ICGE: an R package for detecting relevant clusters and atypical units in gene expression

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Gene expression technologies have opened up new ways to diagnose and treat cancer and other diseases. Clustering algorithms are a useful approach with which to analyze genome expression data. They attempt to partition the genes into groups exhibiting similar patterns of variation in expression level. An important problem associated with gene classification is to discern whether the clustering process can find a relevant partition as well as the identification of new genes classes. There are two key aspects to classification: the estimation of the number of clusters, and the decision as to whether a new unit (gene, tumor sample...) belongs to one of these previously identified clusters or to a new group.</p> <p>Results</p> <p><monospace>ICGE</monospace> is a user-friendly <monospace>R</monospace> package which provides many functions related to this problem: identify the number of clusters using mixed variables, usually found by applied biomedical researchers; detect whether the data have a cluster structure; identify whether a new unit belongs to one of the pre-identified clusters or to a novel group, and classify new units into the corresponding cluster. The functions in the ICGE package are accompanied by help files and easy examples to facilitate its use.</p> <p>Conclusions</p> <p>We demonstrate the utility of ICGE by analyzing simulated and real data sets. The results show that ICGE could be very useful to a broad research community.</p

Cultura tributaria y obligación fiscal en los comerciantes del AA.HH. Guacamayo (KM 108) – Inambari, 2021

El estudio tiene como objetivo determinar la relación entre la cultura tributaria y la obligación fiscal en los comerciantes del AA.HH. Guacamayo (KM 108) – Inambari - Madre de Dios, 2021, para ello la investigación fue aplicada, descriptivo correlacional, no experimental y cuantitativo, puesto que se utilizó una encuesta a 20 comerciantes del AA.HH. Guacamayo – Inambari. Concluyendo que, existe una relación significativa entre la Cultura tributaria y obligación fiscal en los comerciantes del AA.HH Guacamayo (KM 108) – Inambari - Madre de Dios, 2021, los resultados que se han obtenido fueron que, en la tabla 5, se observa una correlación positiva fuerte entre las variables Cultura tributaria y obligación fiscal de los comerciantes de AA.HH. debido a que, se obtuvo como resultado un valor de Rho de Pearson r=0.895 y una sig. bilateral 0.000<0.05

Estudio magnetoestratigráfico del Mioceno del sector central de la Cuenca del Ebro: Cronología, correlación y análisis de la ciclicidad sedimentaria

