Antagonistic Effect of a Cytoplasmic Domain on the Basal Activity of Polymodal Potassium Channels

TREK/TRAAK channels are polymodal K+ channels that convert very diverse stimuli, including bioactive lipids, mechanical stretch and temperature, into electrical signals. The nature of the structural changes that regulate their activity remains an open question. Here, we show that a cytoplasmic domain (the proximal C-ter domain, pCt) exerts antagonistic effects in TREK1 and TRAAK. In basal conditions, pCt favors activity in TREK1 whereas it impairs TRAAK activity. Using the conformation-dependent binding of fluoxetine, we show that TREK1 and TRAAK conformations at rest are different, and under the influence of pCt. Finally, we show that depleting PIP2 in live cells has a more pronounced inhibitory effect on TREK1 than on TRAAK. This differential regulation of TREK1 and TRAAK is related to a previously unrecognized PIP2-binding site (R329, R330, and R331) present within TREK1 pCt, but not in TRAAK pCt. Collectively, these new data point out pCt as a major regulatory domain of these channels and suggest that the binding of PIP2 to the pCt of TREK1 results in the stabilization of the conductive conformation in basal conditions

The series of Distorsions by 1933 : A parenthesis in the work of André Kertész ?

Moins connues que Chez Mondrian, ou d’autres tirages devenus célèbres, les Distorsions de 1933 peuvent apparaître comme une série d’importance mineure dans l’œuvre d’André Kertész. La série de photographies qui la composent, vaste par le nombre, donne à voir des déclinaisons de nu qui n’ont plus rien d’académique, dans le traitement qu’en donne le photographe. Les corps, déformés grâce à un miroir courbe, surprennent de par leur modernité et leur caractère d’étrangeté, au regard du reste de la production de l’auteur. Constitue-t-elle pour autant une « parenthèse » dans son œuvre ? Il convient pour y répondre de s’interroger sur le contexte d’apparition de ces photographies et les raisons de leur création. Pour ce faire, une évaluation des composantes plastiques de chacune des images s’avère incontournable, avant que d’établir des liens et correspondances avec d’autres œuvres du photographe. L’angle choisi, qui favorise le rapport direct aux images en les plaçant au centre de la recherche, s’intéresse à la mise en œuvre des Distorsions à l’aune de la commande qui en suscita l’objectivation, tout en dévoilant comment ce cadre spécifique fut outrepassé. Le dispositif complexe employé pour la prise de vue est alors questionné, dans l’intention de mesurer l’importance et le rôle du miroir dans le dévoiement de l’image. A ce moment sont abordées, par le biais d’analyses à la fois formelles et esthétiques, les diverses typologies de corps, et leur rapport à l’espace dans l’image. Ce qui aboutit enfin à une vision d’ensemble, permettant de replacer ce corpus dans l’œuvre entier de Kertész, et de dégager les parentés intentionnelles dans sa logique de création.Less known than Chez Mondrian, or other famous prints, the Distortions of 1933 may appear as a series of minor importance in André Kertész’ work. The series of photographs, wide ranging in numbers, lets us see versions of nude, whose have nothing to do with academic, in the handling given by the photographer. Bodies, distorted by a curved mirror, surprising in their modernity and their strangeness, compared with the rest of the author production. Does it make up a "parenthesis" in his work? To respond to this question, we should wonder about the developing context of these photographs and also the reasons of their creation. An evaluation of visual aspects of each image is necessary, before establishing links and connections with other works made by the photographer. The angle chosen, which favors the direct images by placing them in the center of research focuses on the implementation of Distortions in the light of the order in which aroused objectification, while revealing how this specific framework was exceeded. The complex device used for the shooting is asked then, with the intention of measuring the importance and role of the mirror in the image’s corruption. At this time are addressed through analysis of both formal and aesthetic, the various types of bodies, and their relationship to space in the image. This leads finally to a vision, to put this body in the whole work of Kertész, and to identify the intentional similarities in his creation logic

