Adverse events in people taking macrolide antibiotics versus placebo for any indication

BACKGROUND: Macrolide antibiotics (macrolides) are among the most commonly prescribed antibiotics worldwide and are used for a wide range of infections. However, macrolides also expose people to the risk of adverse events. The current understanding of adverse events is mostly derived from observational studies, which are subject to bias because it is hard to distinguish events caused by antibiotics from events caused by the diseases being treated. Because adverse events are treatment-specific, rather than disease-specific, it is possible to increase the number of adverse events available for analysis by combining randomised controlled trials (RCTs) of the same treatment across different diseases. OBJECTIVES:To quantify the incidences of reported adverse events in people taking macrolide antibiotics compared to placebo for any indication. SEARCH METHODS: We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), which includes the Cochrane Acute Respiratory Infections Group Specialised Register (2018, Issue 4); MEDLINE (Ovid, from 1946 to 8 May 2018); Embase (from 2010 to 8 May 2018); CINAHL (from 1981 to 8 May 2018); LILACS (from 1982 to 8 May 2018); and Web of Science (from 1955 to 8 May 2018). We searched clinical trial registries for current and completed trials (9 May 2018) and checked the reference lists of included studies and of previous Cochrane Reviews on macrolides. SELECTION CRITERIA: We included RCTs that compared a macrolide antibiotic to placebo for any indication. We included trials using any of the four most commonly used macrolide antibiotics: azithromycin, clarithromycin, erythromycin, or roxithromycin. Macrolides could be administered by any route. Concomitant medications were permitted provided they were equally available to both treatment and comparison groups. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Two review authors independently extracted and collected data. We assessed the risk of bias of all included studies and the quality of evidence for each outcome of interest. We analysed specific adverse events, deaths, and subsequent carriage of macrolide-resistant bacteria separately. The study participant was the unit of analysis for each adverse event. Any specific adverse events that occurred in 5% or more of any group were reported. We undertook a meta-analysis when three or more included studies reported a specific adverse event. MAIN RESULTS: We included 183 studies with a total of 252,886 participants (range 40 to 190,238). The indications for macrolide antibiotics varied greatly, with most studies using macrolides for the treatment or prevention of either acute respiratory tract infections, cardiovascular diseases, chronic respiratory diseases, gastrointestinal conditions, or urogynaecological problems. Most trials were conducted in secondary care settings. Azithromycin and erythromycin were more commonly studied than clarithromycin and roxithromycin.Most studies (89%) reported some adverse events or at least stated that no adverse events were observed.Gastrointestinal adverse events were the most commonly reported type of adverse event. Compared to placebo, macrolides caused more diarrhoea (odds ratio (OR) 1.70, 95% confidence interval (CI) 1.34 to 2.16; low-quality evidence); more abdominal pain (OR 1.66, 95% CI 1.22 to 2.26; low-quality evidence); and more nausea (OR 1.61, 95% CI 1.37 to 1.90; moderate-quality evidence). Vomiting (OR 1.27, 95% CI 1.04 to 1.56; moderate-quality evidence) and gastrointestinal disorders not otherwise specified (NOS) (OR 2.16, 95% CI 1.56 to 3.00; moderate-quality evidence) were also reported more often in participants taking macrolides compared to placebo.The number of additional people (absolute difference in risk) who experienced adverse events from macrolides was: gastrointestinal disorders NOS 85/1000; diarrhoea 72/1000; abdominal pain 62/1000; nausea 47/1000; and vomiting 23/1000.The number needed to treat for an additional harmful outcome (NNTH) ranged from 12 (95% CI 8 to 23) for gastrointestinal disorders NOS to 17 (9 to 47) for abdominal pain; 19 (12 to 33) for diarrhoea; 19 (13 to 30) for nausea; and 45 (22 to 295) for vomiting.There was no clear consistent difference in gastrointestinal adverse events between different types of macrolides or route of administration.Taste disturbances were reported more often by participants taking macrolide antibiotics, although there were wide confidence intervals and moderate heterogeneity (OR 4.95, 95% CI 1.64 to 14.93; Iand#178; = 46%; low-quality evidence).Compared with participants taking placebo, those taking macrolides experienced hearing loss more often, however only four studies reported this outcome (OR 1.30, 95% CI 1.00 to 1.70; Iand#178; = 0%; low-quality evidence).We did not find any evidence that macrolides caused more cardiac disorders (OR 0.87, 95% CI 0.54 to 1.40; very low-quality evidence); hepatobiliary disorders (OR 1.04, 95% CI 0.27 to 4.09; very low-quality evidence); or changes in liver enzymes (OR 1.56, 95% CI 0.73 to 3.37; very low-quality evidence) compared to placebo.We did not find any evidence that appetite loss, dizziness, headache, respiratory symptoms, blood infections, skin and soft tissue infections, itching, or rashes were reported more often by participants treated with macrolides compared to placebo.Macrolides caused less cough (OR 0.57, 95% CI 0.40 to 0.80; moderate-quality evidence) and fewer respiratory tract infections (OR 0.70, 95% CI 0.62 to 0.80; moderate-quality evidence) compared to placebo, probably because these are not adverse events, but rather characteristics of the indications for the antibiotics. Less fever (OR 0.73, 95% 0.54 to 1.00; moderate-quality evidence) was also reported by participants taking macrolides compared to placebo, although these findings were non-significant.There was no increase in mortality in participants taking macrolides compared with placebo (OR 0.96, 95% 0.87 to 1.06; Iand#178; = 11%; low-quality evidence).Only 24 studies (13%) provided useful data on macrolide-resistant bacteria. Macrolide-resistant bacteria were more commonly identified among participants immediately after exposure to the antibiotic. However, differences in resistance thereafter were inconsistent.Pharmaceutical companies supplied the trial medication or funding, or both, for 91 trials. AUTHORS' CONCLUSIONS: The macrolides as a group clearly increased rates of gastrointestinal adverse events. Most trials made at least some statement about adverse events, such as "none were observed". However, few trials clearly listed adverse events as outcomes, reported on the methods used for eliciting adverse events, or even detailed the numbers of people who experienced adverse events in both the intervention and placebo group. This was especially true for the adverse event of bacterial resistance.</p

