Современные стратегии исследования маркеров опухолевого роста в клинической практике

Importance of molecular genetics-based essays in clinical oncology is now unquestionable due to the fact that all oncological diseases and their progression are based on cascading accumulation of genetic aberrations involving more than 20 different genes. Essentially new capacities of clinical oncology are uncovered with the help of modern molecular biology methods that allow to determine structural and functional changes of genes and their products. This review examines approaches to improve criteria for creating diagnostic essays, evaluation of treatment efficiency and molecular factors of clinical course. In order to determine relevant markers, special consideration should be given to the research of signal transduction pathways involving key genes responsible for tumor growth and their partners. The correct formation of patient’s groups and selection of samples is very important. It is emphasized that integrated clinical programs should combine traditional methods of diagnostics and treatment with modern molecular testing and bioinformatics methods.В основе онкологических заболеваний и их прогрессии лежит каскадный процесс накопления генетических повреждений, затрагивающих не менее 20 генов, и поэтому важность молекулярно-генетических исследований для клинической онкологии не вызывает сомнений. Современные методы молекулярной биологии, позволяющие детерминировать структурные и функциональные изменения генов и их продуктов, которые могут служить специфическими маркерами опухолевого роста, открывают принципиально новые возможности в клинической онкологии. В обзоре рассматриваются пути совершенствования критериев для формирования диагностических тестов, оценки молекулярных факторов течения болезни и эффективности проводимых лечебных мероприятий. Для определения спектра маркеров особое внимание должно быть направлено на исследования путей передачи сигналов ключевых генов опухолевого роста и их ближайших партнеров. Одним из важных аспектов является корректное формирование групп пациентов и коллекций образцов. Подчеркивается необходимость объединения в рамках единых программ традиционных способов диагностики и лечения с современными методами молекулярно-генетического тестирования и биоинформатики

МикроРНК-155-5p в патогенезе онкологических заболеваний

MicroRNA miR-155 is one of the most characterized and actively studied microRNAs that regulate processes closely related to carcinogenesis, including cell differentiation, adhesion, migration and invasion of the tumor cells, metastasis, apoptosis and immunosuppression.  In addition, this miRNA is involved in differentiation of hematopoetic cells and developing of inflammation. The association between specific deregulation of the expression of miR-155 and carcinogenesis is confirmed by a number of both fundamental and clinical studies and is due to the posttranscriptional regulation of the most important genes of the tumor associated pathways. Modulation of the levels of expression  of miR-155 is associated with the emergence of a number of leukemias and lymphomas, as well as some solid tumors. An increase of the level of cellular and/or circulating miR-155 in some cancers can serve as a marker for progression and drug resistance. In addition, inhibition  of the expression of miR-155 can be a promising method for developing new approaches in antitumor therapy.К числу наиболее охарактеризованных и активно изучаемых микроРНК, регулирующих процессы, тесно связанные с канцерогенезом, в том числе клеточную дифференцировку, адгезию, миграцию и инвазию опухолевых клеток, метастазирование, апоптоз и иммуносупрессию, относится miR-155. Кроме того, данная микроРНК вовлечена в дифференцировку гемопоэтических клеток, а также в развитие воспалительных реакций. Ассоциация между специфической дерегуляцией экспрессии miR-155 и канцерогенезом подтверждена целым рядом как фундаментальных, так и клинических исследований и обусловлена постранскрипционной регуляцией важнейших генов онкоассоциированных сигнальных путей. Модуляция уровней экспрессии miR-155 связана с возникновением целого ряда лейкозов и лимфом, а также некоторых солидных опухолей. Повышение уровня клеточной и / или циркулирующей miR-155 при некоторых онкологических заболеваниях может служить маркером прогрессирования и лекарственной устойчивости. Кроме того, ингибирование экспрессии miR-155 может оказаться перспективным методом разработки новых подходов к противоопухолевой терапии