Hétéromérisation des canaux potassiques à deux domaines pore

Potassium channels are highly conserved among organisms, from plants to humans, where they are involved in several functions. Among them, the two pore domain potassium channels or K2P channels are dimers that produce background channels to control membrane resting potential and thus cell excitability. They are involved in physiological functions and diseases such as breathing, nociception or depression. They are now more and more considered as important therapeutic targets for the development of new drugs targeting these diseases. Structure-function relationship of ion channels is an important feature for the drug design but we only know little about mechanisms and regulations that control the activity of K2P channels.During my PhD, we showed that K2P channels and particularly subunits of THIK and TREK subfamilies channels can also form functional heterodimers with other subunits of the same subfamily. We first proved that subunits physically interact combining biochemistry, immunocytochemistry, FRET and electrophysiology. Interestingly, heterodimers display specific conductances, regulations and pharmacology compared to homodimers.These studies showed that the diversity and number of K2P channel conductances are larger than expected. In conclusion, mixing among subunits from the same subfamily form new channels with unique properties and so new therapeutic targetsLes canaux ioniques sont exprimés dans tous les types cellulaires, des plantes à l’Homme, où ils sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques. Parmi ces canaux, les canaux potassiques à deux domaines pore ou K2P forment des dimères qui produisent des courants de fond, contrôlant le potentiel de repos de la membrane et ainsi l’excitabilité cellulaire. De ce fait, ils jouent un rôle dans de nombreuses fonctions physiologiques et pathophysiologiques telles que la respiration, la nociception ou la dépression et sont de plus en plus considérés comme des cibles thérapeutiques intéressantes pour le traitement de ces pathologies. La structure de ces canaux est une caractéristique importante à considérer pour le développement de nouveaux médicaments mais les mécanismes et les régulations qui contrôlent leur activité sont peu connus.Durant mon doctorat, nous avons démontré que les canaux K2P, en particulier les sous-familles THIK et TREK, peuvent s’assembler avec un autre canal de la même sous-famille pour former un hétérodimère fonctionnel. Nous avons tout d’abord prouvé que les canaux interagissent physiquement en combinant biochimie, immunocytochimie, FRET ainsi que l’électrophysiologie. De manière intéressante, les hétérodimères ont des conductances, des régulations et une sensibilité aux agents pharmacologiques différentes de celles des canaux homodimères.Ces études montrent que la famille des canaux K2P est plus étendue et diversifiée que ce qu’il avait été attendu. La combinaison de ces canaux au sein de la même sous-famille permet de créer de nouveaux canaux fonctionnels aux propriétés originales et donc de nouvelles cibles thérapeutique

