibitors of the HIV-1 replication cycle will be discussed. HIV still is a major global health threat. Nowadays a library of anti-HIV drugs is available able to inhibiting the virus life cycle, mainly acting on the viral reverse transcriptase enzyme and protease. For this reasson the discovery of new targets and molecules that can effectively inhibit the HIV life cycle remains a current challenge in medicinal chemistry. In the second chapter, the asymmetric preparation of several fluorinated nitrogen heterocycles will be discussed. A first section will focus ob the synthesis of new enantiomerically enriched fluorinated isoindolines and dihydroisoquinolines through a gold (I) catalyzed intramolecular hydroamination process. The second section, deals with the asymmetric synthesis of new fluorinated isoindolinones, using a palladium catalyzed intramolecular aminocarbonylation as the key step. Nitrogen heterocycles are structural components of a vast number of biologically active compounds such as, antibiotics, antiviral, antifungic, antitumor among many pharmacollogic properties. In this way, nitrogen heterocycles are considered as privileged structures in medicinal chemistry which enable the synthesis and development of new drugs, by the access to new chemical libraries of active compounds in reassonable periods of time. Thus, the main objective of this chapter will be the preparation of fluorinated nitrogen containing heterocycles as potencial privileged structures which allow accessing to new drug candidates with unprecedented biological properties as well as fluorinated natural product analogs. Taken as a whole, the present Dissertation is well balanced between asymmetric organic synthesis, transition metal catalysis, organofluorine chemistry and the rational design and evaluation of potential new candidates for drug discovery