Deletion and Down-Regulation of HRH4 Gene in Gastric Carcinomas: A Potential Correlation with Tumor Progression

Background: Histamine is an established growth factor for gastrointestinal malignancies. The effect of histamine is largely determined locally by the histamine receptor expression pattern. Histamine receptor H4 (HRH4), the newest member of the histamine receptor family, is positively expressed on the epithelium of the gastrointestinal tract, and its function remains to be elucidated. Previously, we reported the decreased expression of HRH4 in colorectal cancers and revealed its correlation with tumor proliferation. In the current study, we aimed to investigate the abnormalities of HRH4 gene in gastric carcinomas (GCs). Methodology/Principal Findings: We analyzed H4R expression in collected GC samples by quantitative PCR, Western blot analysis, and immunostaining. Our results showed that the protein and mRNA levels of HRH4 were reduced in some GC samples, especially in advanced GC samples. Copy number decrease of HRH4 gene was observed (17.6%, 23 out of 131), which was closely correlated with the attenuated expression of H4R. In vitro studies, using gastric cancer cell lines, showed that the alteration of HRH4 expression on gastric cancer cells influences tumor growth upon exposure to histamine. Conclusions/Significance: We show for the first time that deletion of HRH4 gene is present in GC cases and is closely correlated with attenuated gene expression. Down-regulation of HRH4 in gastric carcinomas plays a role in histaminemediate

Substation Location in Offshore Wind Farms - A Planar Multi-Facility Location-Routing Problem

In offshore wind farms, two important parts of the design are to determine locations for substations and a cabling layout that connects every turbine to a substation. These problems are interconnected, as the cable layout depends on the choice of location for the substation. In this thesis we investigate how to set the location of substations such that the total cable cost is minimized

Samvariasjon og høydegradienter for temperatur og nedbør i Norge. Kan sirkulasjons- eller værtypeklassifiseringer bidra til å forklare samvariasjoner og gradienter?

