1,8-Bis[3-(triethoxy­silyl)prop­yl]-1,8-diazo­niatricyclo­[9.3.1.14,8]hexa­decane diiodide

The organic mol­ecule of title compound, C30H66N4O6Si2 2+·2I−, is located around a centre of symmetry. The structure exhibits disorder of the trieth­oxy groups with the ratios 0.78 (1)/0.22 (1), 0.67 (1)/0.33 (1) and 0.58 (1)/0.42 (1)

Marquage de molécules biologiques par des complexes de radiométaux à base de polyamines macrocycliques

Ce travail de thèse réalisé à l Institut de Chimie Moléculaire de l Université de Bourgogne porte dans un premier temps sur la synthèse d agents chélatants bifonctionnels adaptés à la chélation de radiométaux trivalents, notamment l indium-111. La plus grande partie de ce travail a ensuite consisté à réaliser le greffage d un agent chélatant bifonctionnel dérivé du DOTA sur différents anticorps ou fragments d anticorps monoclonaux : le trastuzumab (anti HER2, traitement de cancers du sein), le cétuximab (anti EGFR, traitement de nombreux cancers, dont le cancer colorectal) et l abciximab (antiagrégant plaquettaire). Une attention particulière a été apportée à la caractérisation des différents immunoconjugués. La dernière étape de ce travail de thèse porte sur le radiomarquage à l indium-111 de deux immunoconjugués préparés : le trastuzumab et le cétuximab. Ces étapes de radiomarquage nous ont permis de déterminer la fraction immunoréactive et l affinité de chaque radiotraceur. Nous avons ainsi pu étudier la biodistribution in vivo de ces radiotraceurs chez la souris par imagerie SPECT-CT. Nous avons également développé une méthode de greffage originale pour le marquage d un fragment d anticorps de type Fab, l abciximab, dans le but de suivre la biodistribution de cet antiagrégant plaquettaire. Enfin, nous avons également validé le concept d imagerie multimodale à travers le greffage et le radiomarquage d un agent bimodal pour l imagerie optique et la SPECT sur des lipopolysaccharides bactériens. Les travaux réalisés nous ont permis d acquérir un savoir faire en matière de greffage d anticorps et de radiomarquage. Les résultats obtenus permettent d envisager le greffage d autres anticorps ou biomolécules, ainsi que l utilisation d autres radionucléides pour l imagerie PET ou la radioimmunothérapieThis work conducted at the Institut de Chimie Moléculaire de l Université de Bourgogne carries at first on the synthesis of bifunctional chelating agents suitable for the chelation of trivalent radiometals, including indium-111. The greater part of this work was then dedicated to the grafting of a DOTA derivative bifunctional chelating agent on different antibodies or fragments of monoclonal antibodies: trastuzumab (anti-HER2 treatment of breast cancer), cetuximab (anti EGFR, treatment of many cancers, including colorectal cancer) and abciximab (antiplatelet). Particular attention was paid to the characterization of various immunoconjugates. The critical step of this thesis consisted in the indium-111 radiolabeling of two previously prepared immunoconjugates: trastuzumab and cetuximab. These steps of radiolabelling allowed us to determine the immunoreactive fraction and affinity of each radiotracer. Thus, we were able to study the in vivo biodistribution of the radiotracers in tumour-bearing mice by SPECT-CT. We also developed an original method for the labeling of a Fab antibody fragment in order to monitor the biodistribution of the antiplatelet agent (abciximab). Finally, we also validated the concept of multimodal imaging through grafting and radiolabeling of a bimodal agent for optical and SPECT imaging on bacterial lipopolysaccharide. Thank s to this work, we gained an expertise in antibodies radiolabeling. The results obtained allow to consider the labeling of antibodies or other biomolecules, and the use of other radionuclides for PET imaging and radioimmunotherapyDIJON-BU Doc.électronique (212319901) / SudocSudocFranceF

New AMD3100 derivatives for CXCR4 chemokine receptor targeted molecular imaging studies: synthesis, anti-HIV-1 evaluation and binding affinities

CXCR4 is a target of growing interest for the development of new therapeutic drugs and imaging agents as its role in multiple disease states has been demonstrated. AMD3100, a CXCR4 chemokine receptor antagonist that is in current clinical use as a haematopoietic stem cell mobilising drug, has been widely studied for its anti-HIV properties, potential to inhibit metastatic spread of certain cancers and, more recently, its ability to chelate radiometals for nuclear imaging. In this study, AMD3100 is functionalised on the phenyl moiety to investigate the influence of the structural modification on the anti-HIV-1 properties and receptor affinity in competition with anti-CXCR4 monoclonal antibodies and the natural ligand for CXCR4, CXCL12. The effect of complexation of nickel(II) in the cyclam cavities has been investigated. Two amino derivatives were obtained and are suitable intermediates for conjugation reactions to obtain CXCR4 molecular imaging agents. A fluorescent probe (BODIPY) and a precursor for 18F (positron emitting isotope) radiolabelling were conjugated to validate this route to new CXCR4 imaging agents

