La voie de la dipeptidyl peptidase 3 : une nouvelle voie thérapeutique de la défaillance cardiaque aiguë

Acute heart failure (HF) is a multifactorial condition responsible for the death of several million people each year. Its pathophysiology is complex and not fully elucidated. Moreover, current treatments do not prevent the death of the most serious patients. Dipeptidyl peptidase 3 (DPP3) is a ubiquitous metalloproteinase involved in many biological processes, including blood pressure regulation (by cleaving angiotensin 2). The exact biological functions of DPP3 are unknown. The aims of this work were to determine the pathophysiological functions of DPP3 during catecholaminergic and septic induced acute HF. MethodsTwo models were used in this work: 1/Induced isoproterenol HF model (ISO, 300 mg/kg/12h) in 3-month-old male C57Bl6j mice and 2/ Induced septic HF model in 3-month-old male Wistar rats by ligation and caecal puncture (CLP). Cardiovascular (in both models) and renal (in the ISO model) parameters were evaluated by ultrasound. Myocardial oxidative stress was explored by DHE labeling on heart slices in both models. In vitro angiotensin assays in the presence of DPP3 were performed in mice (ISO model).ResultsInjection of the DPP3 protein in healthy mice was responsible for myocardial depression (10 ± 2% decrease in the shortening fraction) as well as altered renal hemodynamics (increase in renal resistance index of 0.30 ± 0.02). In addition, the addition of DPP3 to mouse plasma was associated with decreased levels of all angiotensins. 1/ In the ISO model, inhibition of DPP3 by Procizumab rapidly normalized cardiac function and renal hemodynamics with a marked reduction in oxidative stress and myocardial inflammation. 2/ In the sepsis model, Procizumab injection rapidly normalized the shortening fraction and cardiac output of septic animals. A reduction in oxidative stress was observed in the hearts of treated animals. In addition, mortality in septic animals treated with Procizumab was reduced.ConclusionDPP3 is a myocardial depressant factor involved in cardiogenic shock and septic cardiomyopathy. Inhibition of excessive levels of DPP3 by Procizumab, an antibody specific for DPP3, improved myocardial contraction, renal hemodynamics, and improved animal survival. This antibody positions itself as an interesting therapeutic option in the most severe cardiogenic and septic shock states. However, the mechanisms of action of Procizumab are not yet elucidated. A modulation of the circulating levels of the actors of the renin-angiotensin-aldosterone system and in particular of angiotensin-2 is the hypothesis currently adopted. It needs to be confirmed by experimental and clinical studies.L’insuffisance cardiaque (IC) aiguë est une pathologie multifactorielle responsable du décès de plusieurs millions de personnes chaque année. Sa physiopathologie est complexe et non entièrement élucidée. De plus, les traitements actuels ne permettent pas d’éviter le décès des patients les plus graves. La dipeptidyl peptidase 3 (DPP3) est une métalloprotéinase ubiquitaire impliquée dans de nombreux processus biologiques, notamment dans la régulation de la pression artérielle (en clivant l’angiotensine 2). Les fonctions biologiques exactes de la DPP3 sont inconnues à ce jour. Les objectifs de ce travail étaient de déterminer les fonctions physiopathologiques de la DPP3 au cours de l’IC aiguë d’origine catécholaminergique et septique. Méthodes Deux modèles ont été utilisés dans ce travail : 1/ le modèle d’IC aiguë à l’isoprotérénol (ISO, 300 mg/kg/12h) chez des souris mâles C57Bl6j de 3 mois et 2/ le modèle d’IC aiguë septique chez des rats mâles Wistar de 3 mois par ligature et ponction caecale (LPC). Les paramètres cardiovasculaires (dans les deux modèles) et rénaux (dans le modèle ISO) ont été évalués par échographie. Nous avons exploré le stress oxydant myocardique par marquage DHE sur des coupes de cœur dans les deux modèles. Des dosages d’angiotensines in vitro en présence DPP3 ont été réalisés chez la souris (modèle ISO) RésultatsL’injection de la protéine DPP3 chez la souris saine était responsable d’une dépression myocardique (baisse de 10 ± 2% de la fraction de raccourcissement) ainsi que d’une altération de l’hémodynamique rénale (augmentation de l’index de résistance rénale de 0.30 ± 0.02). De plus, l’adjonction de DPP3 avec le plasma de souris était associée à une baisse des taux de toutes les angiotensines. 1/ Dans le modèle d’IC aiguë à l’ISO, l’inhibition de la DPP3 par le Procizumab normalisait rapidement la fonction cardiaque ainsi que l’hémodynamique rénale avec une réduction marquée du stress oxydant et de l’inflammation myocardique. 2/ Dans le modèle de cardiomyopathie septique chez le rat, l’injection de Procizumab permettait de normaliser rapidement la fraction de raccourcissement et le débit cardiaque des animaux septiques. Une réduction du stress oxydant était observée dans le cœur des animaux traités. De plus, la mortalité des animaux septiques traités par le Procizumab était réduite.ConclusionLa DPP3 est un facteur dépresseur myocardique impliqué dans le choc cardiogénique et dans la cardiomyopathie septique. L’inhibition des taux excessifs de DPP3 par le Procizumab, un anticorps spécifique de la DPP3, permettait d’améliorer la contraction myocardique, l’hémodynamique rénale et d’améliorer la survie des animaux. Cet anticorps se positionne comme une option thérapeutique intéressante dans les états de chocs cardiogéniques et septiques les plus graves. Cependant, les mécanismes d’action du Procizumab ne sont encore élucidés. Une modulation des taux circulants des acteurs du système rénine angiotensine aldostérone et notamment de l’angiotensine 2 est l’hypothèse retenue actuellement. Elle doit être confirmée par des études expérimentales et cliniques

