Análisis por secuenciación masiva de las bases genéticas de la miocardiopatía dilatada familiar sometida a trasplante cardiaco: Miocardiopatía dilatada por mutaciones en BAG3 y Emerina

Tesis doctoral inédita, leída en la Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Medicina. Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 13 de enero de 2016La miocardiopatía dilatada idiopática (MCD), caracterizada por la dilatación y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, en ausencia de condiciones de carga anormales, enfermedad coronaria o valvulopatías, es la causa más común de insuficiencia cardíaca en jóvenes y la indicación más frecuente para trasplante cardiaco (TxC). Los estudios familiares realizados hasta la fecha sugieren que hasta un 20-50% de los pacientes con MCD tienen una predisposición familiar para desarrollar la enfermedad. Sin embargo, la base genética de esta enfermedad es aún desconocida en la mayoría de los pacientes, en especial en aquellos con enfermedad avanzada, en los que existen muy pocos estudios genéticos. Hasta ahora se han asociado con MCD familiar más de 50 genes, sin embargo, la contribución exacta de las diferentes mutaciones al desarrollo de esta patología es aún desconocida. El gran número de genes relacionados con la MCD familiar ha dificultado el estudio de sus bases genéticas hasta la fecha y ha limitado la aplicación de estrategias de screening genético en la práctica clínica habitual. Recientemente, se han producido importantes avances en el campo de la genómica con la aparición de las técnicas de secuenciación de nueva generación (Next Generation Sequencing, NGS), que permiten el estudio de un gran número de genes simultáneamente en un corto período de tiempo y con un coste relativamente bajo. Aunque las técnicas de estudio genético por NGS serán pronto parte rutinaria de la práctica clínica, y de hecho ya lo son en algunos centros, hasta la fecha no hay estudios importantes con evaluación familiar completa que hayan proporcionado datos sólidos sobre el rendimiento de la evaluación genética mediante estas técnicas en el estudio de la MCD. Objetivos Determinar la prevalencia de mutaciones en genes asociados a MCD en una cohorte de pacientes trasplantados por miocardiopatía dilatada familiar. Confirmar mediante parámetros fisicoquímicos, filogenéticos y estudios familiares exhaustivos la patogenicidad de las mutaciones encontradas. Estudiar las características fenotípicas de los pacientes con MCD que requieren trasplante, con intención de establecer en base a ellas correlaciones fenotipo-genotipo de utilidad para la práctica clínica. Analizar y determinar si existen características clínicas y anatomopatológicas especiales en pacientes con MCD familiar que presentan mutación causal de la enfermedad, y en aquellos que presentan dobles mutaciones. Evaluar mediante análisis anatomopatológico convencional (tinciones convencionales y microscopía óptica) y avanzado (inmunofluorescencia y microscopía confocal) las características histológicas de la MCD secundaria a mutaciones en genes de especial interés. Determinar la utilidad de las nuevas técnicas de secuenciación (Next Generation Sequencing) para el estudio de familias afectadas por MCD. Métodos Se incluyeron 52 pacientes no relacionados, trasplantados cardiacos debido a MCD familiar en 3 centros de trasplante cardiaco en España. Se realizó estudio mediante NGS de 126 genes relacionados con patologías hereditarias cardiovasculares, 59 de ellos específicamente relacionados con MCD. Las variantes encontradas se definieron como mutaciones patogénicas (MP) si se localizaban en un gen asociado a MCD, no aparecían en controles y se habían descrito como patogénicas, o si se trataba de nuevas variantes en un gen asociado a MCD, no encontradas en controles y producían un cambio que predecía un truncamiento prematuro, desplazamiento del marco de lectura o un splicing anormal de la proteína. Por el contrario, las variantes se clasificaron como variantes de significado incierto (VSI) si eran nuevas variantes missense en un gen asociado a MCD y no encontradas en controles, o si eran variantes descritas anteriormente como patogénicas en bases de datos internacionales, pero habían sido asimismo encontradas en controles. Posteriormente se llevaron a cabo estudios familiares y de cosegregación, reclasificando las VSI según estos resultados. Se realizó asimismo un estudio anatomopatológico de los corazones explantados. En determinados individiduos, en base a sus resultados genéticos, se realizó un estudio de microscopía confocal (BAG3) y un estudio de haplotipos (EMD). Resultados Se incluyeron 52 pacientes (edad media 40,1 ± 14,4 años; 92% varones). 