Expression des récepteurs à la somatostatine dans les médulloblastomes et les épendymomes

Nous recherchons l'expression des cinq sous-types de récepteurs à la somatostatine dans une série de médulloblastomes et d'épendymomes. Vingt deux médulloblastomes et vingt huit épendymomes sont étudiés. Les données cliniques et l'évolution sont précisées. Les tumeurs sont caractérisées par une étude en microscopie optique et immunohistochimique. L'expression de l'ARNm des cinq sous-types de récepteurs à la somatostatine est recherchée par RT-PCR et celle de la protéine de sst1, sst2A, sst2B par immunohistochimie sur certains médulloblastomes et épendymomes. L'effet anti-prolifératif de la somatostatine est évalué in vitro par l'incorporation de thymidine tritiée sur une lignée de médulloblastome et sur des cellules tumorales de médulloblastome. Des corrélations entre l'expression des différents transcrits et des données histologiques et cliniques sont recherchées : grade, différenciation cellulaire, âge, métastase, récidive, survie. La fiabilité de la scintigraphie à l'octréotide marqué pour le diagnostic et le suivi est étudiée sur huit médulloblastomes et dix épendymomes. Les résultats sont comparés avec ceux obtenus par l'imagerie par résonance magnétique. Tous les récepteurs sont présents à des niveaux variables dans les différentes tumeurs. Dans les deux types histologiques l'ARNm du sst2 est le plus exprimé. La quantité de transcrits codant ce récepteur est deux fois plus importante dans les médulloblastomes que dans les épendymomes. Dans ce dernier type de tumeur, l'ARNm de sst1 est également fortement exprimé. En immunohistochimie, le marquage de sst1 et surtout de sst2A est plus intense dans les médulloblastomes que dans les épendymomes. La localisation observée pour le récepteur sst1 est identique pour les deux types de tumeur et est essentiellement cytoplasmique. En revanche, la localisation de sst2 est essentiellement membranaire pour les médulloblastomes et exclusivement cytoplasmique pour les épendymomes. Aucune corrélation n'est constatée entre l'évolution clinique, l'histologie et l'expression des transcrits des différents récepteurs. In vitro, la somatostatine exerce un effet anti-prolifératif significatif sur la lignée et les cellules tumorales de médulloblastome. La scintigraphie à l'octréotide marqué s'est révélée fiable sur 17 des 23 examens réalisés. Ces résultats ouvrent des perspectives pour le suivi des patients opérés de médulloblastomes et d'épendymomes.LYON1-BU Santé (693882101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

La carence en acide folique chez le rat (effets sur les interactions acides aminés soufrés - mélatonine et sur l'expression des gènes de l'horloge circadienne)

Les folates participent à la synthèse de la mélatonine (MLT) via le métabolisme de la méthionine. De plus, ils sont les cofacteurs des cryptochromes, protéines impliquées dans le mécanisme moléculaire de l horloge circadienne. Nous avons étudié chez le rat l'influence d'une carence nutritionnelle en folates sur le métabolisme des acides aminés soufrés et de la MLT ainsi que sur l expression des gènes-horloges au sein d oscillateurs secondaires. Après 4 semaines de régime, la balance oxydant (augmentation de l homocystéine)/anti-oxydant (diminution de la MLT et du glutathion) est altérée. De plus, les modifications de l organisation des boucles transcriptionnelles de l horloge concomitantes à la diminution de MLT suggèrent un rôle important des folates dans la régulation des rythmes circadiens. Ainsi, la carence en folates pourrait contribuer au développement de pathologies impliquant des troubles des rythmes biologiques, en particulier au cours du vieillissement, état prédisposé à cette carenceFolate acts in melatonin (MLT) synthesis by way of methionin metabolism and is a co-factor of cryptochromes, proteins involved in molecular mechanisms of the circadian clock. We investigated the impact of a nutritional folate deficiency on sulphur-containing amino acids and melatonin metabolism as well as on circadian clock gene expression in peripheral tissues of male rats. After a 4 week diet, the oxidant (increase in homocystéine)/anti-oxidant (decrease in MLT and in glutathione) balance was altered. Moreover, changes in the organization of the clock transcriptional loop associated to a decrease in MLT suggest that folate plays an important role in circadian rhythm regulation. Therefore, folate deficiency may contribute to the development of pathologies involving rhythm disturbances, in particular in aging where such a deficiency can frequently occurLYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocSudocFranceF

Subgroup-specific prognostic implications of TP53 mutation in medulloblastoma

Purpose Reports detailing the prognostic impact of TP53 mutations in medulloblastoma offer conflicting conclusions. We resolve this issue through the inclusion of molecular subgroup profiles. Patients and Methods We determined subgroup affiliation, TP53 mutation status, and clinical outcome in a discovery cohort of 397 medulloblastomas. We subsequently validated our results on an independent cohort of 156 medulloblastomas. Results TP53 mutations are enriched in wingless (WNT; 16%) and sonic hedgehog (SHH; 21%) medulloblastomas and are virtually absent in subgroups 3 and 4 tumors (P < .001). Patients with SHH/TP53 mutant tumors are almost exclusively between ages 5 and 18 years, dramatically different from the general SHH distribution (P < .001). Children with SHH/TP53 mutant tumors harbor 56% germline TP53 mutations, which are not observed in children with WNT/TP53 mutant tumors. Five-year overall survival (OS; ± SE) was 41% ± 9% and 81% ± 5% for patients with SHH medulloblastomas with and without TP53 mutations, respectively (P < .001). Furthermore, TP53 mutations accounted for 72% of deaths in children older than 5 years with SHH medulloblastomas. In contrast, 5-year OS rates were 90% ± 9% and 97% ± 3% for patients with WNT tumors with and without TP53 mutations (P = .21). Multivariate analysis revealed that TP53 status was the most important risk factor for SHH medulloblastoma. Survival rates in the validation cohort mimicked the discovery results, revealing that poor survival of TP53 mutations is restricted to patients with SHH medulloblastomas (P = .012) and not WNT tumors. Conclusion Subgroup-specific analysis reconciles prior conflicting publications and confirms that TP53 mutations are enriched among SHH medulloblastomas, in which they portend poor outcome and account for a large proportion of treatment failures in these patients

Failure of human rhombic lip differentiation underlies medulloblastoma formation

Medulloblastoma (MB) comprises a group of heterogeneous paediatric embryonal neoplasms of the hindbrain with strong links to early development of the hindbrain 1–4. Mutations that activate Sonic hedgehog signalling lead to Sonic hedgehog MB in the upper rhombic lip (RL) granule cell lineage 5–8. By contrast, mutations that activate WNT signalling lead to WNT MB in the lower RL 9,10. However, little is known about the more commonly occurring group 4 (G4) MB, which is thought to arise in the unipolar brush cell lineage 3,4. Here we demonstrate that somatic mutations that cause G4 MB converge on the core binding factor alpha (CBFA) complex and mutually exclusive alterations that affect CBFA2T2, CBFA2T3, PRDM6, UTX and OTX2. CBFA2T2 is expressed early in the progenitor cells of the cerebellar RL subventricular zone in Homo sapiens, and G4 MB transcriptionally resembles these progenitors but are stalled in developmental time. Knockdown of OTX2 in model systems relieves this differentiation blockade, which allows MB cells to spontaneously proceed along normal developmental differentiation trajectories. The specific nature of the split human RL, which is destined to generate most of the neurons in the human brain, and its high level of susceptible EOMES +KI67 + unipolar brush cell progenitor cells probably predisposes our species to the development of G4 MB