Robuste estimater for vannføring avhenger av pålitelige inndata, som temperatur og nedbør. Målstasjoner ligger ofte spredt, dette gjør at lokal temperatur og nedbør må interpoleres fra omkringliggende målestasjoner. Kunnskap om hvordan nedbør og temperatur endres med høyden, samvariasjonen mellom dem og hvordan de påvirkes av atmosfæriske sirkulasjoner er nyttig informasjon for interpolering. Klassifisering av atmosfæriske sirkulasjoner og/eller storskala nedbørsmønster brukes for å undersøke linken mellom overflateklima og atmosfæriske sirkulasjoner. Sirkulasjonstypeklassifiseringer (CTC) klassifiserer ulike trykksituasjon inn i typer, værtypeklassifiseringer grupperer ulike værmønster (WTC), hybride klassifiseringer bruker både atmosfæriske trykksituasjoner og værmønster for å definere typer. Typeklassifiseringer er en samlebetegnelse på CTC, WTC og hybride klassifiseringer. Hovedmålet med denne oppgaven er å undersøke sammenhenger mellom temperatur og nedbør, og om typeklassifiseringer gir gode beskrivelser av disse samvariasjonene og beskrivelse av nedbørs- og temperaturgradienter. Det defineres homogene nedbørsregioner i Norge, innenfor hver region beregnes høydegradienter og samvariasjonen mellom temperatur og nedbør undersøkes. Stasjonsnettet er tynnere med høyden, derfor undersøkes vertikale gradienter for områder over og under 200 moh. Resultatene viser at høydegradientene for temperatur og nedbør er brattest for lavereliggende områder, lavereliggende områder viser også størst variasjoner mellom sesonger. Temperatur og nedbør har en negativ korrelasjon om sommeren og positiv korrelasjon om vinteren. Temperaturen er lavere for dager med nedbør om sommeren, og høyere for nedbørsdager om vinteren. 73 CTCer fra COST733s database evalueres, hvor det undersøkes hvor bra hver CTC representerer regionale temperatur- og nedbørsvariasjoner i Norge. Den CTC som representerer nedbøren best i Norge brukes for videre evaluering. En CTC, en WTC basert på nedbørsmønsteret i Norge og en hybrid typeklassifisering basert på nedbørs- og atmosfæretrykk i Norge evalueres ved å undersøke hvor bra de representerer regional temperatur- og nedbørvariasjon. Det utforskes om typeklassifiseringene representerer samvariasjonen mellom temperatur og nedbør bra, og vertikale temperatur- og nedbørsgradienter. Resultatene viser at sirkulasjonstypeklassifiseringer representerer lokale temperaturvariasjoner best, og værtypeklassifiseringen representerer nedbøren best. Alle tre typeklassifiseringene viser best en samvariasjon mellom temperatur og nedbør om vinteren. CTC og den hybride typeklassifiseringen skiller best mellom temperaturen på våte og tørre dager, og representerer vertikale temperatur- og nedbørsgradienter best. Ingen av de tre typeklassifiseringene viser en signifikant forskjell mellom vertikale temperaturgradienter på våte og tørre dager. Nøkkelord: Temperatur, nedbør, høydegradient, samvariasjon, sirkulasjonstypeklassifisering, værtypeklassifisering, hybrid klassifisering

Where are the soils in sweden that are most sensitive to acidification and nitrogen loss?

Several factors affect whether the ground is prone to acidification and nitrogen loss. Removal of biological materials is an important factor that can trigger this. In Sweden, three dominant forest tree species are spruce, pine and birch trees. For forestry purposes, these trees are being logged at their potimal harvesting ages which are averaged at 70 years of age. This is of interest beacuse the forest ages can be used to predict future forestry practices, specifically in Dalarna, Sweden. The forest ages were observed at a catchment based level so that the effects of forestry can easily be measured. It was found that cathcments in the north of Dalarna consist of higher percentages of forest over the age of 70 in comparsion to the south and areas surrounding lakes. From this, it is expected that forestry will occur in the near future in the north. Hopefully the work that has been done in Dalarna, can be used as a model for the rest of Sweden.Flere faktorer virker inn på om marken er utsatt for forsuring og nitrogenlekkasje. Fjerning av biologisk materiale er en viktig faktor som kan trigge nettopp dette. Finner man de områdene som har mest skogshugst, kan man få et svar på problemet. I Sverige er de tre dominerende treartene gran, furu og bjørk. For at skogsbruket skal få en størst mulig økonomisk gevinst, blir trærne kuttet når de er 70 år. Dette er av interesse fordi skogsalderen kan bli brukt til å prediktere fremtidig skogsbruk, spesielt i Dalarna, Sverige. Skogens alder ble observert i nedbørsfelt som var mindre enn 3 km2 , fordi markens respons på skogsbruk lettere kan måles i mindre områder. Det ble funnet at nedbørsfelt nord i Dalarna har høyest prosentandel av skog over 70 år, sammenlignet med de sørlige områdene og områder rundt innsjøer. Disse resultatene viser at vi kan forvente at områdene nord i Dalarna, er mest sensitive ovenfor forsuring og nitrogenlekkasjede neste ti til tyve årene. Det arbeidet som er for å finne sensitive områder i Dalarna, kan bli brukt som en modell for resten av Sverige.  