51 pacientes (98%) presentaban antecedentes familiares de MCD y 20 (38%) de MSC. Inicialmente se detectaron 24 mutaciones patogénicas (MP) en 21 pacientes (40%). Tres de ellos albergaban 2 MP en diferentes genes y 6 presentaban también variantes de significado incierto (VSI). Un total de 25 pacientes (48%) presentaban 19 VSI (12 variantes missense no descritas y no encontradas en controles y 7 variantes asociadas a MCD pero descritas también en controles). Por último, 6 pacientes (12%) no mostraban variantes en genes relacionados con MCD. La evaluación familiar consistió en el estudio clínico y genético de 220 familiares de 36 de las 46 familias con variantes (78%). El estudio familiar permitió confirmar la patogenicidad de 14 MP, y reclasificar las VSI como MP en 17 familias y como no patogénicas en 3 casos. La evaluación familiar no fue posible en 3 pacientes con VSI y no fue concluyente en 2 pacientes. Entre las 17 familias con VSI que fueron reclasificados como MP, 13 presentaban la misma mutación en el gen EMD (c.77T> C). Eran varones aparentemente no relacionados, sin fenotipo muscular, procedentes de la misma zona geográfica (isla de Tenerife). Un estudio de haplotipos en 9 pacientes con esta mutación confirmó un haplotipo compartido, describiéndose por tanto una mutación fundadora. En 4 pacientes se determinaron variantes tipo truncamiento no previamente descritas en el gen BAG3. El estudio histológico en 3 de estos pacientes demostró disrupción y de localización proteica. El estudio familiar de portadores sanos y afectos objetivó que estas mutaciones presentaban alta penetrancia y una expresividad edad-dependiente. Al final del estudio, se identificó la mutación causal de la enfermedad en 38 pacientes (73%). Los genes mutados incluían: EMD (13 pacientes), TTN (10), BAG3 (4), LMNA (3), FLNC (2), TNNT2 (2), DMD, DSC2, DSP, MYH7, PKP2, ABCC9 y TPM1. Un total de 5 pacientes (10%) presentaban únicamente VSI en los siguientes genes: PSEN2 (2), DSC2, DSG2, MYBPC3, MYH6, MYPN y TNNC1. Por último, en 9 casos (17%) no se identificó ninguna variante. Conclusiones El espectro genético de la MCD familiar sometida a trasplante cardiaco es heterogéneo e involucra múltiples genes. La tecnología NGS más la evaluación familiar detallada permite la identificación de la mutación causal en la mayoría de los casos de MCD familiar (73% en este estudio). El estudio genético mediante NGS en pacientes con MCD familiar que llegan a trasplante tiene alto rendimiento, y debería ofrecerse siempre a pacientes con estadios terminales de MCD familiar. Para determinar la patogenicidad de las variantes genéticas encontradas, es fundamental la interpretación cuidadosa de los resultados genéticos y la realización de un estudio familiar exhaustivo. Las características clínicas de los pacientes con MCD que requieren un trasplante cardiaco incluyen: mayor prevalencia de varones, edades en torno a los 40 años, moderada prevalencia de fibrilación auricular, alta prevalencia de arritmias ventriculares, alta prevalencia de afectación biventricular, curso predominantemente crónico y antecedentes de muerte súbita familiar en un porcentaje elevado. El porcentaje de pacientes con mutaciones múltiples es mayor que el descrito en otras miocardiopatías con evolución clínica desfavorable; sin embargo, los pacientes con mutaciones múltiples no mostraron ningún hallazgo clínico o histológico específico. 100 Las mutaciones en BAG3 aparecen en alrededor del 7% de pacientes trasplante cardiaco por MCD familiar. Las mutaciones en este gen conllevan una disrupción proteica con deslocalización de la proteína a nivel celular. La MCD secundaria a mutaciones en el gen BAG3 se caracteriza por alta penetrancia y expresividad edad-dependiente. Los pacientes varones con MCD que precisan trasplante cardiaco provenientes de la isla de Tenerife tienen alta prevalencia de una mutación fundadora en el gen de la Emerina (c.77T>C). Esta mutación se caracteriza por ausencia de fenotipo muscular, alta penetrancia y extensa historia familiar de muerte súbita y necesidad de trasplante cardiaco. El seguimiento clínico y las implicaciones respecto a consejo profesional y reproductivo de los familiares de pacientes con MCD varían en función de si portan el defecto genético del caso índice. La incorporación de los análisis genéticos a la práctica clínica diaria es factible, y requiere un enfoque global en el estudio de pacientes y familiares en las unidades de insuficiencia cardiaca y trasplante