The dipeptidyl-peptidase 3 pathway : a new therapeutic pathway for acute heart failure

L’insuffisance cardiaque (IC) aiguë est une pathologie multifactorielle responsable du décès de plusieurs millions de personnes chaque année. Sa physiopathologie est complexe et non entièrement élucidée. De plus, les traitements actuels ne permettent pas d’éviter le décès des patients les plus graves. La dipeptidyl peptidase 3 (DPP3) est une métalloprotéinase ubiquitaire impliquée dans de nombreux processus biologiques, notamment dans la régulation de la pression artérielle (en clivant l’angiotensine 2). Les fonctions biologiques exactes de la DPP3 sont inconnues à ce jour. Les objectifs de ce travail étaient de déterminer les fonctions physiopathologiques de la DPP3 au cours de l’IC aiguë d’origine catécholaminergique et septique. Méthodes Deux modèles ont été utilisés dans ce travail : 1/ le modèle d’IC aiguë à l’isoprotérénol (ISO, 300 mg/kg/12h) chez des souris mâles C57Bl6j de 3 mois et 2/ le modèle d’IC aiguë septique chez des rats mâles Wistar de 3 mois par ligature et ponction caecale (LPC). Les paramètres cardiovasculaires (dans les deux modèles) et rénaux (dans le modèle ISO) ont été évalués par échographie. Nous avons exploré le stress oxydant myocardique par marquage DHE sur des coupes de cœur dans les deux modèles. Des dosages d’angiotensines in vitro en présence DPP3 ont été réalisés chez la souris (modèle ISO) RésultatsL’injection de la protéine DPP3 chez la souris saine était responsable d’une dépression myocardique (baisse de 10 ± 2% de la fraction de raccourcissement) ainsi que d’une altération de l’hémodynamique rénale (augmentation de l’index de résistance rénale de 0.30 ± 0.02). De plus, l’adjonction de DPP3 avec le plasma de souris était associée à une baisse des taux de toutes les angiotensines. 1/ Dans le modèle d’IC aiguë à l’ISO, l’inhibition de la DPP3 par le Procizumab normalisait rapidement la fonction cardiaque ainsi que l’hémodynamique rénale avec une réduction marquée du stress oxydant et de l’inflammation myocardique. 2/ Dans le modèle de cardiomyopathie septique chez le rat, l’injection de Procizumab permettait de normaliser rapidement la fraction de raccourcissement et le débit cardiaque des animaux septiques. Une réduction du stress oxydant était observée dans le cœur des animaux traités. De plus, la mortalité des animaux septiques traités par le Procizumab était réduite.ConclusionLa DPP3 est un facteur dépresseur myocardique impliqué dans le choc cardiogénique et dans la cardiomyopathie septique. L’inhibition des taux excessifs de DPP3 par le Procizumab, un anticorps spécifique de la DPP3, permettait d’améliorer la contraction myocardique, l’hémodynamique rénale et d’améliorer la survie des animaux. Cet anticorps se positionne comme une option thérapeutique intéressante dans les états de chocs cardiogéniques et septiques les plus graves. Cependant, les mécanismes d’action du Procizumab ne sont encore élucidés. Une modulation des taux circulants des acteurs du système rénine angiotensine aldostérone