Интеграция сигнальных каскадов фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1): роль в реализации терапевтической неэффективности тамоксифена

Growth factors signaling cascades and their interaction with the central regulatory targets of tumor cells and estrogens are considered as the main mechanisms of hormonal resistance in breast cancer. The integration  of the transforming growth factor β1 (TGF-β1) and PI3K (phosphoinositide 3-kinase)/Akt (protein kinase B)/mTOR (mammalian target of rapamycin) signaling pathway may result in the activation of proliferation and, as a result, the development of an in-effective response to therapy and disease progression. The review summarizes a systematic analysis of the literature data on the role of TGF-β1 signaling in the mechanisms of tamoxifen resistance to in the aspect of interaction  with the PI3K/Akt/mTOR. The interaction between the estrogen receptors α signaling and tamoxifen, the mechanisms of regulatory activation of TGF-β1 and PI3K/Akt/mTOR, as well as their contribution to the tamoxifen response are considered. The direct involvement of TGF-β1/PI3K in the mechanisms of tamoxifen resistance to determines the prospects for studying the effector of these cascades as molecular targets. The knowledge accumulated to date allows considering the TGF-β1/PI3K signaling pathway as a potential molecular tool for the search for effective strategies for blocking the resistance of tumor cells to tamoxifen.Функционирование сигнальных каскадов факторов роста, их взаимодействие с центральными регуляторными мишенями опухолевых клеток и эстрогенами рассматриваются в качестве основных механизмов, опосредующих развитие гормональной резистентности при раке молочной железы. Результатом интеграции сигнального пути трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1) и PI3K (фосфоинозитид-3-киназа)/Akt (протеинкиназа B)/mTOR (мишень рапамицина млекопитающих) может являться активация пролиферативных процессов в клетках молочной железы и, как следствие, неэффективный ответ на терапию и прогрессирование заболевания. В обзоре представлен систематический анализ данных литературы, посвященной роли TGF-β1-сигнального пути в механизмах резистентности к тамоксифену в аспекте взаимодействия с каскадом PI3K/Akt/mTOR. Рассмотрены особенности взаимодействия сигнального пути рецепторов эстрогенов α, механизмы регуляторной активации TGF-β1 и PI3K/Akt/mTOR, а также их вклад в реализацию ответа на тамоксифен. Непосредственное вовлечение TGF-β1/PI3K в развитие устойчивости к данному препарату определяет перспективы изучения белков-эффекторов этих каскадов в качестве молекулярных мишеней. Накопленные к настоящему времени данные позволяют рассматривать сигнальный путь TGF-β1/PI3K как потенциальный молекулярный инструмент для поиска эффективных стратегий блокирования резистентности опухолевых клеток к тамоксифену

Характеристика эффекторов адаптивного иммунитета, вовлеченных во вторичный ксеногенный иммунный ответ на клетки меланомы человека