Diferencias demográficas de climas motivacionales, necesidades psicológicas básicas y cohesión en jóvenes

The objective of this work is to analyze the behavior of the variables of motivational climate (empowering and disempowering), psychological needs (satisfaction and frustration) and cohesion (task and social) as a function of sex (men and women), nature of physical activity (group-individual sport and physical education) and years of sport experience (4 years or less, 5 years or more); in addition, to analyze the interrelation between the psychological variables. A total of 237 young Mexican athletes (Mage = 12.22, SD = 1.27) of elementary level participated. The result show that: 1) respect to the differences according to gender there were no significant differences; 2) with respect to the nature of the activity, there were differences between all the psychological variables; 3) according to the years of experience, only the empowering climate showed a significant difference, being greater in the athletes with fewer years of experience. Regarding the interaction between variables, there was evidence of a positive relationship between the empowering climate, NPB satisfaction and both cohesions, as well as the disempowering climate and NPB frustration. In order to be conclusive about these results, further research is needed

Minimally invasive system to reliably characterize ventricular electrophysiology from living donors

Cardiac tissue slices preserve the heterogeneous structure and multicellularity of the myocardium and allow its functional characterization. However, access to human ventricular samples is scarce. We aim to demonstrate that slices from small transmural core biopsies collected from living donors during routine cardiac surgery preserve structural and functional properties of larger myocardial specimens, allowing accurate electrophysiological characterization. In pigs, we compared left ventricular transmural core biopsies with transmural tissue blocks from the same ventricular region. In humans, we analyzed transmural biopsies and papillary muscles from living donors. All tissues were vibratomesliced. By histological analysis of the transmural biopsies, we showed that tissue architecture and cellular organization were preserved. Enzymatic and vital staining methods verifed viability. Optically mapped transmembrane potentials confrmed that action potential duration and morphology were similar in pig biopsies and tissue blocks. Action potential morphology and duration in human biopsies and papillary muscles agreed with published ranges. In both pigs and humans, responses to increasing pacing frequencies and β-adrenergic stimulation were similar in transmural biopsies and larger tissues. We show that it is possible to successfully collect and characterize tissue slices from human myocardial biopsies routinely extracted from living donors, whose behavior mimics that of larger myocardial preparations both structurally and electrophysiologically.Fil: Oliván Viguera, Aida. Universidad de Zaragoza; EspañaFil: Pérez Zabalza, María. Universidad de Zaragoza; EspañaFil: García Mendívil, Laura. Universidad de Zaragoza; EspañaFil: Mountris, Konstantinos A.. Universidad de Zaragoza; EspañaFil: Orós Rodrigo, Sofía. Universidad de Zaragoza; EspañaFil: Ramos Marquès, Estel. Universidad de Zaragoza; EspañaFil: Vallejo Gil, José María. University Hospital Miguel Servet; EspañaFil: Fresneda Roldán, Pedro Carlos. University Hospital Miguel Servet; EspañaFil: Fañanás Mastral, Javier. University Hospital Miguel Servet; EspañaFil: Vázquez Sancho, Manuel. University Hospital Miguel Servet; EspañaFil: Matamala Adell, Marta. University Hospital Miguel Servet; EspañaFil: Sorribas Berjón, Fernando. University Hospital Miguel Servet; EspañaFil: Bellido Morales, Javier André. University Hospital Miguel Servet; EspañaFil: Mancebón Sierra, Francisco Javier. University Hospital Miguel Servet; EspañaFil: Vaca Núñez, Alexánder Sebastián. University Hospital Miguel Servet; EspañaFil: Ballester Cuenca, Carlos. University Hospital Miguel Servet; EspañaFil: Marigil, Miguel Ángel. Hospital San Jorge; EspañaFil: Pastor, Cristina. Aragón Institute of Health Sciences; EspañaFil: Ordovás, Laura. Aragón Agency for Research and Development; España. Universidad de Zaragoza; EspañaFil: Köhler, Ralf. Aragón Institute of Health Sciences; España. Aragón Agency for Research and Development; EspañaFil: Diez, Emiliano Raúl. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Cátedra de Fisiología Humana Normal; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Pueyo, Esther. Centro de Investigación Biomédica en Red en Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina; España. Universidad de Zaragoza; Españ