Where are the soils in sweden that are most sensitive to acidification and nitrogen loss?

Several factors affect whether the ground is prone to acidification and nitrogen loss. Removal of biological materials is an important factor that can trigger this. In Sweden, three dominant forest tree species are spruce, pine and birch trees. For forestry purposes, these trees are being logged at their potimal harvesting ages which are averaged at 70 years of age. This is of interest beacuse the forest ages can be used to predict future forestry practices, specifically in Dalarna, Sweden. The forest ages were observed at a catchment based level so that the effects of forestry can easily be measured. It was found that cathcments in the north of Dalarna consist of higher percentages of forest over the age of 70 in comparsion to the south and areas surrounding lakes. From this, it is expected that forestry will occur in the near future in the north. Hopefully the work that has been done in Dalarna, can be used as a model for the rest of Sweden.Flere faktorer virker inn på om marken er utsatt for forsuring og nitrogenlekkasje. Fjerning av biologisk materiale er en viktig faktor som kan trigge nettopp dette. Finner man de områdene som har mest skogshugst, kan man få et svar på problemet. I Sverige er de tre dominerende treartene gran, furu og bjørk. For at skogsbruket skal få en størst mulig økonomisk gevinst, blir trærne kuttet når de er 70 år. Dette er av interesse fordi skogsalderen kan bli brukt til å prediktere fremtidig skogsbruk, spesielt i Dalarna, Sverige. Skogens alder ble observert i nedbørsfelt som var mindre enn 3 km2 , fordi markens respons på skogsbruk lettere kan måles i mindre områder. Det ble funnet at nedbørsfelt nord i Dalarna har høyest prosentandel av skog over 70 år, sammenlignet med de sørlige områdene og områder rundt innsjøer. Disse resultatene viser at vi kan forvente at områdene nord i Dalarna, er mest sensitive ovenfor forsuring og nitrogenlekkasjede neste ti til tyve årene. Det arbeidet som er for å finne sensitive områder i Dalarna, kan bli brukt som en modell for resten av Sverige.  