Processus formalisé et systémique de management des risques pour des projets de construction complexes et stratégiques

Les projets de construction se composent d’un ensemble complexe d’activités, pour lesquels le management des risques est nécessaire. Les acteurs principaux des projets de construction souhaitent maîtriser les différents risques du projet de manière à optimiser leur stratégie générale et le pilotage des opérations sur lesquelles ils s’engagent. Cet article portera sur le développement d’un processus formalisé et systémique de management des risques pour des projets complexes et stratégiques. Ce processus doit permettre d’identifier, d’analyser des événements risqués, de proposer des plans d’action et de les suivre ; il s’appuie sur plusieurs dimensions : 1. La dimension chronologique du processus de management de risques. 2. La dimension organisationnelle ou structurelle du projet. 3. La matérialisation et l’analyse des flux. Dans cette optique, nous développons une base de données relationnelle pour des projets de construction de différents types et de différents contrats. Cette base de données a plusieurs composantes : une composante « chronologique » du projet (phases, tâches), une composante « organisationnelle » (acteurs du projet), une composante « ressources » (ressources humaines, ressources financières, matériaux, matériels, consommables, espace, documents, etc.), une composante « événements risqués » (catégories de risques et événements risqués), une composante « plans d’action ou mesures correctives ». Nous déterminons ensuite les relations entre les éléments de chaque composante et les relations entre les différentes composantes. La formalisation du projet dans cette base de connaissance servira dans un premier temps à identifier des événements risqués liés aux tâches, aux acteurs, aux ressources et aux relations définies entre ces derniers. Elle permettra ensuite de procéder à une analyse qualitative et quantitative des événements risqués identifiés, c'est-à-dire à les évaluer, à proposer des plans d’action et à faire le suivi des risques et des opportunités pendant tout le cycle de vie du projet. Pour nourrir la base de données et valider la méthodologie développée, le travail s’appuie sur des études de cas de projets réels. Nous travaillons particulièrement sur des projets contrat de partenariat public privé et de conception-construction-maintenance

Multi-modal image fusion for small animal studies in in-line PET /3T MRI

Congrès sous l’égide de la Société Française de Génie Biologique et Médical (SFGBM).National audienceIn the framework of small animal multi-modal imaging, the current progression of the IMAPPI project is illustrated by the design of an in-line PET/MRI prototype, coupled to a dedicated multi-resolution registration method allowing the robust fusion of data coming from both modalities. The first results show a good alignment of the data from tumor imaging at the level of the abdomen

AGuIX® from bench to bedside-Transfer of an ultrasmall theranostic gadolinium-based nanoparticle to clinical medicine

International audienceAGuIX® are sub-5 nm nanoparticles made of a polysiloxane matrix and gadolinium chelates. This nanoparticle has been recently accepted in clinical trials in association with radiotherapy. This review will summarize the principal preclinical results that have led to first in man administration. No evidence of toxicity has been observed during regulatory toxicity tests on two animal species (rodents and monkeys). Biodistributions on different animal models have shown passive uptake in tumours due to enhanced permeability and retention effect combined with renal elimination of the nanoparticles after intravenous administration. High radiosensitizing effect has been observed with different types of irradiations in vitro and in vivo on a large number of cancer types (brain, lung, melanoma, head and neck…). The review concludes with the second generation of AGuIX nanoparticles and the first preliminary results on human

Synthèse de polyamines cycliques, compréhension des mécanismes pour la mise au point de méthodes propres, sélectives, économes en atomes et en énergie

Les nombreux domaines d applications des polyamines cycliques nécessitent de mettre au point des synthèses de précurseurs toujours plus performantes. Nous avons développé de nouvelles méthodes permettant d accéder aisément et rapidement à toute une gamme de ligands macrocycliques. L outil bisaminal nous a permis de proposer une nouvelle méthode de synthèse One Pot du cyclame et du [13]aneN4 extrêmement performante. Cette nouvelle synthèse permet ainsi de préparer aisément à l échelle du kilogramme ces ligands macrocycliques dont les domaines d applications ne cessent de croître. Une nouvelle voie d accès à des dérivés monooxomacrocycliques a été exposée grâce à l utilisation d intermédiaires de type bisaminal obtenus par condensation d un dérivé a-dicarbonylé sur un nouveau précurseur triamine-amide. La facilité d accès à ces macrocycles a permis de préparer de nouveaux ligands N-fonctionnalisés dont les propriétés de coordination restent à étudier. L action du chloroacétaldéhyde, en présence de benzotriazole, sur des intermédiaires bisaminal, permet en présence de divers agents nucléophiles d accéder directement à de nouveaux dérivés du [13]aneN4 ou du cyclène C-fonctionnalisés. Cette méthode permet l obtention d agents bifonctionnels chélatants. Des macrocycles originaux ont ainsi été synthétisés et leur réactivité a été étudiée. Enfin une nouvelle voie d accès à des macrocycles triazotés a été mise au point, sans étape de cyclisation. Cette méthode permet à la fois d accéder au 1,4,7-triazacyclononane et à des dérivés sélectivement C- et/ou N-fonctionnalisé. Les propriétés de ces nouveaux ligands tridentates restent à étudier. Le développement de cette nouvelle synthèse va permettre de préparer en aval de nouveaux ligands possédant une sélectivité élevée vis-à-vis d un substrat donné.DIJON-BU Sciences Economie (212312102) / SudocSudocFranceF