Quality of life in the older adults: The protective role of self-efficacy in adequate coping in patients with chronic diseases

The purpose of the present study was to establish the association between self-efficacy, perception of disease, emotional regulation, and fatigue and the health-related quality of life in older adults living in the departments of Cesar and Atlántico in Colombia and who have been diagnosed with a chronic disease. The participants were 325 older adults of both sexes, with literacy and no presence of cognitive impairment in the Mini-Mental State Examination (MMSE); A non-probabilistic sampling was carried out. We used the MOS-SF-36 questionnaire, the Brief Illness Perception Questionnaire scale for measuring the perception of disease, the Stanford Patient Education Research Center’s Chronic Disease Self self-efficacy questionnaire for chronic patients, the Difficulties in Emotional Regulation Scale, and the Fatigue Severity Questionnaire as measurement instruments. The design was non-experimental cross-sectional with a correlational scope. The results indicate that self-efficacy, disease perception, emotional regulation and severity of fatigue are variables that could impact the physical function of quality of life, confirming that self-efficacy would work as a factor that decreases the probability that a participant score low on this dimension of quality of life. On the other hand, both the perception of the disease and the severity of fatigue were identified as factors that probably negatively influence quality of life

Truncating FLNC Mutations Are Associated With High-Risk Dilated and Arrhythmogenic Cardiomyopathies

BACKGROUND: Filamin C (encoded by the FLNC gene) is essential for sarcomere attachment to the plasmatic membrane. FLNC mutations have been associated with myofibrillar myopathies, and cardiac involvement has been reported in some carriers. Accordingly, since 2012, the authors have included FLNC in the genetic screening of patients with inherited cardiomyopathies and sudden death. OBJECTIVES: The aim of this study was to demonstrate the association between truncating mutations in FLNC and the development of high-risk dilated and arrhythmogenic cardiomyopathies. METHODS: FLNC was studied using next-generation sequencing in 2,877 patients with inherited cardiovascular diseases. A characteristic phenotype was identified in probands with truncating mutations in FLNC. Clinical and genetic evaluation of 28 affected families was performed. Localization of filamin C in cardiac tissue was analyzed in patients with truncating FLNC mutations using immunohistochemistry. RESULTS: Twenty-three truncating mutations were identified in 28 probands previously diagnosed with dilated, arrhythmogenic, or restrictive cardiomyopathies. Truncating FLNC mutations were absent in patients with other phenotypes, including 1,078 patients with hypertrophic cardiomyopathy. Fifty-four mutation carriers were identified among 121 screened relatives. The phenotype consisted of left ventricular dilation (68%), systolic dysfunction (46%), and myocardial fibrosis (67%); inferolateral negative T waves and low QRS voltages on electrocardiography (33%); ventricular arrhythmias (82%); and frequent sudden cardiac death (40 cases in 21 of 28 families). Clinical skeletal myopathy was not observed. Penetrance was >97% in carriers older than 40 years. Truncating mutations in FLNC cosegregated with this phenotype with a dominant inheritance pattern (combined logarithm of the odds score: 9.5). Immunohistochemical staining of myocardial tissue showed no abnormal filamin C aggregates in patients with truncating FLNC mutations. CONCLUSIONS: Truncating mutations in FLNC caused an overlapping phenotype of dilated and left-dominant arrhythmogenic cardiomyopathies complicated by frequent premature sudden death. Prompt implantation of a cardiac defibrillator should be considered in affected patients harboring truncating mutations in FLNC.Instituto de Salud Carlos III [PI11/0699, PI14/0967, PI14/01477, RD012/0042/0029, RD012/0042/0049, RD012/0042/0066, RD12/0042/0069]; Spanish Ministry of Economy and Competitiveness [SAF2015-71863-REDT]; Plan Nacional de I+D+I; Plan Estatalde I+D+I, European Regional Development Fund; Health in Code SLS