Body composition and serum fetuin-A levels in patients with rheumatoid arthritis

Background. Rheumatoid cachexia is a pathological condition which appears in patients with rheumatoid arthritis with low fat-free mass and normal or high body mass index. Bone mass loss is one of the components of rheumatoid cachexia. Fetuin-A, a major noncollagen protein of bone tissue, regulates bone remodeling. Aim of the study was to investigate the prevalence of rheumatoid cachexia and the association of serum fetuin-A level with body composition components in patients with rheumatoid arthritis. Material and methods. 110 patients (8 male and 102 female) with rheumatoid arthritis were enrolled in our study. Serum fetuin-A level was determined by ELISA. Dual-energy X-ray absorptiometry with Total Body program was performed. The diagnosis of rheumatoid cachexia was based on the next criteria: fat-free mass index less than 10th percentiles with fat mass index above 25th percentiles. Results and discussion. We observed rheumatoid cachexia in 25 patients (22,7 %). According to the literature, such patients have an increased risk of developing metabolic syndrome, arterial hypertension and mortality. Positive significant (p < 0,05) correlations were observed between serum fetuin-A levels and right and left lower limb, trunk, gynoid region, both lower limbs and total body bone mass. No statistically significant relationships with other indicators were identified. Fetuin-A negative dynamic in patients with rheumatoid arthritis may be accompanied by the loss of bone mass, which requires the improvement of therapeutic approach. Conclusions. Almost a quarter of patients with rheumatoid arthritis have rheumatic cachexia. Positive correlation between serum fetuin-A levels and lower limbs, trunk, gynoid region and total body bone mass was observed

Белки мембранных микродоменов и их участие в онкогенезе

Lipid rafts are lateral assembles of cholesterol, sphingomyelin, glicosphingolipids and specific proteins within cell plasma membrane. These microdomains are involved into a number of important cellular processes including membrane rearrangement, protein internalization, signal transduction, entry of viruses into the cell. Some of lipid rafts are stabilized by special microdomain-forming proteins such as caveolins, SPFH domain containing superfamily, tetraspanins, galectins, which maintain integrity of rafts and regulate signal transduction via forming of “signalosomes”. Involvement of the different lipid rafts is necessary in many situations such as binding of growth factors with their receptors, integrin regulation, cytoskeleton and extracellular matrix rearrangements, vesicular transport, etc. However, such classes of microdomain-forming proteins are still considered separately from each other. In this review we tried to perform complex analysis of microdomain-forming proteins in regulation of cancer assotiated processes.Липидные рафты плазматических мембран формируются холестеролом, сфингомиелидами и гликосфинголипидами, а также различными белками. Эти микродомены участвуют в различных клеточных процессах, таких как перестройка мембраны, интернализация белков, передача сигналов, через них осуществляется проникновение вирусов внутрь клетки. Часть липидных рафтов стабилизирована специальными микродоменобразующими белками (МОБ). На сегодняшний день известно несколько семейств таких белков: кавеолины, SPFH- семейство, тетраспанины, галектины, которые не только поддерживают целостность микродоменов, но и формируют «сигналосомы» и, таким образом, являются регуляторами многих сигнальных путей. Участие различных классов МОБ необходимо для нормального функционирования комплексов ростовых факторов с их рецепторами, регуляции интегринов, факторов реорганизации клеточного скелета и внеклеточного матрикса, везикулярного транспорта и т. д. МОБ вовлечены практически во все аспекты жизнедеятельности клетки, однако до сих пор классы МОБ принято рассматривать отдельно друг от друга. В представленном обзоре проведен анализ участия МОБ разных семейств в общих сигнальных путях, ассоциированных с канцерогенезом

Неканоническая активность ретиноевой кислоты в отношении активации протеинкиназ в трансформированных клетках различного происхождения