Introduction to the Nitrogen Ligands Themed Issue

International audienc

Etude des propriétés de coordination de nouveaux ligands macrocycliques vis-à-vis de cations métalliques en vue de l'utilisation de leurs complexes pour l'imagerie médicale nucléaire

Les méthodes d'imagerie médicale non invasives, comme la scintigraphie monophotonique (SPECT) ou la tomographie par émission de positons (PET), sont des outils précieux pour le développement et la validation de nouvelles molécules thérapeutiques. Cette approche nécessite la fixation d'une molécule émettrice d'un signal sur un traceur biologique, par exemple par marquage radioisotopique. Parmi les radionucléides largement utilisés en médecine nucléaire, des cations tels que 111In3+ pour la SPECT, 64Cu2+ et 68Ga3+ pour la PET ont été mis en œuvre ces dernières années. Afin de minimiser la distribution de l'élément radioactif par transmétallation ou par transchélation dans l'organisme, il est indispensable de piéger sélectivement le radiométal visé par des ligands adaptés qui forment des complexes stables et inertes vis-à-vis de la démétallation. De nombreux travaux impliquant des ligands polyazotés linéaires ou cycliques ont été entrepris, mais le choix des ligands a rarement été étayé par une caractérisation structurale, thermodynamique et cinétique complète de leurs propriétés de coordination. L'objet de nos travaux est l'étude physico-chimique de ligands modèles N fonctionnalisés en série tétraazamacrocyclique afin d'évaluer l'impact du remplacement d' un groupe acétate par une fonction acétamide lors de la conjugaison du macrocycle au vecteur biologique via un bras de coordination. Les constantes de formation des complexes avec les isotopes naturels du Cu2+, Ga3+ et In3+, ainsi qu'avec les cations métalliques biologiquement importants tels que le Mg2+, Ca2+, Fe3+ et Zn2+ ont été mesurées. Par la suite, nous nous sommes efforcés de synthétiser et d'isoler les complexes métalliques formés avec les ions ciblés (Cu2+, Ga3+, In3+) dans le but de les caractériser par différentes méthodes spectroscopiques (RMN, RPE, UV-visible, IR, MS-ESI) ainsi que par diffraction des rayons X. Par ailleurs, les potentiels redox des complexes de cuivre(II) ont été déterminés dans l'optique d'identifier ceux qui ne sont pas susceptibles d'être réduits par les réducteurs physiologiques.Noninvasive medical imaging techniques such as single-photon emission computed tomography (SPECT) or positron emission tomography (PET), are valuable tools for the development and validation of new therapeutic molecules. That approach requires the conjugation of a radioactive source emitting either y-rays or positrons with a biological tracer (e.g. DOTATOC). Among the potentially useful radionuclides available, 111In3+ (SPECT), 64Cu2+, and 68Ga3+ (PET) have attracted increasing attention over the last years for medical applications. To minimize the in vivo release of the radioactive cation by transmetalation or transchelation with biological ligands, it is essential to trap selectively the targeted radiometal by a suitable bifunctional chelator that forms stable and inert complexes. Many studies involving linear or cyclic sequestering agents have been reported, but their choice has only rarely been supported by a thorough structural, thermodynamic, and kinetic characterization of their coordination properties. The purpose of our work is to assess the structural and thermodynamic consequences of replacing an acetate binding unit by an amide group that mimics the peptide bond found in the linker of DOTATOC-like radiopharmaceuticals. Complexes incorporating 12, 13, or 14-membered N-functionalized tetraazamacrocycles and the targeted cations (Cu2+, Ga3+, In3+) have been isolated and structurally characterized by X-ray diffraction and various spectroscopic methods (NMR, EPR, UV-vis, IR, ESI-MS). Solution equilibrium studies with a range of cations including some biologically important ones (Cu2+, Ga3+, In3+, Mg2+, Ca2+, Fe3+, Zn2+) will also been presented, together with electrochemical measurements on some copper(II) complexes which are not likely to be reduced under physiological conditions by biological reducing agents.DIJON-BU Doc.électronique (212319901) / SudocSudocFranceF