Introduction. Current approaches are being developed for adoptive cancer therapy using T-cells genetically modified with T-cell receptors (TCRs) with specificity for tumor antigens. The complexities of identifying antigen-specific TCRs in a patient’s repertoire and selecting therapeutic  receptors necessitate the development of experimental strategies for generating tumor-specific T cells. One of such approaches could be the xenogeneic immunization of mice with human tumor cells. It seems plausible that the T cell repertoire stimulated by xenogeneic vaccination could be a source of TCRs suitable for adoptive cancer immunotherapy.Aim. To assess the prospects for using xenogeneic immunizations to generate tumor-specific memory T cells and identify their TCRs suitable for adoptive immunotherapy, we studied the dynamics of the secondary xenogeneic response in a model of induction of an immune response in mice to human melanoma cells.Materials and methods. Mice were immunized with human melanoma cells, and 45 days later, they were re-challenged with the immunizing tumor. The dynamics of the development of the secondary immune response in vivo and the composition of the involved effectors of adaptive immunity were analyzed by flow cytometry. The proliferation of lymphocytes from immune mice in response to human melanoma cells was evaluated in in vitro culture.Results. The secondary xenogeneic response was characterized by a more intense accumulation of T cells and the rapid development of the effector phase at the injection site of human melanoma. This correlated with an enhanced in vitro proliferative response of lymphocytes from immune animals to xenoantigens of the immunizing tumor. CD4+ and CD8+ memory  T cells contributed equally to the development of a secondary response to human melanoma cells expressing HLA class I and II molecules. When only HLA class I was expressed on the cells of the immunizing xenogeneic tumor, CD8+ memory cells were formed, which dominated the secondary immune response.Conclusion. Our findings confirmed the formation of a specific immunological memory for xenoantigens during xenogeneic immunization. This suggests the possibility of generating xenogeneic TCRs specific for human tumor antigens, which opens up opportunities to developing approaches for screening among them for receptor variants suited for adoptive immunotherapy of human cancers.Введение. В настоящее  время развиваются подходы адоптивной клеточной терапии онкологических заболеваний с использованием Т-клеток, генетически модифицированных Т-клеточными рецепторами (ТКР) со специфичностью к опухолевым антигенам. Трудоемкость идентификации антигенспецифических ТКР в репертуаре пациента и отбора терапевтических рецепторов делает актуальной разработку экспериментальных стратегий генерации опухолеспецифических Т-клеток. Одной из них может быть ксеногенная иммунизация модельных животных клетками опухоли человека. представляется привлекательной идея, что репертуар Т-клеток, стимулированный  ксеногенной иммунизацией, может стать источником для поиска ТКР, пригодных для адоптивной иммунотерапии опухолей человека.Цель исследования  – анализ динамики вторичного ксеногенного ответа в модели индукции иммунного ответа у мышей на клетки меланомы человека для оценки перспектив использования ксеногенных иммунизаций для генерации опухолеспецифических Т-клеток памяти и идентификации их ТКР, подходящих для адоптивной иммунотерапии.Материалы и методы. Мышей иммунизировали клетками меланомы человека; через 45 дней повторно вводили иммунизирующую опухоль. Динамику развития вторичного иммунного ответа in vivo и состав вовлеченных эффекторов адаптивного иммунитета анализировали методом проточной цитофлуориметрии. В культуре in vitro оценивали пролиферативный ответ лимфоцитов иммунных мышей на клетки иммунизирующей и сторонней меланом человека.Результаты. Вторичный ксеногенный ответ характеризовался более интенсивным накоплением Т-клеток и быстрым развитием эффекторной фазы в месте введения меланомы человека. это коррелировало с усиленным пролиферативным ответом in vitro лимфоцитов иммунных животных на ксеноантигены иммунизирующей опухоли. CD4+- и СD8+-Т-клетки памяти вносили  равный  вклад в развитие вторичного ответа на клетки меланомы человека, экспрессирующей молекулы антигенов гистосовместимости (human leukocyte antigens, HLA) классов I и II. При экспрессии только HLA класса I на клетках иммунизирующей ксеногенной опухоли формировались CD8+-клетки памяти, которые доминировали во вторичном иммунном ответе.Заключение. полученные нами данные подтвердили, что в ходе ксеногенной иммунизации формируется специфическая иммунологическая память к ксеноантигенам. Это указывает на возможность генерации ксеногенных ТКР, специфичных к антигенам опухоли человека, и открывает перспективы для разработки стратегий поиска среди них вариантов рецепторов, пригодных для адоптивной иммунотерапии опухолей человека

