Internalization pathways into cancer cells of gadolinium-based radiosensitizing nanoparticles

International audienceOver the last few decades, nanoparticles have been studied in theranostic field with the objective of exhibiting a long circulation time through the body coupled to major accumulation in tumor tissues, rapid elimination, therapeutic potential and contrast properties. In this context, we developed sub-5 nm gadolinium-based nanoparticles that possess in vitro efficient radiosensitizing effects at moderate concentration when incubated with head and neck squamous cell carcinoma cells (SQ20B). Two main cellular internalization mechanisms were evidenced and quantified: passive diffusion and macropinocytosis. Whereas the amount of particles internalized by passive diffusion is not sufficient to inducein vitro a significant radiosensitizing effect, the cellular uptake by macropinocytosis leads to a successful radiotherapy in a limited range of particles incubation concentration. Macropinocytosis processes in two steps: formation of agglomerates at vicinity of the cell followed by their collect via the lamellipodia (i.e. the "arms") of the cell. The first step is strongly dependent on the physicochemical characteristics of the particles, especially their zeta potential that determines the size of the agglomerates and their distance from the cell. These results should permit to control the quantity of particles internalized in the cell cytoplasm, promising ambitious opportunities towards a particle-assisted radiotherapy using lower radiation doses

“We Learn by Doing”: Teaching and Learning Knowledge Translation Skills at the Graduate Level

Knowledge Translation (KT) is increasingly a requirement for scholars and non-academics working in applied settings. However, few programs provide explicit training in KT. In this article we systematically explore our experiences as a multi-disciplinary group of course facilitators and students in a newly redeveloped graduate course in Evidence Based Practice and Knowledge Translation. The course was designed to emphasize hands-on learning, collaboration and community engagement. We reflect on the challenges we faced and the skills, knowledge and opportunities that students gained as they developed and implemented community-based KT strategies relating to refugee resettlement, young carers, and consumer attitudes, behaviour and values around food purchasing decisions. We conclude by providing recommendations for instructors and institutions for implementing learning experiences in KT that are designed for real-world impact. L’application des connaissances (AC) est devenue une exigence de plus en plus fréquente pour les chercheurs et les personnes qui travaillent dans les milieux non universitaires. Toutefois, peu de programmes offrent une formation explicite en AC. Dans cet article, nous explorons systématiquement nos expériences en tant que groupe pluridisciplinaire formé de responsables de cours et d’étudiants dans un cours de cycle supérieur nouvellement remanié portant sur la pratique fondée sur les données probantes et l’application des connaissances. Le cours a été conçu pour mettre en valeur l’apprentissage pratique, la collaboration et l’engagement communautaire. Nous réfléchissons aux défis auxquels nous avons été confrontés ainsi qu’aux compétences, aux connaissances et aux opportunités que les étudiants ont acquis en développant et mettant en pratique des stratégies d’AC en milieu communautaire sur les thèmes de la réinstallation des réfugiés, des jeunes aidants et des attitudes, comportements et valeurs des consommateurs en matière d’achat de produits alimentaires. En conclusion, nous présentons des recommandations à l’intention des enseignants et des établissements pour la mise en pratique d’expériences en AC qui soient conçues pour avoir un effet dans le monde réel