et notamment de l’angiotensine 2 est l’hypothèse retenue actuellement. Elle doit être confirmée par des études expérimentales et cliniques.Acute heart failure (HF) is a multifactorial condition responsible for the death of several million people each year. Its pathophysiology is complex and not fully elucidated. Moreover, current treatments do not prevent the death of the most serious patients. Dipeptidyl peptidase 3 (DPP3) is a ubiquitous metalloproteinase involved in many biological processes, including blood pressure regulation (by cleaving angiotensin 2). The exact biological functions of DPP3 are unknown. The aims of this work were to determine the pathophysiological functions of DPP3 during catecholaminergic and septic induced acute HF. MethodsTwo models were used in this work: 1/Induced isoproterenol HF model (ISO, 300 mg/kg/12h) in 3-month-old male C57Bl6j mice and 2/ Induced septic HF model in 3-month-old male Wistar rats by ligation and caecal puncture (CLP). Cardiovascular (in both models) and renal (in the ISO model) parameters were evaluated by ultrasound. Myocardial oxidative stress was explored by DHE labeling on heart slices in both models. In vitro angiotensin assays in the presence of DPP3 were performed in mice (ISO model).ResultsInjection of the DPP3 protein in healthy mice was responsible for myocardial depression (10 ± 2% decrease in the shortening fraction) as well as altered renal hemodynamics (increase in renal resistance index of 0.30 ± 0.02). In addition, the addition of DPP3 to mouse plasma was associated with decreased levels of all angiotensins. 1/ In the ISO model, inhibition of DPP3 by Procizumab rapidly normalized cardiac function and renal hemodynamics with a marked reduction in oxidative stress and myocardial inflammation. 2/ In the sepsis model, Procizumab injection rapidly normalized the shortening fraction and cardiac output of septic animals. A reduction in oxidative stress was observed in the hearts of treated animals. In addition, mortality in septic animals treated with Procizumab was reduced.ConclusionDPP3 is a myocardial depressant factor involved in cardiogenic shock and septic cardiomyopathy. Inhibition of excessive levels of DPP3 by Procizumab, an antibody specific for DPP3, improved myocardial contraction, renal hemodynamics, and improved animal survival. This antibody positions itself as an interesting therapeutic option in the most severe cardiogenic and septic shock states. However, the mechanisms of action of Procizumab are not yet elucidated. A modulation of the circulating levels of the actors of the renin-angiotensin-aldosterone system and in particular of angiotensin-2 is the hypothesis currently adopted. It needs to be confirmed by experimental and clinical studies

Bioactive Adrenomedullin, Organ Support Therapies, and Survival in the Critically Ill: Results from the French and European Outcome Registry in ICU Study

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Comparison of a short versus long-course antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