Молекулярно-генетические аспекты адренокортикального рака

Adrenocortical cancer is a rare tumor originating from cortical adrenal cells, endowed with aggressive potential, a rapidly progressing course and an unfavorable prognosis. The complexity of early diagnosis of the disease is due to several factors: the variability of clinical manifestations associated with the initial multiregulatory influence of steroid hormones on the body’s homeostasis, the rare occurrence of the tumor and, as a result, the lack of understanding of the molecular mechanisms of its carcinogenesis.The increased interest in recent years among oncologists and endocrinologists in understanding the fundamental and clinical aspects of adrenocortical cancer and the search for potential targets for new drugs has led to a detailed study of the cellular and molecular genetic mechanisms involved in normal adrenal ontogenesis and their role in tumor transformation. This review presents the currently known molecular genetic processes and their mediating auto-, para-, endocrine factors involved in normal adrenal ontogenesis and carcinogenesis. The paper analyzes results of trials published in international and Russian journals on molecular oncology and endocrinology indexed in the PubMed, CyberLeninka, Web of Science, Science Direct and eLIBRARY databases.Адренокортикальный рак – редко встречаемая опухоль, происходящая из кортикальных клеток надпочечников, характеризующаяся агрессивным потенциалом, быстро прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом. Сложность ранней диагностики заболевания обусловлена несколькими факторами: вариабельностью клинических проявлений, связанной с изначальным мультирегуляторным влиянием стероидных гормонов на гомеостаз организма, а также редкостью опухоли и, как следствие, малоизученностью молекулярных механизмов ее канцерогенеза. возросший за последние годы интерес онкологов и эндокринологов к пониманию фундаментальных и клинических аспектов адренокортикального рака и поиск потенциальных мишеней для новых лекарственных препаратов привели к детальному изучению клеточных и молекулярно-генетических  механизмов, участвующих в нормальном онтогенезе надпочечников, и их роли в опухолевой трансформации. в данном обзоре представлены известные на настоящий момент молекулярно-генетические  процессы и опосредующие их ауто-, пара- и эндокринные факторы, задействованные в нормальном надпочечниковом онтогенезе и канцерогенезе. в работе проанализированы результаты исследований, опубликованных в зарубежных и отечественных журналах по молекулярной онкологии и эндокринологии, представленных в базах данных PubMed, CyberLeninka,  Web of Science, Science Direct и eLIBRARY

Современное представление о факторах риска и механизмах развития рака молочной железы

The article presents current data on the etiopathogenesis and risk factors of breast cancer (BC). The search for the sources was carried out in the PubMed, Medline, Cochrane Library, eLIBRARY, NHGRI-EBI Catalog of GWAS systems, publications from January 2000 to December 2022 were included. The interaction of definite risk factors, endocrine stimuli and genetic disorders causes activation / inactivation of various signaling pathways that directly or indirectly affect carcinogenesis. According to modern genetic evaluations, the contribution of the hereditary component to the formation of BC reaches 40 %. Interactiones between various risk factors form several molecular subtypes of breast carcinomas, differing in receptor status and clinical course, as well as therapeutic approaches. The details of the interaction of etiopathogenetic factors of BC are not clear, and often have a multidirectional character. Matrix metalloproteinases (MMPs) regulate the mechanisms of proliferation and apoptosis, invasion and metastasis, formation of the tumor microenvironment, neoangiogenesis, as well as intergenic signaling interactions, being an important link in the pathogenesis of BC.В данном обзоре литературы изложены современные данные об этиопатогенезе и факторах риска рака молочной железы (РМЖ). поиск источников осуществлялся в системах PubMed, Medline, Cochrane Library, eLIBRARY, NHGRI-EBI Catalog of GWAS. В анализ включены публикации с января 2000 г. по декабрь 2022 г. Взаимодействие определенных факторов риска, эндокринных стимулов и генетических нарушений обусловливает активацию / инактивацию разнообразных сигнальных путей, которые прямо или косвенно влияют на канцерогенез. по современным генетическим оценкам вклад наследственного компонента в формирование РМЖ достигает 40 %. при взаимодействии разнообразных факторов риска происходит формирование нескольких молекулярных подтипов карцином молочной железы, отличающихся по рецепторному статусу, клиническому течению и терапевтическим подходам. Детали взаимодействия этиопатогенетических факторов РМЖ неясны и часто имеют разнонаправленный характер. Матриксные металлопротеиназы (MMPs) регулируют механизмы пролиферации и апоптоза, инвазии и метастазирования, формирования микроокружения опухоли, неоангиогенеза, а также межгенных сигнальных взаимодействий, являясь важным звеном патогенеза РМЖ

Механизмы цитотоксической активности пиррол-карбоксамидов в отношении опухолевых клеточных сублиний с множественной лекарственной устойчивостью