Background. The non-canonical activity of retinoic acid (RA) was discovered relatively recently and consists in the rapid activation of intracellular signaling pathways by the mechanisms not related to the transcriptional activity of the RA nuclear receptors. Separate data suggest that this activity can stimulate the processes of malignancy and contribute to the formation of tumor cell resistance to RA as a therapeutic agent. However, little is known about the mechanisms of this activity. It is also unclear how universal this effect is; does the RA-dependent activation of different signaling protein kinases occur in the same cells, and whether activation of these kinases is interrelated.Materials and methods: cultivation of non-small cell lung cancer cells and neuroblastoma cells under standard conditions and with incubation with all-trans retinoic acid (ATRA); immunoblotting.Results. Here we studied the effect of ATRA on the activation of Akt and Erk1/2 protein kinases depending on the incubation time. The analysis revealed RA-dependent activation of both kinases in all studied non-small cell lung cancer and neuroblastoma cell lines. Activation of Akt and Erk1/2 occurred at five minutes of incubation, which corresponds to the non-transcriptional (non-canonical) activity of the RA, however, further activation kinetics of the two kinases differed essentially.Conclusion. We found that ATRA causes rapid activation of Erk1/2 and Akt protein kinases in both non-small cell lung cancer and neuroblastoma cells. The differences in the kinetics of RA-dependent stimulation of these two kinases suggest that their activation is mediated by independent mechanisms.Введение. Неканоническая активность ретиноевой кислоты (РК) обнаружена сравнительно недавно и заключается в быстрой активации внутриклеточных сигнальных путей с помощью механизмов, не связанных с транскрипционной активностью ядерных рецепторов РК. Отдельные данные свидетельствуют о том, что неканоническая активность может стимулировать процессы малигнизации и участвовать в формировании резистентности опухолевых клеток к терапевтическому воздействию РК. Однако о механизмах неканонической активности известно достаточно мало. Непонятно, насколько этот эффект универсален, происходит ли РК-зависимая активация различных сигнальных протеинкиназ в одних и тех же клетках, и насколько активация этих киназ взаимосвязана.Материалы и методы: культивирование клеток немелкоклеточного рака легкого и нейробластомы в стандартных условиях и при инкубации с полностью транс-ретиноевой кислотой (all-trans retinoic acid, ATRA); иммуноблоттинг.Результаты. В работе исследовали влияние ATRA на активацию протеинкиназ Akt и Erk1 / 2 в зависимости от времени инкубации. Анализ выявил РК-зависимую активацию обеих киназ во всех исследуемых линиях клеток немелкоклеточного рака легкого и нейробластомы. Активация как Akt, так и Erk1 / 2 возникала при 5 мин инкубации, что соответствует нетранскрипционной (неканонической) активности РК, однако дальнейшая кинетика активации двух киназ существенно различалась.Заключение. Мы показали, что ATRA вызывает краткосрочную активацию протеинкиназ Erk1 / 2 и Akt в клетках немелкоклеточного рака легкого и нейробластомы. Различия в кинетике РК-зависимой стимуляции двух киназ свидетельствуют о том, что их активация реализуется с помощью независимых механизмов