Homosexualités et fictions en France de 1981 à nos jours

Le 27 juillet 1982, le gouvernement socialiste français abrogeait l’article 331, alinéa 2, du Code pénal datant de l’Occupation et permettant de punir “d’un emprisonnement de six mois à trois ans et d’une amende de 60 à 20 000 francs toute personne qui aura commis un acte impudique ou contre-nature avec un individu mineur du même sexe” – une disposition qui n’existait pas pour les actes hétérosexuels. Le 25 juin 1984, Michel Foucault mourait à Paris du sida. Le début des années 80 voit ainsi s’ouvrir pour les homosexuels et les lesbiennes en France une période qui pourrait s’annoncer heureuse grâce à une volonté politique explicite, une période de reconnaissance, mais qui est presque aussitôt rattrapée par le mystère d’une nouvelle maladie mortelle frappant les seuls hommes homosexuels. Les deux évènements sont étroitement liés dans l’histoire des représentations, l’accès aux discours et l’affirmation d’une identité que l’on commence à dire “gay et lesbienne”. 2016 : Le sida reste une maladie incurable associée prioritairement à l’homosexualité masculine, et le gouvernement français, de nouveau socialiste, s’illustre par ses hésitations autour du mariage “des personnes homosexuelles” et leur droit à l’adoption ou la procréation médicalement assistée, prouvant par là même, et en rappel de la bataille du PACS de 1999, que les questions homosexuelles sont devenues des enjeux politiques majeurs et récurrents du pays, de ceux qui font gagner ou perdre des élections. La politisation explicite de l’identité homosexuelle publique (et des discours homosexuels revendiqués comme tels, ou des discours sur l’homosexualité) telle qu’elle s’instaure durablement en France à partir de 1981 sert d’axe thématique et chronologique au présent volume consacré aux représentations de ce moment (ou représentations dans ce moment) encore en cours par l’expérience de la fiction. Parce que ces années ont vu en France et continuent à voir une exceptionnelle production de livres, de films, de photographies, d’expressions discursives de tout genre et toute forme qui installent durablement le sujet homosexuel comme une référence sociétale et politique. À cet égard, la France et ses dirigeants rejoignent alors une évolution intellectuelle et une orientation politique qui étaient déjà largement actives dans les pays anglo-saxons ou d’Europe du Nord de culture protestante : ce pourquoi certains discours de la culture et des représentations venus de l’étranger, et en particulier des États-Unis, toujours en avance sur les politiques, ont eu et ont encore autant d’importance et d’influence en France. Représentations : affirmations et interrogations d’une identité politique (place de l’un/l’une dans la cité) sexuée intempestive, discutée, par les pratiques de discours de la fiction ; la communication se fait par le truchement d’une configuration langagière et culturelle. Fiction : modalisation modélisante de discours inscrite explicitement dans des références imaginaires construites et posées par le sujet racontant – la fiction implique le récit comme discours fondateur dans la durée. En somme, dans le cadre de cette chronologie historiquement privilégiée et fortement dramatisée, on se propose d’envisager l’homosexualité comme expérience de fiction (et de discours). Dans la mesure où tout roman sur l’homosexualité reste toujours reçu comme un livre d’homosexuel, comme un “aveu” de l’auteur (et il en va exactement de même avec les films), le choix de la fiction peut sembler un détour, un artifice qui n’aurait pour fonction que de rendre lisible et acceptable une expérience qui, sans cette médiation d’une représentation par la fiction, resterait au rayon des déclarations impudiques et anecdotiques. Car le “roman homosexuel”, c’est-à-dire, le récit de vie d’un homosexuel, est irréductiblement lu (et écrit ?) comme une autobiographie plus ou moins libre – voir la déclaration lapidaire de Dominique Fernandez en 2012 : “Cette règle : un roman gay ne peut être que l’œuvre d’un gay, a perduré pendant tout le XXe siècle, et je ne pense pas qu’elle soit caduque aujourd’hui”. Tel est le paradoxe du pacte fictionnel du discours homosexuel, forme de réponse au pacte autobiographique hétérosexuel auquel il veut échapper pour récuser l’obligation de la “confession” explicite. Et, précisément, au moment où, après des décennies d’incertitudes et d’hésitations stylistiques (des caricatures malveillantes des comiques populaires aux compassions empathiques des humanitaires populistes), l’histoire l’admet enfin comme sujet politique de référence, puisqu’il y a désormais un vote des homosexuels, le sujet homosexuel s’invente et se politise en (s’)inventant une histoire par la fiction et une représentation de cette histoire autant qu’une histoire comme représentation, dont il est le principe et le vecteur et dont il entend faire une épreuve de liberté et de résistance aux discours autres – on reconnaît là l’héritage de Jean Genet, mort en 1986 après avoir rompu son long silence narratif en rédigeant Un captif amoureux, texte qui réinvente un espace et un territoire de la fiction puissamment politisés par la pratique d’une écriture autobiographique comme expérience d’engagement

