On the Limited Role of Electronic Support Effects in Selective Alkyne Hydrogenation: A Kinetic Study of Au/MO\u3csub\u3ex\u3c/sub\u3e Catalysts Prepared from Oleylamine-Capped Colloidal Nanoparticles

We report a quantitative kinetic evaluation and study of support effects for partial alkyne hydrogenation using oleylaminecapped Au colloids as catalyst precursors. The amine capping agents can be removed under reducing conditions, generating supported Au nanoparticles of ~2.5 nm in diameter. The catalysts showed high alkene selectivity (\u3e90%) at all conversions during alkyne partial hydrogenation. Catalytic activity, observed rate constants, and apparent activation energies (25– 40 kJ/mol) were similar for all Au catalysts, indicating support effects are relatively small. Alkyne adsorption, probed with FTIR and DFT, showed adsorption on the support was associated with hydrogen-bonding interactions. DFT calculations indicate strong alkyne adsorption on Au sites, with the strongest adsorption sites at the metal-support interface (MSI). The catalysts had similar hydrogen reaction orders (0.7–0.9), and 1- octyne reaction orders (~ 0.2), suggesting a common mechanism. The reaction kinetics are most consistent with a mechanism involving the non-competitive activated adsorption of H2 on an alkyne-covered Au surface

Inhibition of the epidermal growth factor receptor as a novel approach in the treatment of gastrointestinal tumors