Маркеры ранних стадий рака легкого у ликвидаторов Чернобыльской аварии

Persons exposed to inhaled radionuclides are at high risk for lung cancer, primarily, due to lung fibrosis development. This work studied lung fibrotic changes and lung cancer genetic markers in liquidators of the Chernobyl accident consequences. The study involved 33 men worked at the Chernobyl station area in 1986-1987, aged from 37 to 65 years (average 45.45±0.95; M±m), and 10 control group men comparable on the age, hazards, social and occupational status, lung pathology, but had never exposed to radiation.Lung function tests, fibreoptic bronchoscopy, histological examination of lung and bronchi tissues biopsy specimens, and lung computed tomography were performed. Oncogene c-myc, Ki-67 proliferation marker, and a deletion in the short arm of the chromosome 3 were investigated in the bronchial epithelium.The lung fibrosis was detected in 13 (42.4%) liquidators and in no-one of the control group. The liquidators also had more bronchial epithelium dysregenerative changes with significant prevalence of basement cell hyperplasia (0.58±.09 and 0.2±0.13 cases in the groups accordingly, p<0.05). Meanwhile the control group had no mild dysplasia at all and demonstrated severe dysplasia rather more frequently (0.2±0.13 vs 0.06±0.04 in the liquidators, p<0.05). The liquidators showed the 3p deletion in the bronchial epithelium cells more often (0.21±0.07 and 0.1±0.1 accordingly, p<0.05) and tended to show other genetic lung cancer markers quite more frequent either.The correlation was found between the lung fibrosis and 3p deletion presence (r=0.45, p<0.05) and also between a pneumonia number anamnestically and Ki-67 expression in the liquidators’ group (r=0.46, p<0.05). The second patients’ group did not demonstrated such the correlaions.Thus, chronic respiratory pathology liquidators develop lung fibrosis earlier than other patients with the similar lung pathology. Basement cell hyperplasia and some oncogenes (3p deletion, c-myc) encounter considerably more often in liquidators that likely to be poor prognostic signs for lung cancer occurrence. Therefore, the Chernobyl accident liquidators are at higher risk for lung cancer compared to the similar lung pathology patients without radiation exposureЛица, ингалировавшие радионуклиды в результате профессиональных воздействий либо неблагоприятной экологической обстановки, имеют высокий риск заболевания раком легкого, в первую очередь, за счет развития пневмофиброза. В данной работе исследовались фиброзные изменения легочной ткани и ряд генетических маркеров рака легкого у ликвидаторов последствий Чернобыльской аварии. В исследование вошли 33 ликвидатора (все мужчины) в возрасте от 37 до 65 лет (в среднем 45,4±0,95 года; М±т) и 10 мужчин группы сравнения, сравнимые с “ликвидаторами” по возрасту, вредным привычкам, социально-бытовым и профессиональным условиям, характеру и длительности бронхолегочной патологии, но не контактировавшие с радиацией.Пациентам проводились исследования легочной функции, фибробронхоскопия с биопсией и последующим гистологическим исследованием ткани бронхов и легких, компьютерная томография легких. В биоптатах определяли онкоген c-myc и маркер пролиферации Ki-67, делецию в коротком плече 3-й хромосомы.Среди ликвидаторов пневмофиброз был выявлен у 13 (42,4%) человек, в группе сравнения не выявлен ни у кого. Также у ликвидаторов чаще, чем в группе сравнения, встречались дисрегенераторные изменения бронхиального эпителия с достоверным преобладанием базальноклеточной гиперплазии (0,58±0,09 и 0,2±0,13 случаев соответственно по группам, р<0,05). Вместе с тем в группе сравнения совсем не обнаруживалась дисплазия 1 ст. и несколько чаще встречалась дисплазия 3 ст. (0,2±0,13 в группе сравнения и 0,06±0,04 у ликвидаторов, р<0,05). Делеция Зр в клетках бронхиального эпителия у ликвидаторов определялась достоверно чаще, чем в группе сравнения (0,21±0,07 и 0,1±0,1 соответственно, р<0,05). Имеется тенденция к более частому обнаружению в группе ликвидаторов и других генетических маркеров.Корреляционный анализ показал достоверную связь между наличием пневмофиброза и делеции в коротком плече 3-й хромосомы (r=0,45, р<0,05), а также между числом перенесенных пневмоний и экспрессией Ki-67 в группе ликвидаторов (r=0,46, р<0,05). В группе сравнения такой зависимости не получено.Таким образом, у ликвидаторов с ХОБЛ фиброз легочной ткани развивается значительно раньше, чем у обычных больных ХОБЛ. У ликвидаторов достоверно чаще обнаруживаются базальноклеточная гиперплазия и генетические маркеры рака легкого (делеция Зр, с-тус), что является прогностически неблагоприятным фактором в развитии этого заболевания. В результате ликвидаторы имеют больший риск заболевания раком легкого по сравнению с обычными больными ХОБЛ.

The histology of ovarian cancer: worldwide distribution and implications for international survival comparisons (CONCORD-2)