Introduction. Mitotic poisoning agents (MPAs) affecting the dynamic state of the microtubules, are the well-known and effective chemotherapeutic agents. Mitotic poisoning agents are binding to the microtubules, and thereby interfere with tubulin polymerization or depolymerization dynamic state, resulting in the cell cycle arrest in M-phase (mitotic catastrophe) and subsequent apoptotic cell death. We reported previously about potent cytotoxic activities against the pyrrole-carboxamides (PCs) (PC-61 and PC-84) against broad spectrum of cancer cell lines, including triple negative breast cancer, lung and prostate cancer.Aim. To examine the cytotoxic activities of PC-61 and PC-84 against multidrug-resistant cancer cell lines indicated above.Materials and methods. Studу was performed on the triple-negative paclitaxel-resistant breast cancer cell line HCC1806 Tx-R and doxorubicin-resistant osteosarcoma SaOS-2 Dox-R cell line.Results. The cytotoxic activity of PCs was due to the inhibition of tubulin polymerization. Immunofluorescence staining data revealed PC’s ability to interfere with tubulin’s assembly in multidrug-resistant cancer cell lines. As an outcome of inhibition of tubulin polymerization, PCs induced cell cycle arrest in M-phase, and further led to apoptotic cell death of cancer cells.Conclusion. Collectively, we demonstrated potent cytotoxic activity of PCs against cancer cell lines with multidrug-resistant phenotype, which arising the possibilities to develop novel and effective anti-tumor agents that belongs to mitotic poisoning agentsВведение. Вещества, именуемые митотическими ядами и влияющие на динамическое состояние микротрубочек веретена деления, являются хорошо известными и эффективными химиотерапевтическими препаратами. эти вещества связываются с микротрубочками, влияя тем самым на процессы полимеризации или деполимеризации тубулина, что в конечном счете приводит к остановке клеточного цикла в M-фазе (митотическая катастрофа) и последующей гибели клеток по механизму апоптоза. В предыдущих исследованиях мы показали высокую цитотоксическую и противоопухолевую активность пиррол-карбоксамидов (пк) (пк-61 и пк-84) в отношении широкого спектра опухолевых клеточных линий эпителиального происхождения, включая трижды негативный рак молочной железы, рак легких и предстательной железы.Цель исследования – изучить цитотоксическую активность пк-61 и пк-84 в отношении опухолевых клеточных линий с множественной лекарственной устойчивостью.Материалы и методы. Исследования проводили на клеточных линиях трижды негативного рака молочной железы, резистентного к паклитакселу (HCC1806 Tx-R), и остеосаркомы, резистентной к доксорубицину (SaOS-2 Dox-R). Согласно ранее проведенным исследованиям обе опухолевые клеточные сублинии имели фенотип множественной лекарственной устойчивости.Результаты. противоопухолевая активность пк обусловлена их способностью ингибировать процессы полимеризации тубулина. Данные иммунофлуоресцентной микроскопии показали способность пк нарушать процессы сборки тубулина в опухолевых клетках. В результате ингибирования полимеризации тубулина в этих клетках происходит остановка клеточного цикла в М-фазе, что приводит к накоплению митотических клеток и индуцирует апоптоз.Заключение. Результаты исследований показывают высокую цитотоксическую активность соединений пк-61 и пк-84 в отношении опухолевых клеточных линий с множественной лекарственной устойчивостью, что открывает перспективы для создания новых эффективных противоопухолевых средств на основе пк

Экспрессия белков цитоскелета – цитокератинов и бета-III тубулина в клетках культур меланомы человека из коллекции НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина

