Régulation des gènes CYP2B de rongeurs par le récepteur des glucocorticoïdes

Les gènes de la sous-famille CYP2B sont fortement activés par des traitements au phénobarbital ou des inducteurs de type phénobarbital, et cette réponse nécessite la présence du constitutive androstane receptor (CAR). La dexaméthasone, un glucocorticoïde synthétique, a la capacité d' induire CYP2Bl et CYP2B2 chez le rat et CYP2B lOchez la souris. Les travaux présentés dans ce mémoire démontrent le rôle majeur du récepteur des glucocorticoïdes (GR) dans la réponse à la dexaméthasone, ce qui constitue une nouvelle voie de régulation des gènes CYP2B. De plus, cinq régions critiques impliquées dans la réponse ont été caractérisées et elles formeraient les éléments clé d'une unité de réponse aux glucocorticoïdes de CYP2B2. Pour la première fois, CAR peut jouer le rôle de facteur accessoire, en stimulant la réponse à la dexaméthasone passant par GR. En conclusion, les résultats présentés ici décrivent une nouvelle voie de régulation des gènes CYP2B de rongeurs

Reading touch screen storybooks with mothers negatively affects seven-year-old readers’ comprehension but enriches emotional engagement

Touch screen storybooks turn reading into an interactive multimedia experience, with hotspot-activated animations, sound effects, and games. Positive and negative effects of reading multimedia stories have been reported, but the underlying mechanisms which explain how children’s learning is affected remain uncertain. The present study examined the effect of storybook format (touch screen and print) on story comprehension, and considered how level of touch screen interactivity (high and low) and shared reading behaviors (cognitive and emotional scaffolding, emotional engagement) might contribute to comprehension. Seven-year-olds (n = 22) were observed reading one touch screen storybook and one print storybook with their mothers. Story comprehension was inferior for the touch screen storybooks compared to the print versions. Touch screen interactivity had no significant effect on comprehension but did affect shared reading behaviors. The mother-child dyads spent less time talking about the story in the highly interactive touch screen condition, despite longer shared reading sessions because of touch screen interactions. Positive emotional engagement was greater for children and mothers in the highly interactive touch screen condition, due to additional positive emotions expressed during touch screen interactions. Negative emotional engagement was greater for children when reading and talking about the story in the highly interactive condition, and some mothers demonstrated negative emotional engagement with the touch screen activities. The less interactive touch screen storybook had little effect on shared reading behaviors, but mothers controlling behaviors were more frequent. Storybook format had no effect on the frequency of mothers’ cognitive scaffolding behaviors (comprehension questions, word help). Relationships between comprehension and shared reading behaviors were examined for each storybook, and length of the shared reading session and controlling behaviors had significant effects on comprehension, but the mechanisms driving comprehension were not fully explained by the data. The potential for touch screen storybooks to contribute to cognitive overload in seven-year-old developing readers is discussed, as is the complex relationship between cognitive and emotional scaffolding behaviors, emotional engagement, and comprehension. Sample characteristics and methodological limitations are also discussed to help inform future research

ERRα promotes breast cancer cell dissemination to bone by increasing RANK expression in primary breast tumors

Bone is the most common metastatic site for breast cancer. Estrogen-related-receptor alpha (ERRα) has been implicated in cancer cell invasiveness. Here, we established that ERRα promotes spontaneous metastatic dissemination of breast cancer cells from primary mammary tumors to the skeleton. We carried out cohort studies, pharmacological inhibition, gain-of-function analyses in vivo and cellular and molecular studies in vitro to identify new biomarkers in breast cancer metastases. Meta-analysis of human primary breast tumors revealed that high ERRα expression levels were associated with bone but not lung metastases. ERRα expression was also detected in circulating tumor cells from metastatic breast cancer patients. ERRα overexpression in murine 4T1 breast cancer cells promoted spontaneous bone micro-metastases formation when tumor cells were inoculated orthotopically, whereas lung metastases occurred irrespective of ERRα expression level. In vivo, Rank was identified as a target for ERRα. That was confirmed in vitro in Rankl stimulated tumor cell invasion, in mTOR/pS6K phosphorylation, by transactivation assay, ChIP and bioinformatics analyses. Moreover, pharmacological inhibition of ERRα reduced primary tumor growth, bone micro-metastases formation and Rank expression in vitro and in vivo. Transcriptomic studies and meta-analysis confirmed a positive association between metastases and ERRα/RANK in breast cancer patients and also revealed a positive correlation between ERRα and BRCA1mut carriers. Taken together, our results reveal a novel ERRα/RANK axis by which ERRα in primary breast cancer promotes early dissemination of cancer cells to bone. These findings suggest that ERRα may be a useful therapeutic target to prevent bone metastases

Neogene Uplift and Magmatism of Anatolia: Insights from Drainage Analysis and Basaltic Geochemistry