Objective Ovarian cancers comprise several histologically distinct tumour groups with widely different prognosis. We aimed to describe the worldwide distribution of ovarian cancer histology and to understand what role this may play in international variation in survival. Methods The CONCORD programme is the largest population-based study of global trends in cancer survival. Data on 681,759 women diagnosed during 1995â\u80\u932009 with cancer of the ovary, fallopian tube, peritoneum and retroperitonum in 51 countries were included. We categorised ovarian tumours into six histological groups, and explored the worldwide distribution of histology. Results During 2005â\u80\u932009, type II epithelial tumours were the most common. The proportion was much higher in Oceania (73.1%), North America (73.0%) and Europe (72.6%) than in Central and South America (65.7%) and Asia (56.1%). By contrast, type I epithelial tumours were more common in Asia (32.5%), compared with only 19.4% in North America. From 1995 to 2009, the proportion of type II epithelial tumours increased from 68.6% to 71.1%, while the proportion of type I epithelial tumours fell from 23.8% to 21.2%. The proportions of germ cell tumours, sex cord-stromal tumours, other specific non-epithelial tumours and tumours of non-specific morphology all remained stable over time. Conclusions The distribution of ovarian cancer histology varies widely worldwide. Type I epithelial, germ cell and sex cord-stromal tumours are generally associated with higher survival than type II tumours, so the proportion of these tumours may influence survival estimates for all ovarian cancers combined. The distribution of histological groups should be considered when comparing survival between countries and regions

Lancet

BACKGROUND: In 2015, the second cycle of the CONCORD programme established global surveillance of cancer survival as a metric of the effectiveness of health systems and to inform global policy on cancer control. CONCORD-3 updates the worldwide surveillance of cancer survival to 2014. METHODS: CONCORD-3 includes individual records for 37.5 million patients diagnosed with cancer during the 15-year period 2000-14. Data were provided by 322 population-based cancer registries in 71 countries and territories, 47 of which provided data with 100% population coverage. The study includes 18 cancers or groups of cancers: oesophagus, stomach, colon, rectum, liver, pancreas, lung, breast (women), cervix, ovary, prostate, and melanoma of the skin in adults, and brain tumours, leukaemias, and lymphomas in both adults and children. Standardised quality control procedures were applied; errors were rectified by the registry concerned. We estimated 5-year net survival. Estimates were age-standardised with the International Cancer Survival Standard weights. FINDINGS: For most cancers, 5-year net survival remains among the highest in the world in the USA and Canada, in Australia and New Zealand, and in Finland, Iceland, Norway, and Sweden. For many cancers, Denmark is closing the survival gap with the other Nordic countries. Survival trends are generally increasing, even for some of the more lethal cancers: in some countries, survival has increased by up to 5% for cancers of the liver, pancreas, and lung. For women diagnosed during 2010-14, 5-year survival for breast cancer is now 89.5% in Australia and 90.2% in the USA, but international differences remain very wide, with levels as low as 66.1% in India. For gastrointestinal cancers, the highest levels of 5-year survival are seen in southeast Asia: in South Korea for cancers of the stomach (68.9%), colon (71.8%), and rectum (71.1%); in Japan for oesophageal cancer (36.0%); and in Taiwan for liver cancer (27.9%). By contrast, in the same world region, survival is generally lower than elsewhere for melanoma of the skin (59.9% in South Korea, 52.1% in Taiwan, and 49.6% in China), and for both lymphoid malignancies (52.5%, 50.5%, and 38.3%) and myeloid malignancies (45.9%, 33.4%, and 24.8%). For children diagnosed during 2010-14, 5-year survival for acute lymphoblastic leukaemia ranged from 49.8% in Ecuador to 95.2% in Finland. 5-year survival from brain tumours in children is higher than for adults but the global range is very wide (from 28.9% in Brazil to nearly 80% in Sweden and Denmark). INTERPRETATION: The CONCORD programme enables timely comparisons of the overall effectiveness of health systems in providing care for 18 cancers that collectively represent 75% of all cancers diagnosed worldwide every year. It contributes to the evidence base for global policy on cancer control. Since 2017, the Organisation for Economic Co-operation and Development has used findings from the CONCORD programme as the official benchmark of cancer survival, among their indicators of the quality of health care in 48 countries worldwide. Governments must recognise population-based cancer registries as key policy tools that can be used to evaluate both the impact of cancer prevention strategies and the effectiveness of health systems for all patients diagnosed with cancer. FUNDING: American Cancer Society; Centers for Disease Control and Prevention; Swiss Re; Swiss Cancer Research foundation; Swiss Cancer League; Institut National du Cancer; La Ligue Contre le Cancer; Rossy Family Foundation; US National Cancer Institute; and the Susan G Komen Foundation