Un enfoque integral para propiciar cursos abiertos on line desde la Universidad Nacional de Córdoba

Este proyecto de investigación aplicada da continuidad a las acciones iniciadas en el bienio anterior. Se orienta a la construcción de un prototipo MOOC, en un contexto ya institucionalizado para su desarrollo. Desarrolla acciones de formación de investigadores en tecnologías novedosas como: procesos de digitalización, blockchain, sistemas software, plataformas educativas y herramientas del campo de la Inteligencia Artificial; para coadyuvar a los diferentes enfoques requeridos en el contexto tecnológico actual caracterizado por sus vertiginosos cambios y el aprendizaje colaborativo. Avanza hacia la construcción de propuestas creativas para atender a la articulación entre niveles medio y universitario, por una parte al Ciclo General de Conocimientos Básicos (CGCB) por otra, específicamente en Matemática para Ingeniería en la Universidad Nacional de Córdoba (UNC). Profundiza en el conocimiento del modelo del estudiante, en sus características socioeconómicas, académicas y cognitivas, mediante el uso de Tecnologías Inteligentes de Explotación de la Información (TIEI), no sólo para mejorar los procesos de aprendizaje y evaluación, sino descubrir patrones de comportamiento relevantes para procesos decisionales en la gestión de Educación Superior (ES). Por último, desarrolla actividades interdisciplinarias que posibilitan mejores servicios a la sociedad con la finalidad última de facilitar la apropiación del conocimiento y la tecnología en ES.Eje: Tecnología Informática Aplicada en Educación.Red de Universidades con Carreras en Informátic

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La certificación ISO 9001:2015 y su influencia en la satisfacción de los estudiantes del nivel primaria de la Institución Educativa Claretiano, Lima-2019

Determina la relación de la certificación ISO 9001:2015 [énfasis agregado] en la satisfacción de los estudiantes, para ello se realizó una investigación cuantitativa, básica, de tipo correlacional y de diseño transversal no experimental. La técnica utilizada fue la encuesta, el instrumento un cuestionario, enfocado en las variables y dimensiones del estudio, y la muestra fue 253 estudiantes de una institución educativa. Los resultados al aplicar la prueba estadística Rho Spearman indican que existe una correlación significativa (0,696) entre la certificación ISO 9001:2015 y la satisfacción del estudiante, existe una correlación significativa (0,537) entre las dimensiones enfoque al cliente y enseñanza aprendizaje, existe una correlación significativa (0,573) entre las dimensiones enfoque al cliente y servicio al estudiante, existe una correlación significativa (0,573) entre las dimensiones mejora continua y enseñanza aprendizaje, y por último existe una correlación significativa (0,639) entre las dimensiones mejora continua y servicio al estudiante. Por los resultados obtenidos afirmo que hay influencia directa y significativa entre la certificación ISO 9001:2015 y la satisfacción de los estudiantes. Concluyendo que la implementación de un sistema de gestión de la calidad, ISO 9001:2015, en los centros educativos, contribuirá a la satisfacción del estudiante, generará mejores resultados en la enseñanza-aprendizaje y propiciará un servicio educativo de calidad

Análisis de las restricciones arancelarias a la importación de banano impuestas por la Unión Europea y su impacto en el comercio ecuatoriano en el período 2001-2009

El banano es conocido como una de las plantas más antiguas en el mundo, siendo uno de los principales alimentos del hombre primitivo. No hay un consenso sobre su origen, pero historiadores sostienen que la fruta llegó a América con su descubrimiento y colonización para posteriormente dispersarse por todo el continente y llegar al Ecuador con el hallazgo de las Islas Galápagos. La actividad bananera en el Ecuador comenzó a desarrollarse a principios del siglo XX con exportaciones hacia los destinos de Chile, Perú y Estados Unidos. Sin embargo, la industria tomó fuerza a partir de 1948, cuando la expansión de los cultivos y la promoción de las exportaciones se promovieron durante el gobierno del Doctor Galo Plaza Lasso a través de la concesión de préstamos a los productores. A su vez, la producción se intensificó debido a las condiciones climáticas de los países centroamericanos y el denominado “Mal de Panamá” que afectaron las plantaciones de los principales abastecedores de banano para ese entonces. Es así que para 1952, Ecuador ya se constituía como el primer exportador a nivel..