Introduction. Despite advances in the treatment of melanoma, the results of therapy cannot be considered satisfactory, and the search for new drugs and effective combinations of medicine continues. The drugs are being developed aimed at reducing the metastatic tumor potential – migrastatics. The targets of the drugs can be cytoskeletal proteins of tumor cells – cytokeratin (CK) intermediate filaments and microtubule protein beta-III tubulin (TUBB3).Aim. To estimate of the CK and TUBB3 expression in melanoma cell lines to form an informative in vitro cell model for screening and studying migrastatics.Materials and methods. The molecular phenotype of 21 human melanoma cell lines from the collection of N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, and 18 of which were isolated from tumor metastases in the lymph nodes, soft tissues or subcutaneously. The level of TUBB3 expression and de novo expression of CKs in vimentin-expressing cells (CK + Vim) were assessed by an immunofluorescent method and flow cytometry.Results. Beta-III tubulin expression was detected in all cultures studied, de novo expression of CKs was found in 20 / 21 lines. The exception was primary uveal melanoma 92-1, that did not express CK + Vim. Both parameters significantly differed between the cells of the studied panel: CK + Vim co-expression – from 0 to 91 %, TUBB3 – from 18 to 86 %. No correlation was found between the expression level of TUBB3 and CK + Vim (Pearson’s correlation coefficient r = 0.11; p = 0.65). Three groups of the cell lines with different ratio of TUBB3 expression and CK + Vim co-expression were identified: 1) similar level of expression of both markers; 2) the level of co-expression of CK + Vim more or less high than the index for TUBB3; 3) the level of TUBB3 expression more or less high than the index for CK + Vim co-expression.Conclusion. A panel of 21 human melanoma cell lines was formed with quantitatively estimated expression of cytoske-letal proteins responsible for the migration activity of tumor cells – CKs and TUBB3. Groups of the lines with different expression ratio of the markers can be used for screening and preclinical evaluation potential migrastatics that reduce the metastatic potential of melanoma and may reduce resistance to taxanes.Введение. Несмотря на достижения в лечении меланомы, результаты терапии нельзя признать удовлетворительными, и поиск новых препаратов и эффективных комбинаций лекарств продолжается. Разрабатываются препараты, направленные на снижение метастатического потенциала опухолей, – миграстатики. Точкой приложения этой группы препаратов могут являться белки цитоскелета опухолевой клетки, к которым относятся промежуточные филаменты – цитокератины (Цк) и белок микротрубочек бета-III тубулин (TUBB3).Цель исследования – формирование панели культур клеток меланомы с охарактеризованной экспрессией Цк и TUBB3 для создания информативной клеточной модели in vitro для скрининга и изучения миграстатиков.Материалы и методы. Исследован молекулярный фенотип 21 культуры клеток меланомы из коллекции клеточных линий ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, из которых 18 культур получены из метастазов опухоли в лимфатические узлы, мягкие ткани или подкожно. Оценка уровня экспрессии TUBB3 и de novo экспрессии Цк в клетках, экспрессирующих виментин (Вим) (Цк + Вим), проведена иммунофлуоресцентным методом, ассоциированным с проточной цитометрией.Результаты. экспрессия TUBB3 выявлена во всех исследованных культурах, de novo экспрессия Цк – в 20 из 21 культуры. Исключение составила первичная увеальная меланома 92-1, не экспрессирующая Цк + Вим. Оба показателя значительно различались между клетками исследованной панели: коэкспрессия Цк + Вим – от 0 до 91 %, TUBB3 – от 18 до 86 %. корреляции между уровнями экспрессии TUBB3 и Цк + Вим не выявлено (коэффициент корреляции пирсона r = 0,11; p = 0,65). Выделены 3 группы культур клеток с разным соотношением уровня экспрессии TUBB3 и коэкспрессии Цк + Вим: 1) сходный уровень показателей экспрессии маркеров; 2) уровень коэкспрессии Цк + Вим в большей или меньшей степени превышает показатель для TUBB3; 3) уровень экспрессии TUBB3 в разной степени превышает показатель коэкспрессии Цк + Вим.Заключение. Сформирована панель из 21 культуры клеток меланомы человека, в которых количественно охарактеризована экспрессия Цк и TUBB3 – белков цитоскелета, ответственных за миграционную активность опухолевых клеток. Группы культур с разным соотношением показателей экспрессии этих маркеров могут быть использованы для скрининга и доклинической оценки потенциальных миграстатиков, которые уменьшают метастатический потенциал меланомы и могут снижать резистентность к таксанам