Introducción y justificación del estudio El relleno continental de la Cuenca terciaria del Ebro ha sido objeto de numerosas investigaciones estratigráficas y sedimentológicas con el propósito de reconstruir su evolución paleogeográfica. La aplicación de la metodología del Análisis Tectosedimentario (A.G. Megías, 1982; González et al., 1988; Pardo et al., 1989) a estos materiales a partir de los años 80 ha llevado al reconocimiento de 8 unidades de relleno (Unidades Tectosedimentarias, UTS) genéticamente relacionadas, principalmente, con la actividad tectónica en las cadenas que enmarcan la cuenca. La datación de estas unidades, denominadas T1 a T8 (Villena et al., 1992 y 1996; Muñoz et al., 2002), constituye un problema importante, no tanto para el establecimiento de su correlación de unos sectores a otros de la cuenca, ya que dicha correlación se apoya sustancialmente en criterios físicos y de identidad en la evolución secuencial (González et al., 1988; Pardo et al., 1989), sino sobre todo a la hora de establecer correlaciones precisas dentro de cada UTS, analizar la ciclicidad sedimentaria en los procesos registrados en los depósitos aluviales y lacustres de las sucesiones estratigráficas o realizar cualquier otro estudio que requiera cuantificación de los procesos sedimentarios. Los yacimientos de fósiles, herramienta en que se han basado tradicionalmente las dataciones en la Cuenca del Ebro, son, en conjunto, escasos y dispersos por toda la cuenca (Villena et al., 1992, Cuenca et al., 1992). En el sector central de la cuenca sólo se tiene noticia de la datación mediante 40Ar/39Ar de un nivel de cenizas volcánicas (Odin et al., 1997). En cuanto a dataciones absolutas basadas en escalas magnetoestratigráficas, en el momento del comienzo de este trabajo, eran muy limitadas: el estudio magnetoestratigráfico de los materiales detríticos continentales en torno al límite Oligoceno-Mioceno en el margen norte de la cuenca (Hogan y Burbank, 1996) o los trabajos en las sucesiones oligocenas del sector centro-oriental de la cuenca (Gomis et al., 1997; Barberá et al., 2001).Con los antecedentes expuestos, la magnetoestratigrafía se revela como la herramienta adecuada para datar con alta resolución, en términos de tiempo absoluto, las sucesiones estratigráficas del sector central de la Cuenca del Ebro, y por tanto imprescindible en cualquier estudio sobre dicho sector, y sobre la cuenca en su conjunto, que precise un control temporal detallado Desarrollo teórico La magnetoestratigrafía es el registro estratigráfico de las inversiones de polaridad del campo magnético terrestre en rocas y sedimentos, y es esencial para la elaboración de escalas de tiempo geológico, relacionando estudios bioestratigráficos y dataciones absolutas (Opdyke & Channell, 1996). Se han obtenido magnetoestratigrafías locales mediante muestreos sistemáticos de las secciones más representativas del sector central de la Cuenca del Ebro. Las muestras han sido sometidas a técnicas de desmagnetización progresiva, de donde se ha obtenido la magnetización primaria adquirida por los sedimentos en su formación. Tanto para la caracterización de la magnetización primaria como para la de otras propiedades magnéticas de las rocas a estudio, se han utilizado un susceptibilímetro de inducción, desmagnetizadores térmicos y de campos alternos y magnetómetros criogénicos y de spin. La información obtenida por estos instrumentos de medida ha sido procesada mediante el software no comercial desarrollado en el Laboratorio de Paleomagnetismo de la Universidad de Utrecht.La cicloestratigrafía trata de caracterizar, correlacionar e interpretar variaciones cíclicas en el registro estratigráfico; estos ciclos pueden ser periódicos o no periódicos. La influencia de los ciclos orbitales astronómicos (precesión, oblicuidad y excentricidad) puede ser reconocida en las variaciones de las propiedades físicas de los sedimentos, de las características químicas o isotópicas, e incluso del contenido fósil,. El tipo de ciclicidad que se estudia es aquella que refleja las variaciones climáticas cuyo origen está en los ciclos astronómicos, como la periodicidad presente en determinadas secuencias de depósitos lacustres. Para hallar estas relaciones se han caracterizado con detalle diversos tramos estratigráficos, prestando atención a patrones que se repiten. En dichos tramos se han confeccionado series temporales de las que, con la calibración cronológica obtenida con la magnetoestratigrafía, se ha podido obtener un análisis espectral donde se ha reconocido si las series son periódicas o no, y si están en fase con los ciclos orbitales. Para ello se ha comparado con las curvas matemáticas (Laskar et al. 2004) que reflejan la evolución en el tiempo geológico de los ciclos orbitales; así pues, en algunos casos se ha podido ensayar una correlación directa entre las curvas de los ciclos orbitales y las secuencias estratigráficas, lo que permite confirmar una influencia climática en la dinámica del medio. Para la obtención de los análisis espectrales se ha utilizado principalmente el paquete de programas informáticos ITSM (Brockwell y Davis, 1991).Conclusión En esta Tesis doctoral se presentan los resultados de la investigación magnetoestratigráfica realizada en las sucesiones lacustres y aluviales del sector central de la Cuenca del Ebro. Estas sucesiones, situadas temporalmente en el Mioceno inferior y medio, se distribuyen en 3 subsectores a lo largo de un transecto E-O de unos 120 Km, entre las comarcas del Bajo Cinca y de Tarazona-El Moncayo. Se han estudiado 9 secciones, que incluyen las unidades tectosedimentarias (UTS) T4 a T7, cuyos límites se manifiestan en el área como conformidades.La sucesión magnetoestratigráfica compuesta obtenida se ha correlacionado con la GPTS2012 (Gradstein et al., 2012), apoyada por las asignaciones biocronológicas de varias localidades de mamíferos y la datación radiométrica de Odín et al. (1997). A partir de esta correlación se han podido evaluar distintos aspectos estratigráficos, bioestratigráficos y sedimentológicos de este sector de la cuenca, y realizar unos estudios básicos de la periodicidad sedimentaria relacionada con los ciclos astronómicos. A continuación se exponen los principales resultados obtenidos en este trabajo: - Se ha analizado la remanencia magnética natural (NRM) de las muestras, y se ha obtenido una correlación de ésta con la litología y los ambientes sedimentarios.<br /

Primary biliary cholangitis: pathogenic mechanisms

Purpose of review Primary biliary cholangitis (PBC) is characterized by autoimmune damage of intrahepatic bile ducts associated with a loss of tolerance to mitochondrial antigens. PBC etiopathogenesis is intriguing because of different perplexing features, namely: a) although mitochondria are present in all cell types and tissues, the damage is mainly restricted to biliary epithelial cells (BECs); b) despite being an autoimmune disorder, it does not respond to immunosuppressive drugs but rather to ursodeoxycholic acid, a bile salt that induces HCO3- rich choleresis; c) the overwhelming female preponderance of the disease remains unexplained. Here we present an etiopathogenic view of PBC which sheds light on these puzzling facts of the disease. Recent findings PBC develops in patients with genetic predisposition to autoimmunity in whom epigenetic mechanisms silence the Cl-/HCO3- exchanger AE2 in both cholangiocytes and lymphoid cells. Defective AE2 function can produce BECs damage as a result of decreased biliary HCO3- secretion with disruption of the protective alkaline umbrella that normally prevents the penetration of toxic apolar bile salts into cholangiocytes. AE2 dysfunction also causes increased intracellular pH (pHi) in cholangiocytes, leading to the activation of soluble adenylyl cyclase, which sensitizes BECs to bile salt-induced apoptosis. Recently, mitophagy was found to be inhibited by cytosolic alkalization and stimulated by acidification. Accordingly, we propose that AE2 deficiency may disturb mitophagy in BECs, thus, promoting the accumulation of defective mitochondria, oxidative stress and presentation of mitochondrial antigens to the immune cells. As women possess a more acidic endolysosomal milieu than men, mitophagy might be more affected in women in an AE2-defective background. Apart from affecting BECs function, AE2 downregulation in lymphocytes may also contribute to alter immunoregulation facilitating autoreactive T-cell responses. Summary PBC can be considered as a disorder of Cl-/HCO3- exchange in individuals with genetic predisposition to autoimmunity