Minimal effect of walking before dinner on glycemic responses in type 2 diabetes: outcomes from the multi-site E-PAraDiGM study

Aim To examine the effect of walking before dinner on 24-h glycemic control in individuals with type 2 diabetes using the standardized multi-site Exercise-Physical Activity and Diabetes Glucose Monitoring (E-PAraDiGM) Protocol. Methods Eighty participants were studied under two conditions (exercise vs. non-exercise control) separated by 72 h in a randomized crossover design. Each condition lasted 2 days during which standardized meals were provided. Exercise consisted of 50 min of treadmill walking at 5.0 km/h before the evening meal, while control involved 50 min of sitting. The primary outcome measure was mean glucose during the 24-h period following exercise (or sitting) measured by continuous glucose monitoring. Results Of the 80 participants who were initially randomized, 73 completed both exercise and control. Sixty-three participants [29 males, 34 females; age = 64 ± 8 years, body mass index = 30.5 ± 6.5 kg/m2 and HbA1c = 51 ± 8 mmol/mol (6.8 ± 0.7%), mean ± SD] complied with the standardized diets and had complete continuous glucose monitoring data. Exercise did not affect mean 24-h glucose compared to control (0.03 mmol/L; 95% CI − 0.17, 0.22, P = 0.778) but individual differences between conditions ranged from − 2.8 to +1.8 mmol/L. Exercise did not affect fasting glucose, postprandial glucose or glucose variability. Glucose concentrations measured by continuous glucose monitoring were reduced during the 50 min of walking in exercise compared to sitting in control (− 1.56 mmol/L; 95% CI − 2.18, − 0.95, p ˂ 0.001). Conclusion Contrary to previous acute exercise studies, 50 min of walking before dinner in the E-PAraDiGM protocol did not affect 24-h glucose profiles. However, highly heterogeneous responses to exercise were observed.</p

Development and Validation of a New Risk Prediction Score for Life-Threatening Ventricular Tachyarrhythmias in Laminopathies

International audienceBackground - An accurate estimation of the risk of life-threatening (LT) ventricular tachyarrhythmia (VTA) in patients with LMNA mutations is crucial to select candidates for implantable cardioverter-defibrillator implantation. Methods - We included 839 adult patients with LMNA mutations, including 660 from a French nationwide registry in the development sample, and 179 from other countries, referred to 5 tertiary centers for cardiomyopathies, in the validation sample. LTVTA was defined as (1) sudden cardiac death or (2) implantable cardioverter defibrillator-treated or hemodynamically unstable VTA. The prognostic model was derived using the Fine-Gray regression model. The net reclassification was compared with current clinical practice guidelines. The results are presented as means (SD) or medians [interquartile range]. Results - We included 444 patients, 40.6 (14.1) years of age, in the derivation sample and 145 patients, 38.2 (15.0) years, in the validation sample, of whom 86 (19.3%) and 34 (23.4%) experienced LTVTA over 3.6 [1.0-7.2] and 5.1 [2.0-9.3] years of follow-up, respectively. Predictors of LTVTA in the derivation sample were: male sex, nonmissense LMNA mutation, first degree and higher atrioventricular block, nonsustained ventricular tachycardia, and left ventricular ejection fraction (https://lmna-risk-vta.fr). In the derivation sample, C-index (95% CI) of the model was 0.776 (0.711-0.842), and the calibration slope 0.827. In the external validation sample, the C-index was 0.800 (0.642-0.959), and the calibration slope was 1.082 (95% CI, 0.643-1.522). A 5-year estimated risk threshold ≥7% predicted 96.2% of LTVTA and net reclassified 28.8% of patients with LTVTA in comparison with the guidelines-based approach. Conclusions - In comparison with the current standard of care, this risk prediction model for LTVTA in laminopathies significantly facilitated the choice of candidates for implantable cardioverter defibrillators. Clinical trial registration - URL: https://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT03058185