Модельные системы in vivo для исследований в онкологии

Cancers are one of the leading causes of mortality in the world. Cellular and physiological mechanisms of cancer development remain not well defined. In vivo models are an attractive  approach for understanding of cancer origin and progression. This review presents current state of experimental in vivo systems including syngeneic models, patient-derived xenografts (PDX), cell line-derived xenografts (CDX) and various animals – humanized and genetically engineered models (GEM). These models provide opportunities for developing patients’ avatars, lifetime visualization of tumor migration and invasion at the organism level, and the evaluation of new therapeutic  methods aimed at primary tumors, metastases, and cancer prevention. We also discuss the problems of choosing the optimal model and potential solutions for their overcoming.На сегодняшний день онкологические заболевания являются одной из основных причин смертности населения. в понимании клеточных и физиологических процессов канцерогенеза и опухолевой прогрессии остаются существенные пробелы, заполнение которых возможно посредством использования моделей in vivo. в данном обзоре представлено современное состояние экспериментальных систем in vivo, включая сингенные модели, ксенотрансплантаты от клеток опухоли пациентов (patient-derived  xenograft, PDX), модели ксенографтов с использованием клеточных культур (cell line derived xenograft, CDX) и различные типы животных – гуманизированные и генно-инженерные (genetically engineered models, GEM). Рассматриваются возможности, которые открывают животные модели: создание аватара пациента, прижизненная визуализация опухолевой миграции и инвазии на организменном уровне и оценка новых терапевтических подходов, нацеленных на первичную опухоль, метастазы и профилактику онкологических заболеваний. Обсуждаются проблемы, с которыми сталкивается исследователь при выборе оптимальной модели, предлагаются возможные пути их решения

Иммунотерапия гастроинтестинальных стромальных опухолей: состояние вопроса и перспективы

Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are most common mesenchymal tumors in gastrointestinal tract which originate from interstitial cells of Cajal and characterized by the mutations in the KIT or PDGFRA tyrosine kinase receptors. Thus, the common therapeutic approach for GIST therapy (including metastatic, recurrent and non-resectable forms) is based on inhibiton of activities of receptor tyrosine kinases indicated above by corresponding receptor tyrosine kinase inhibitors, including first-line therapeutic agent imatinib mesylate – Gleevec. Despite of high efficacy of IM-based therapy, most of GIST patients acquire resistance to this receptor tyrosine kinase inhibitor, which in turn requires second-, third- and fourth-line therapies. The review also describes the common molecular and genetic variants of GIST and the mechanisms of primary and secondary GIST resistance to the targeted-based therapies. In addition, the role of immune microenvironment in GIST and its relationship with tumor’s mutational burden are discussed in detail, thereby illustrating the immunotherapy as one of the attractive future directions for GIST therapy. Lastly, the manuscript provides the information about the ongoing clinical trials of GIST immunotherapy.Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) происходят от веретеновидных интерстициальных клеток кахаля и характеризуются наличием мутаций в генах KIT и PDGFRA, кодирующих одноименные тирозинкиназные  рецепторы. Основным принципом лекарственной терапии пациентов с данными новообразованиями (в том числе неоперабельных, рецидивирующих и метастатических форм) является назначение им таргетных препаратов, ингибирующих активность вышеуказанных рецепторных тирозинкиназ. Несмотря на высокую эффективность этих лекарственных средств, в первую очередь иматиниба мезилата (гливека), в лечении ГИСО, у подавляющего большинства пациентов спустя 1,5–2 года после начала таргетной терапии развивается резистентность опухоли к данным препаратам, что диктует необходимость пересмотра тактики лечения и последующего назначения препаратов терапии 2, 3 и 4-й линий. в обзоре рассматриваются основные молекулярно-генетические варианты ГИСО, современные принципы их лечения, а также механизмы первичной и вторичной резистентности данных новообразований к таргетным препаратам. Также описываются механизмы взаимодействия клеток иммунной системы с ГИСО, взаимосвязь мутационного и иммунного профилей опухолей, перспективные подходы к иммунотерапии этих новообразований и приводятся данные о текущих клинических испытаниях, направленных на коррекцию основных звеньев иммунной системы у пациентов с ГИСО