Immunoescape of HIV-1 in Env-EL9 CD8 + T cell response restricted by HLA-B*14:02 in a Non progressor who lost twenty-seven years of HIV-1 control

Background: Long-Term Non-Progressors (LTNPs) are untreated Human Immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infected individuals able to control disease progression for prolonged periods. However, the LTNPs status is temporary, as viral load increases followed by decreases in CD4 + T-cell counts. Control of HIV-1 infection in LTNPs viremic controllers, have been associated with effective immunodominant HIV-1 Gag-CD8 + T-cell responses restricted by protective HLA-B alleles. Individuals carrying HLA-B*14:02 control HIV-1 infection is related to an immunodominant Env-CD8 + T-cell response. Limited data are available on the contribution of HLA-B*14:02 CD8 + T -cells in LTNPs. Results: In this study, we performed a virological and immunological detailed analysis of an HLA-B*14:02 LNTP individual that lost viral control (LVC) 27 years after HIV-1 diagnosis. We analysed viral evolution and immune escape in HLA-B*14:02 restricted CD8 + T -cell epitopes and identified viral evolution at the Env-EL9 epitope selecting the L592R mutation. By IFN-γ ELISpot and immune phenotype, we characterized HLA- B*14:02 HIV-1 CD8 + T cell responses targeting, Gag-DA9 and Env-EL9 epitopes before and after LVC. We observed an immunodominant response against the Env-EL9 epitope and a decreased of the CD8 T + cell response over time with LVC. Loss of Env-EL9 responses was concomitant with selecting K588R + L592R mutations at Env-EL9. Finally, we evaluated the impact of Env-EL9 escape mutations on HIV-1 infectivity and Env protein structure. The K588R + L592R escape variant was directly related to HIV-1 increase replicative capacity and stability of Env at the LVC. Conclusions: These findings support the contribution of immunodominant Env-EL9 CD8 + T-cell responses and the imposition of immune escape variants with higher replicative capacity associated with LVC in this LNTP. These data highlight the importance of Env-EL9 specific-CD8 + T-cell responses restricted by the HLA-B*14:02 and brings new insights into understanding long-term HIV-1 control mediated by Env mediated CD8 + T-cell responses.Molecular Virology Laboratory was supported by grants SAF (2016-77894-R) from Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO), ISCIII through the projects PI 13/02269, PI17/00164, PI16/0684, PI19/01127 (Co-funded by European Regional Development Fund/European Social Fund "Investing in your future"). The RIS-RETIC grants RD12/0017/0028, RD16/0025/0020 and RD16CIII/0002/0005. LTD was supported by the Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) under grant agreement “CD20/00025” through the Sara Borrell Program. O.B.L was funded by an AGAUR-FI_B 00582 Ph.D. fellowship from the Catalan Government and the European Social Fund. M.A. was funded by grants RYC-2015-18241 and PID2019-107931GA-I00 from the Spanish Government and, ED431F 2018/08 from the “Xunta de Galicia”. ERM was supported by the Spanish National Research Council (CSIC). JGP laboratory was supported by National Health Institute Carlos III grant PI17/00164 and Redes Temáticas de Investigación en SIDA (ISCIII RETIC RD16/0025/0041). The funders had no role in study design, data collection and analysis, the decision to publish or drafting of the manuscript.S

Geranium leaf-mediated synthesis of silver nanoparticles and their transcriptomic effects on Candida albicans

Candida albicans is the most predominant fungal species isolated from medical devices, including catheters, heart valves, and dental prostheses. In recent years, it has been demonstrated to be resistant to many antifungals; therefore, silver nanoparticles (AgNPs) have been proposed as an alternative. But only a handful of research is contributed to omic-based studies to study the various impacts of AgNPs on Candida species and other microorganisms. Thus, the study aims to biosynthesize AgNPs using Pelargonium-hortorum leaf and test its antifungal, cytotoxicity, and global gene expression on Candida through transcriptomic profiling. The leaf-assisted AgNPs resulted in spherical shapes with a particle size of 38 nm. The anticandidal effect demonstrated that the Minimum inhibitory concentration was 25 μg·mL−1. Later, the cytotoxicity assay reported a moderate impact on the human gingival fibroblast cells. Finally, the transcriptomic analysis demonstrated the differential gene expression of 3,871 upregulated and 3,902 downregulated genes. Thus, proving the anticandidal effect of AgNPs on Candida through RNA-seq experiments and the regulated genes is highly important to cell wall integrity, adherence, and virulence