Heteromerization of two pore domain potassium channels

Les canaux ioniques sont exprimés dans tous les types cellulaires, des plantes à l’Homme, où ils sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques. Parmi ces canaux, les canaux potassiques à deux domaines pore ou K2P forment des dimères qui produisent des courants de fond, contrôlant le potentiel de repos de la membrane et ainsi l’excitabilité cellulaire. De ce fait, ils jouent un rôle dans de nombreuses fonctions physiologiques et pathophysiologiques telles que la respiration, la nociception ou la dépression et sont de plus en plus considérés comme des cibles thérapeutiques intéressantes pour le traitement de ces pathologies. La structure de ces canaux est une caractéristique importante à considérer pour le développement de nouveaux médicaments mais les mécanismes et les régulations qui contrôlent leur activité sont peu connus.Durant mon doctorat, nous avons démontré que les canaux K2P, en particulier les sous-familles THIK et TREK, peuvent s’assembler avec un autre canal de la même sous-famille pour former un hétérodimère fonctionnel. Nous avons tout d’abord prouvé que les canaux interagissent physiquement en combinant biochimie, immunocytochimie, FRET ainsi que l’électrophysiologie. De manière intéressante, les hétérodimères ont des conductances, des régulations et une sensibilité aux agents pharmacologiques différentes de celles des canaux homodimères.Ces études montrent que la famille des canaux K2P est plus étendue et diversifiée que ce qu’il avait été attendu. La combinaison de ces canaux au sein de la même sous-famille permet de créer de nouveaux canaux fonctionnels aux propriétés originales et donc de nouvelles cibles thérapeutiquesPotassium channels are highly conserved among organisms, from plants to humans, where they are involved in several functions. Among them, the two pore domain potassium channels or K2P channels are dimers that produce background channels to control membrane resting potential and thus cell excitability. They are involved in physiological functions and diseases such as breathing, nociception or depression. They are now more and more considered as important therapeutic targets for the development of new drugs targeting these diseases. Structure-function relationship of ion channels is an important feature for the drug design but we only know little about mechanisms and regulations that control the activity of K2P channels.During my PhD, we showed that K2P channels and particularly subunits of THIK and TREK subfamilies channels can also form functional heterodimers with other subunits of the same subfamily. We first proved that subunits physically interact combining biochemistry, immunocytochemistry, FRET and electrophysiology. Interestingly, heterodimers display specific conductances, regulations and pharmacology compared to homodimers.These studies showed that the diversity and number of K2P channel conductances are larger than expected. In conclusion, mixing among subunits from the same subfamily form new channels with unique properties and so new therapeutic target

Silent but not dumb: how cellular trafficking and pore gating modulate expression of TWIK1 and THIK2

International audienc

0053: Incidence of cardiovascular events following myocardial infarction in France: an observational analysis using a claims database

ObjectivesTo describe the characteristics and treatments of patients having a myocardial infarction (MI) and estimate the incidence of cardiovascular events following the index MI, in the French Health Insurance database.MethodA cohort of patients who had a MI in France between 2007 and 2011 was extracted from a claim database: the Echantillon Généraliste de Bénéficiaires (a 1% representative sample of subjects covered by the general health insurance (?600,000 patients). The incidence of cardiovascular events following the index MI was estimated using the Kaplan Meier method.Results1,977 subjects were identified with an index myocardial MI: 2/3 were males, mean age=67.2 y, 20.6% had diabetes, 37.6% hypercholesterolemia and 82.4% hypertension. Cumulative incidence rates for outcomes are shown in the table. All cause mortality at 3 years (including in-hospital death) was 27% (95% CI: 25.8-29.1). This incidence was high in the 3 months following the index MI stabilized thereafter.ConclusionDespite high prescription rates of post-MI treatments, rates of all-cause mortality and CV events remained high following MI. This underscores the need to improve secondary prevention.Abstratct 0053 – Table% patients treated6 months before index MI6 months after index MIStatins30.7%91.1%Ezetimibe3.6%4.9%Aspirine (Alone)59.9%11.6%Aspirine+P2Y12-I*23.9%76.0%Class III Antiarrhytmic2.4%8.4%Oral Anticoagulant5.1%10.1%Non-Thiazide Diuretics19.1%32.9%ACE Inhibitors18.6%71.0%Beta-Blockers26.5%86.0%Nitrates9.9%46.4%Other Antihypertensives**40.2%30.3%Cumulative incidence rate (95%CI)1 year2 year3 yearAll cause deaths***17.8% (16.0%;19.5%)21.6% (20.7%;23.5%)27.0% (25.8%;29.1%)Recurrent MI3.1% (2.3%;3.8%)4.1% (3.2%;5.0%)4,7% (3.7%;5.7%)Stroke orTIA1.9% (1.3%;2.5%)3.1% (2.3%;3.9%)4.1% (3.1%;5.0%)Composite of death***/ reinfarction/stroke20.7% (18.9%;22.5%)26.0% (24.0%;28.0%)32.1% (29.8%;34.3%)*mostly clopidogrel**thiazide diuretics, angiotensin II receptor blockers, CCBs***including in-hospital death