Неструктурная роль цитокератинов при злокачественных новообразованиях

Cytokeratins (CKs) are well studied as intermediate filaments of the cytoskeleton of epithelial cells, providing specific cell structure and morphology, in particular, apico-basal cell polarization. Meanwhile, a certain specificity of the association of CK with different types of epithelia is noted. CK heterogeneity  in the glandular epithelium is particularly pronounced and is associated with anatomical localization. The relative specificity of CKs in epithelium of different localization is preserved to a great extent in carcinomas originating from this epithelium as well. Due to this fact the determination of CK spectrum in tumor cells is quite an effective tool for nosological diagnostics of carcinomas. however, the function of CKs is not limited to providing the cell structure. The presence and amount of CK changes during the most important processes in normal and tumor cells: movement/invasion, apoptosis, proliferation, epithelial-mesenchymal plasticity.A question arises: Is initiation of the above-listed processes happens first, and therefore CK changes are secondary and «passive», or in some processes CK changes can play a role of a trigger? Knowing the answer to this question is not only of fundamental importance, but is also important for finding ways to control the above processes by influencing the CKs.Цитокератины (ЦК) являются промежуточными филаментами цитоскелета эпителиальных клеток и обеспечивают специфическую  структуру и морфологию клеток, в частности апико-базальную поляризацию клеток. Отмечается определенная специфика ассоциации ЦК с разными типами эпителия. Гетерогенность ЦК, которая сопряжена с анатомической локализацией, особенно выражена в железистом эпителии. Относительная специфичность ЦК в эпителии разной локализации сохраняется в значительной степени и при его злокачественной трансформации. Благодаря этому определение спектра ЦК в опухолевых клетках является довольно эффективным инструментом нозологической диагностики карцином. Однако функция ЦК не исчерпывается обеспечением структуры клетки. Наличие/отсутствие ЦК и их количество обусловлены важнейшими процессами в нормальных и опухолевых клетках: движением/инвазией, апоптозом, пролиферацией, эпителиально-мезенхимальным переходом. Возникает вопрос: «Первична ли инициация перечисленных процессов, и тогда изменения ЦК вторичны и «пассивны», или в каких-то процессах изменения ЦК могут играть роль триггера?» Ответ на него не только имеет фундаментальное значение, но и важен для поиска способов управления указанными процессами путем воздействия на ЦК

Диагностический и терапевтический потенциал белков экзосом при раке молочной железы

Exosomes are membrane vesicles 30–150 nm in size released by cells upon fusion of multivesicular bodies with the plasma membrane. A distinctive feature of these vesicles is the presence of the surface tetraspanins CD9, CD63, and CD81. The Rab family of small GTPases, including Rab27A and Rab27B, controls various steps in exosome release, including transport of multivesicular bodies and fusion of the multivesicular body to the plasma membrane. It is commonly accepted to date that exosomes are the main carriers of information between cells under physiological conditions, such as mammary development and lactation, and under pathological conditions, such as breast cancer. This review considers the peculiarities of exosome formation, secretion and transport, their composition and role in normal and breast cancer, as well as the prospects for using these vesicles to develop early non-invasive diagnostics and improve the effectiveness of anti-tumor therapy.Экзосомы представляют собой мембранные везикулы размером 30–150 нм, которые высвобождаются клетками при слиянии мультивезикулярных телец с плазматической мембраной. Отличительной чертой этих везикул является наличие в них поверхностных тетраспанинов CD9, CD63 и CD81. Семейство малых ГТфаз Rab, включая Rab27A и Rab27B, контролирует различные этапы высвобождения экзосом, в том числе транспорт мультивезикулярных телец и слияние мультивезикулярного тельца с плазматической мембраной. На сегодняшний день принято считать экзосомы основными переносчиками информации между клетками в физиологических  условиях, таких как развитие молочной железы и лактация, и при патологии, например при раке молочной железы. в обзоре рассмотрены особенности формирования, секреции и транспорта экзосом, их состав и роль в норме и при раке молочной железы, а также перспективы использования этих везикул для разработки ранней неинвазивной диагностики и повышения эффективности противоопухолевой терапии