0\. Titelblatt und Inhaltsverzeichnis 1\. Einleitung 1 1.1. Das hepatozelluläre Karzinom 1 1.2. Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor EGFR 6 1.3. Der Insulin-ähnliche Wachstumsfaktorrezeptor-1 (IGF-1R) 12 1.4. Apoptose: Der programmierte Zelltod 13 1.5. Der Zellzyklus 14 1.6. Ziel der Arbeit 16 2\. Material 17 2.1. Arzneistoffe 17 2.2. Antikörper 17 2.3. PCR-Primer 18 2.4. Zellkulturmedien, Zusätze und Chemikalien 18 2.5. Kits 19 3\. Methoden 20 3.1. Zellbiologische Methoden 20 3.2. Molekularbiologische Methoden 26 3.3. Proteinchemische Methoden 31 3.4. Statistik 34 4\. Ergebnisse 35 4.1. EGFR-Expression in humanen hepatozellulären Karzinomen 35 4.2. Wachstumsstudien an HCC-Zellkulturmodellen 36 4.3. Bestimmung der Zytotoxizität von EGFR-Blockern 38 4.4. Apoptoseinduktion durch EGFR-Blockade 40 4.5. Zellzyklusuntersuchungen 45 4.6. Mitogene Signaltransduktion 48 4.7. Transkriptionelle Effekte der EGFR-Blockade 51 4.8. Steigerung der Effektivität konventioneller Chemotherapeutika durch EGFR Blockade 54 4.9. Simultane Blockade von EGFR und IGF-1R als neuartiger Ansatz zur Therapie des HCC 59 4.10. Wachstumshemmung durch duale Blockade des EGF-Rezeptors 63 4.11. Ösophaguskarzinom 64 5\. Diskussion 73 5.1. EGFR-Inhibition als innovatives Therapiekonzept für hepatozelluläre Karzinome 74 5.2. Kombinationstherapeutische Ansätze 84 5.3. EGFR-Tyrosinkinaseinhibition als innovatives Therapieprinzip beim Ösophaguskarzinom 88 6\. Zusammenfassung 90 7\. Summary 92 8\. · Literaturverzeichnis 94 9\. Publikationsverzeichnis 108 9.1. Originalarbeiten 108 9.2. Eingereicht zur Veröffentlichung 109 9.3. Vorträge 109 9.4. Kurzveröffentlichungen und Posterabstracts 110 10\. Danksagung 112Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) ist ein interessantes Target für neuartige, zielgerichtete Krebstherapien. Überexpression und/oder unphysiologisch gesteigerte Aktivität des EGFR sind für viele Tumorentitäten beschrieben und besitzen eine funktionelle Bedeutung für die Entstehung und Progression der Tumore. Seit kurzem stehen zur Inhibition des EGFR bzw. der ihm nachgeschalteten mitogenen Signalwege drei Arzneistoffe zur Verfügung. Zum einen die Inhibitoren der intrazellulären Tyrosinkinase des Rezeptors (TKIs) Gefitinib (IressaTM) und Erlotinib (TarcevaTM), zum anderen der gegen die liganden-bindende Domäne des Rezeptors gerichtete monoklonale Antikörper Cetuximab (ErbituxTM). Ziel dieser Arbeit war es, das Konzept der EGFR- Inhibition am Modell des hepatozellulären Karzinoms (HCC) sowie des Ösphaguskarzinoms zu evaluieren. Hierzu wurden Experimente an zwei hepatozellulären- und drei Ösophaguskarzinomzelllinen sowie an Primärzellkulturen von Ösphaguskarzinomen durchgeführt. In allen Zelllinien wurde die Expression des EGFR nachgewiesen. Eine Blockade des EGF-Rezeptors durch Gefitinib und Erlotinib sowie Cetuximab hemmte das Wachstum der Tumorzellen signifikant. Die antiproliferativen Effekte der EGFR-Inhibition beruhten auf einer Induktion sowohl von Zellzyklusarrest am G1/S-Kontrollpunkt als auch von mitochondrienabhängiger Apoptose. Darüber hinaus wurden die Mechanismen der durch EGFR-Inhibition induzierten Apoptose und des Zellzyklusarrests untersucht: Über eine Hemmung der ERK1/2- sowie der STAT- Aktivierung kommt es zu transkriptionellen Veränderungen Apoptose und Zellzyklus-relevanter Gene. Apoptoseinhibierende Mitglieder der Bcl-2-Familie wurden supprimiert, während apoptoseinduzierende Caspasen und gadds, welche auch mit Zellzyklusarrest assoziiert werden, überexprimiert wurden. Die Zellzyklusinhibitoren p21Waf1/CIP1 und p27Kip1 wurden überexprimiert, der Zellzykluspromoter Cyclin D1 hingegen supprimiert. Zusätzlich konnte die Expression des insulin-ähnlichen Wachstumsfaktorrezeptors 1 (IGF-1R) gezeigt, die Transaktivierung des EGFR durch IGF-1R-vermittelte mitogene Stimuli nachgewiesen und die Hemmung dieses "cross-talks" durch EGFR-TKIs demonstriert werden. Auf der Grundlage dieser Untersuchungen konnte eine wichtige Strategie zur Überwindung von Resistenzen gegenüber anti-EGFR-basierten Therapien konzipiert werden, da der IGF-1R über kompensatorische Mechanismen der EGFR- Inhibition entgegen wirken kann. Die Untersuchung der Signaltransduktion lieferte darüber hinaus wertvolle Ansatzpunkte für das Design künftiger kombinationstherapeutischer Ansätze. So wurde die Wirkung konventioneller Chemotherapeutika durch gleichzeitige EGFR-Inhibition verstärkt. Ebenfalls führte die simultane Blockade von EGFR und IGF-1R, als auch ein dualer Angriff am EGF-Rezeptor zu einer Potenzierung der Einzelwirkungen. Die Übertragbarkeit der in dieser Arbeit am Modell des HCC erarbeiteten Ergebnisse auf das Ösophaguskarzinom legt nahe, dass es sich nicht um zelltypspezifische Effekte handelt, sondern unabhängig vom Tumormodell auftretende Wirkmechanismen, die daher auch für weitere Tumorentitäten Gültigkeit besitzen könnten. Die Blockade des EGFR stellt somit einen vielversprechenden neuartigen Ansatz zur Behandlung des HCC und des Ösophaguskarzinoms dar. Die Therapiemöglichkeiten beider Tumorentitäten könnten somit um das Konzept der EGFR-Inhibition erweitert werden. Künftig sollte durch in-vivo-Untersuchungen sowie klinische Studien die Anwendbarkeit des hier vorgestellten Ansatzes evaluiert werden.The epidermal growth factor receptor (EGFR) is a promising target for innovative cancer therapy. EGFR-overexpression and/or dysregulation is described for several tumor entities and has been demonstrated to be important for tumor growth and progression. Recently two classes of EGFR inhibitors have been developed: Tyrosine kinase inhibitors that target the catalytic domain of the EGFR such as gefitinib (IressaTM) and erlotinib (TarcevaTM) and monoclonal antibodies like cetuximab (ErbituxTM) that target the ligand-binding extracellular domain of the receptor. The aim of this study was to investigate EGFR inhibition in hepatocellular (HCC) and esophageal carcinoma cell models. Experiments were performed using two established hepatocellular and three esophageal cancer cell lines, as well as primary cell cultures of human esophageal carcinoma. Expression of the EGFR was demonstrated for all cell lines. EGFR-blockade by gefitinib, erlotinib or cetuximab significantly inhibited tumor cell growth. The antiproliferative effects observed were due to an induction of cell cycle arrest at the G1-to-S transition as well as by induction of mitochondria-dependent apoptosis. The underlying molecular mechanisms were elucidated. EGFR-blockade led to an inhibition of ERK1/2 as well as STAT activation which resulted in transcriptional changes of apoptosis and cell cycle regulating genes. Antiapoptotic members of the Bcl-2 family were found to be suppressed whereas proapoptotic caspases were overexpressed. The cell cycle inhibitors p21Waf1/CIP1 und p27Kip1 were overexpressed, while on the other hand the cell cycle promoter cyclin D1 was suppressed in response to EGFR inhibition. Additionally, growth arrest and DNA-damage inducible genes (gadds) being associated with apoptosis induction and cell cycle arrest were also found to be upregulated. Furthermore, the expression of the insulin-like growth factor receptor 1 (IGF-1R), the transactivation of EGFR-mediated mitogenic signaling by IGF-1R and the inhibitory effects of EGFR-tyrosine kinase inhibition on the receptor-receptor cross talk were examined. On the basis of these findings, a novel approach to overcome resistance towards anti EGFR based therapy strategies was established, for IFG-1R downstream signaling is known to be able to compensate for a blocked primary EGFR pathway. Investigations on downstream EGFR signaling provided a rationale for future clinical investigations of anti-EGFR based combination therapy. The antineoplastic potency of conventional cytostatics was enhanced when EGFR was simultaneously inhibited. Moreover, an isochronal inhibition of EGFR and IGF- 1R as well as dual-agent blockade of the EGFR led to enhanced antineoplastic effects as compared to monotherapeutic approaches. As similar results were obtained in HCC and esophageal carcinoma cells EGFR inhibition for cancer treatment appears to be a general principle and this work can be regarded as a proof of principle. In conclusion, EGFR-inhibition represents a promising approach for the treatment of both HCC and esophageal cancer thus improving the limited treatment options for both tumor entities. The transfer of this innovative therapeutic concept should be evaluated in vivo and in clinical studies in the future

