The dipeptidyl-peptidase 3 pathway : a new therapeutic pathway for acute heart failure

Abstract

L’insuffisance cardiaque (IC) aiguë est une pathologie multifactorielle responsable du décès de plusieurs millions de personnes chaque année. Sa physiopathologie est complexe et non entièrement élucidée. De plus, les traitements actuels ne permettent pas d’éviter le décès des patients les plus graves. La dipeptidyl peptidase 3 (DPP3) est une métalloprotéinase ubiquitaire impliquée dans de nombreux processus biologiques, notamment dans la régulation de la pression artérielle (en clivant l’angiotensine 2). Les fonctions biologiques exactes de la DPP3 sont inconnues à ce jour. Les objectifs de ce travail étaient de déterminer les fonctions physiopathologiques de la DPP3 au cours de l’IC aiguë d’origine catécholaminergique et septique. Méthodes Deux modèles ont été utilisés dans ce travail : 1/ le modèle d’IC aiguë à l’isoprotérénol (ISO, 300 mg/kg/12h) chez des souris mâles C57Bl6j de 3 mois et 2/ le modèle d’IC aiguë septique chez des rats mâles Wistar de 3 mois par ligature et ponction caecale (LPC). Les paramètres cardiovasculaires (dans les deux modèles) et rénaux (dans le modèle ISO) ont été évalués par échographie. Nous avons exploré le stress oxydant myocardique par marquage DHE sur des coupes de cœur dans les deux modèles. Des dosages d’angiotensines in vitro en présence DPP3 ont été réalisés chez la souris (modèle ISO) RésultatsL’injection de la protéine DPP3 chez la souris saine était responsable d’une dépression myocardique (baisse de 10 ± 2% de la fraction de raccourcissement) ainsi que d’une altération de l’hémodynamique rénale (augmentation de l’index de résistance rénale de 0.30 ± 0.02). De plus, l’adjonction de DPP3 avec le plasma de souris était associée à une baisse des taux de toutes les angiotensines. 1/ Dans le modèle d’IC aiguë à l’ISO, l’inhibition de la DPP3 par le Procizumab normalisait rapidement la fonction cardiaque ainsi que l’hémodynamique rénale avec une réduction marquée du stress oxydant et de l’inflammation myocardique. 2/ Dans le modèle de cardiomyopathie septique chez le rat, l’injection de Procizumab permettait de normaliser rapidement la fraction de raccourcissement et le débit cardiaque des animaux septiques. Une réduction du stress oxydant était observée dans le cœur des animaux traités. De plus, la mortalité des animaux septiques traités par le Procizumab était réduite.ConclusionLa DPP3 est un facteur dépresseur myocardique impliqué dans le choc cardiogénique et dans la cardiomyopathie septique. L’inhibition des taux excessifs de DPP3 par le Procizumab, un anticorps spécifique de la DPP3, permettait d’améliorer la contraction myocardique, l’hémodynamique rénale et d’améliorer la survie des animaux. Cet anticorps se positionne comme une option thérapeutique intéressante dans les états de chocs cardiogéniques et septiques les plus graves. Cependant, les mécanismes d’action du Procizumab ne sont encore élucidés. Une modulation des taux circulants des acteurs du système rénine angiotensine aldostérone et notamment de l’angiotensine 2 est l’hypothèse retenue actuellement. Elle doit être confirmée par des études expérimentales et cliniques.Acute heart failure (HF) is a multifactorial condition responsible for the death of several million people each year. Its pathophysiology is complex and not fully elucidated. Moreover, current treatments do not prevent the death of the most serious patients. Dipeptidyl peptidase 3 (DPP3) is a ubiquitous metalloproteinase involved in many biological processes, including blood pressure regulation (by cleaving angiotensin 2). The exact biological functions of DPP3 are unknown. The aims of this work were to determine the pathophysiological functions of DPP3 during catecholaminergic and septic induced acute HF. MethodsTwo models were used in this work: 1/Induced isoproterenol HF model (ISO, 300 mg/kg/12h) in 3-month-old male C57Bl6j mice and 2/ Induced septic HF model in 3-month-old male Wistar rats by ligation and caecal puncture (CLP). Cardiovascular (in both models) and renal (in the ISO model) parameters were evaluated by ultrasound. Myocardial oxidative stress was explored by DHE labeling on heart slices in both models. In vitro angiotensin assays in the presence of DPP3 were performed in mice (ISO model).ResultsInjection of the DPP3 protein in healthy mice was responsible for myocardial depression (10 ± 2% decrease in the shortening fraction) as well as altered renal hemodynamics (increase in renal resistance index of 0.30 ± 0.02). In addition, the addition of DPP3 to mouse plasma was associated with decreased levels of all angiotensins. 1/ In the ISO model, inhibition of DPP3 by Procizumab rapidly normalized cardiac function and renal hemodynamics with a marked reduction in oxidative stress and myocardial inflammation. 2/ In the sepsis model, Procizumab injection rapidly normalized the shortening fraction and cardiac output of septic animals. A reduction in oxidative stress was observed in the hearts of treated animals. In addition, mortality in septic animals treated with Procizumab was reduced.ConclusionDPP3 is a myocardial depressant factor involved in cardiogenic shock and septic cardiomyopathy. Inhibition of excessive levels of DPP3 by Procizumab, an antibody specific for DPP3, improved myocardial contraction, renal hemodynamics, and improved animal survival. This antibody positions itself as an interesting therapeutic option in the most severe cardiogenic and septic shock states. However, the mechanisms of action of Procizumab are not yet elucidated. A modulation of the circulating levels of the actors of the renin-angiotensin-aldosterone system and in particular of angiotensin-2 is the hypothesis currently adopted. It needs to be confirmed by experimental and clinical studies