It is generally agreed that mantle dynamics have played a significant role in generating and maintaining the elevated topography of Anatolia during Neogene times. However, there is much debate about the relative importance of subduction zone and asthenospheric processes. Key issues concern onset and cause of regional uplift, thickness of the lithospheric plate, and the presence or absence of temperature and/or compositional anomalies within the convecting mantle. Here, we tackle these interlinked issues by analyzing and modeling two disparate suites of observations. First, a drainage inventory of 1,844 longitudinal river profiles is assembled. This geomorphic database is inverted to calculate the variation of Neogene regional uplift through time and space by minimizing the misfit between observed and calculated river profiles subject to independent calibration. Our results suggest that regional uplift commenced in the east at 20 Ma and propagated westward. Secondly, we have assembled a database of geochemical analyses of basaltic rocks. Two different approaches have been used to quantitatively model this database with a view to determining the depth and degree of asthenospheric melting across Anatolia. Our results suggest that melting occurs at depths as shallow as 60 km in the presence of mantle potential temperatures as high as 1400°C. There is evidence that potential temperatures are higher in the east, consistent with the pattern of sub-plate shear wave velocity anomalies. Our combined results are consistent with isostatic and admittance analyses and suggest that elevated asthenospheric temperatures beneath thinned Anatolian lithosphere have played a first order role in generating and maintaining regional dynamic topography and basaltic magmatism

Rôle des voies de biotransformation des hormones stéroïdiennes dans les cancers hormonodépendants

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2012-2013.Une surexposition aux hormones stéroïdiennes peut entraîner dans certains tissus une induction de la prolifération et de la survie cellulaires menant à l'hyperplasie puis à la néoplasie. Les travaux de doctorat ont d'abord porté sur les hormones stéroïdiennes, principalement les oestrogènes, en lien avec le cancer de l'endomètre. La quantification de ces hormones au niveau circulant a permis de révéler que le profil hormonal est significativement différent chez les femmes atteintes d'un cancer comparativement à celui des femmes en santé. Les oestrogènes sont les hormones qui augmentent le plus en présence d'un cancer de l'endomètre, bien que les androgènes et les précurseurs surrénaliens circulants soient également plus élevés que chez les femmes saines. De plus, les oestrogènes en circulation sont associés à certaines caractéristiques clinico-pathologiques. Notamment, les femmes atteintes d'un cancer de type I (endométrioïde), de bas grade et/ou non-invasif présentent des niveaux d'oestrogènes circulants significativement plus élevés que les femmes atteintes d'un cancer de type II, de grade élevé et/ou invasif. Les analyses d'expression d'ARNm des gènes de la stéroïdogénèse dans les tumeurs vont de pair avec les dosages hormonaux et supportent l'hypothèse d'une augmentation de la synthèse des oestrogènes dans les tumeurs comparativement au tissu normal péritumoral. En effet, il semble que le sulfate d'oestrone, qui constitue un réservoir plasmatique d'oestrogènes, soit la source principale de production d'estradiol chez les femmes atteintes d'un cancer, ce qui est appuyé par l'analyse de corrélation des niveaux hormonaux en circulation. De plus, il semble y avoir une augmentation de l'inactivation du 2-méthoxyestradiol à effet protecteur, puisque l'expression en ARN des enzymes nécessaires à son catabolisme est augmentée dans les tumeurs. Cette hypothèse est supportée par l'observation que les niveaux circulants des dérivés glucuronides inactifs du 2-méthoxyestradiol sont plus élevés en présence de néoplasie. Les travaux ont également porté sur l'influence des variations héréditaires sur l'évolution du cancer de la prostate suite à un traitement telle la prostatectomie radicale ou la thérapie de privation d'androgènes. Les polymorphismes génétiques de gènes candidats liés aux voies de synthèse et de métabolisme des hormones stéroïdiennes ont été associés à une modification du risque de récidive biochimique, de progression clinique et de mortalité chez une population de Caucasiens atteints d'un cancer de la prostate. Des résultats similaires ont été obtenus pour les patients d'origine asiatique. Ainsi, la génétique du patient semble influencer l'évolution du cancer après traitement. En parallèle, l'analyse des hormones stéroïdiennes circulantes en lien avec ces variations génétiques supporte une altération de la synthèse et du métabolisme hormonal favorisant l'évolution tumorale. En conclusion, les données supportent que les hormones stéroïdiennes affectent le développement et l'évolution de cancers hormonodépendants, tels ceux de l'endomètre et de la prostate. Une meilleure compréhension du rôle joué par ces hormones et des facteurs génétiques les influençant pourrait permettre de développer de nouveaux marqueurs pronostiques et des traitements plus ciblés visant à contrer ces maladies et, éventuellement, de faire progresser la médecine personnalisée dans ce domaine

Editorial: AMPK and mTOR Beyond Signaling: Emerging Roles in Transcriptional Regulation

International audienc