GamiTRIZation – Gamification for TRIZ Education

Part 2: EducationInternational audienceTRIZ provides tools and methods to meet complex challenges. Since most TRIZ-capabilities are based not only on theory but also on practical application, today’s challenge is to make people not just learn about the TRIZ-method, but to learn actual skills and to get something done with them in a given time frame.Learning TRIZ needs interactive settings to quickly transfer knowledge and methods into action. TRIZ-experts usually can rely on a long-term practice. Games and cases allow to teach and multiply this experience by activating learners and emphasizing individual capabilities – even by adding a fun factor. That is why gamification actually is a recognized learning and teaching approach.The authors have compiled, reviewed and analyzed a number of games and cases that offer playful learning and teaching of a variety of different TRlZ tools. The article gives an overview about the used settings and types of games and cases

nf-core/eager: 2.5.0 - Bopfingen -2023-11-07

<h3><code>Added</code></h3> <ul> <li><a href="https://github.com/nf-core/eager/issues/1020">#1020</a> Added mapDamage2 as an alternative for damage calculation.</li> </ul> <h3><code>Fixed</code></h3> <ul> <li><a href="https://github.com/nf-core/eager/issues/1017">#1017</a> Fixed file name collision in niche cases with multiple libraries of multiple UDG treatments.</li> <li><a href="https://github.com/nf-core/eager/issues/1024">#1024</a> <code>multiqc_general_stats.txt</code> is now generated even if the table is a beeswarm plot in the report.</li> <li><a href="https://github.com/nf-core/eager/issues/655">#655</a> Updated RG tags for all mappers. RG-id now includes Sample as well as Library ID. Added <code>LB:</code> tag with the library ID.</li> <li><a href="https://github.com/nf-core/eager/issues/1031">#1031</a> Always index fasta regardless of mapper. This ensures that DamageProfiler and genotyping processes get submitted when using bowtie2 and not providing a fasta index.</li> </ul> <h3><code>Dependencies</code></h3> <ul> <li><code>multiqc</code>: 1.14 -> 1.16</li> </ul> <h3><code>Deprecated</code></h3&gt