International audienceBackground For ventilator-associated pneumonia (VAP), the safety of short-course versus long-course antibiotic therapy is still debated, especially regarding documented VAP due to non-fermenting Gram-negative bacilli (NF-GNB). The aim of this meta-analysis was to assess the rates of recurrence and relapse of VAP in patients receiving short-course (= 10-15 days) of antibiotic therapy. Methods The protocol for this study was registered in the PROSPERO database (ID: CRD42022365138). We per-formed an electronic search of the relevant literature and limited our search to data published from 2000 until September 1, 2022. We searched for randomized controlled trials (RCTs) in the United States National Library of Medicine, Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) and the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Embase, National Institutes of Health PubMed/MEDLINE, web of science and Google Scholar data-bases. The primary endpoint was the recurrence and relapses of VAP, secondary endpoints were 28-day mortality, mechanical ventilation duration, number of extra-pulmonary infections and length of ICU stay.Findings We identified five relevant studies involving 1069 patients (530 patients in the short-course group and 539 patients in the long-course group). The meta-analysis did not reveal any significant difference between short and long-course antibiotic therapy for recurrence and relapses of VAP (odd ratio "OR" = 1.48, 95% confidence intervals (CI) [0.96, 2.28], p = 0.08 and OR = 1.45, 95% CI [0.94, 2.22], p = 0.09, respectively), including those due to NF-GNB (OR = 1.90, 95% CI [0.93, 3.33], p = 0.05 and OR = 1.76, 95% CI [0.93, 3.33], p = 0.08, respectively). No difference was found for 28 days-mortality (OR = 1.24, 95% CI [0.92, 1.67], p = 0.16), mechanical ventilation duration, number of extra-pulmonary infections and length of ICU stay. However, short-course therapy significantly increased the number of antibiotic-free days.Interpretation Our meta-analysis showed that short-course antibiotic therapy did not result in increased number of recurence and relapses of VAP, suggesting that short-course should be preferred to reduce the exposure to antibiotics

Activation of the renin-angiotensin-aldosterone system is associated with Acute Kidney Injury in COVID-19.

The pathophysiology of acute kidney injury (AKI) in COVID-19 patients is still poorly understood. SARS-CoV-2 has been suggested to modulate the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). In this series of COVID-19 critically ill patients, we report evidence of activation of the RAAS in COVID-19 patients with AKI

Impact of renin-angiotensin system inhibitors continuation versus discontinuation on outcome after major surgery: protocol of a multicenter randomized, controlled trial (STOP-or-NOT trial)

International audienceBackgroundChronic treatment of hypertension or heart failure very often includes an angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE-Is) or angiotensin receptor blockers (ARBs) as renin-angiotensin system inhibitors (RASi) treatments. To stop or not to stop these medications before major surgery remains an unresolved issue. The lack of evidence leads to conflicting guidelines with respect to RASi management before major surgery. The purpose of this study is to evaluate the impact of a strategy of RASi continuation or discontinuation on perioperative complications in patients undergoing major non-cardiac surgery.MethodsThis is a multicenter, open-labeled randomized controlled trial in > 30 French centers. In the experimental group, RASi will be continued while the treatment will be stopped 48 h before the surgery in the control arm. The primary endpoint is a composite endpoint of major complications after surgery. An endpoint adjudication committee will review clinical data and adjudicate efficacy endpoints while blinded to the assigned study drug group. Main analysis will be by intention-to-treat comparing the composite outcome measure at 28 days in the two groups. A total of 2222 patients are planned to detect an absolute complications difference of 5%.DiscussionThe results of the trial should provide robust evidence to anesthesiologists and surgeons regarding management of RASi before major non-cardiac surgery

Activation of the renin-angiotensin-aldosterone system is associated with Acute Kidney Injury in COVID-19

The pathophysiology of acute kidney injury (AKI) in COVID-19 patients is still poorly understood. SARS-CoV-2 has been suggested to modulate the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). In this series of COVID-19 critically ill patients, we report evidence of activation of the RAAS in COVID-19 patients with AKI