Kontraktens rolle : Et eksempel fra lokal bussektor

Oppgaven ser på hvordan kontraktsinnholdet er viktig for måloppfyllelse av oppdraget for arbeidsgiver. Forskjellen på bedrifts- og samfunnsøkonomiske analyser er at også eksterne effekter inngår i en samfunnsøkonomisk analyse. Tilstedeværelsen av blant annet eksterne effekter i markedet for kollektivtransport fører til at et normalt marked organisert som et fritt konkurransemarked vil gi en form for markedssvikt. Med markedssvikt menes forhold som gjør at markedsøkonomien ikke fungerer godt for å realisere en effektiv ressursbruk. Eksterne effekter kan defineres som virkninger av en aktørs aktivitet som berører andre aktørers nytte og/eller produksjon, og som aktøren ikke tar hensyn til i sin tilpasning fordi de eksterne virkningene ikke reflekteres i prisen (Hjelle & Grøvdal, 1998). Eksempelvis kan en ekstern effekt være redusert trafikktetthet som følge av et velfungerende kollektivtransporttilbud. Kollektivtrafikken har også en miljøfordel i form av at flere mennesker benytter samme kjøretøy noe som fører til at utslippet av forurensing og støy per trafikant vil være mindre enn ved bruk av privattransport (Norheim & Ruud, 2007). Ved at eksterne effekter bare inngår i samfunnsøkonomiske analyser oppstår det et avvik mellom privat- og bedriftsøkonomisk hensyn på den ene siden og samfunnsøkonomiske hensyn på den andre siden. En privat operatør vil ikke ta hensyn til de eksterne effektene ved sin tilpasning med mindre effektene er internalisert ved eksempelvis avgifter. I kollektivtransporten avhjelpes markedssvikten gjennom inngripen fra myndighetene i form av offentlige markedstiltak som avgifter, krav til rutetilbud, tilskuddsordninger med mer. Reguleringen er et resultat av ønske om blant annet å sikre et transporttilbud i områder hvor det ikke vil være bedriftsøkonomisk lønnsomt å drive (Norheim & Johansen, 2000). Direkte kjøp av oppdrag gjennom forhandlinger har vært vanlig praksis i kollektivtransporten i Norge, før det ble åpnet for bruk av anbud i 1994. Ved direkte kjøp gjennom forhandlinger vil det ikke være en konkurranse om markedet. Retten til tjenesteproduksjon tildeles en tilbyder, eller i enkelte tilfeller vil tjenesten bli utført av det offentlige, uten bruk av konkurranse som virkemiddel (Fearnley & Longva, 2006). I rendyrket form innebærer en anbudskonkurranse at det offentlige definerer kvaliteten på det tilbudet som skal konkurranseutsettes, og hvor konkurransen først og fremst handler om hvem som kan imøtekomme de gitte kriteriene til lavest mulig kostnad. Den private aktøren som leverer det beste anbudet , vinner, og får enerett på strekningen/området i kontraktsperioden (Norheim & Ruud, 2007). Kontrakten vil være bindeleddet mellom det offentlige og den private operatøren gjennom kontraktsperioden. Bruttokontrakter, som er vanlig ved anbudskonkurranse, innebærer at operatøren står ansvarlig for selve driften av tilbudet, etter oppdrag fra myndighetene, mot en gitt betaling fastsatt i kontrakten. Operatøren påføres en produksjonsrisiko i form av å levere tilbudet, mens billettinntektene og påfølgende inntektsrisiko, tilfaller myndighetene (Norheim & Ruud, 2007). Dette vil si at de eksterne effektene som genereres av et velfungerende kollektivtilbud ikke vil reflekteres i det bedriftsøkonomiske regnskapet, da operatøren mottar fastlønn og således er forsikret mot fluktuasjoner i passasjergrunnlaget. Adferdsrisiko eksisterer når målet for oppdraget hos operatøren ikke er det samme som hos det offentlige. Dersom operatøren ikke motiveres til å ønske fornøyde trafikanter og flere reisende, vil det heller ikke reflekteres i operatørens tilpasning til kontrakten. For å imøtekomme trusselen om adferdsrisiko er det ved Romeriksanbudet utviklet en incitamentsavtale av oppdragsgiver, Ruter, hvor operatørens belønning er basert på det observerbare og variable utbyttet av oppdraget; kundetilfredsheten. Ved avvik fra et tilfredsstillende kollektivtilbud vil kundetilfredsheten synke, og trafikantene vil velge alternative reisemåter. Dette er særlig aktuelt ved Romerike hvor andelen ”tvungne trafikanter” uten alternativ reisemåte, er svært lav. Bonus/malus ordningen er et forsøk på å internalisere de samfunnsnyttige effektene et velfungerende kollektivtilbud genererer, slik at den private operatørens nytte vil øke ved tilfredse kollektivreisende og motsatt reduseres dersom de reisende ikke er fornøyd med tilbudet. Ved å belønnes basert på det variable elementet ”kundetilfredshet” er det ment at operatøren skal utsettes for en viss risiko, på inntektssiden, slik at det vil være motiverende for operatør å søke å øke kundetilfredsheten i markedet. Størrelsen på incitamentet vil være avgjørende for hvorvidt incitamentsordningen vil virke adferdsendrende på operatøren. Det kvalitetselementet som oppnådde lavest vektet poengsum i andre halvår 2009 var elementet ”alt i alt – hvor fornøyd er du”, som er det elementet som veies tyngst ved utbetaling av bonus. Elementet skal reflektere den totale tilfredsheten ved tilbudet noe som inkluderer elementer som operatøren ikke selv er ansvarlig for, som eksempelvis rutetilbudet og frekvens. Kvalitetselementet kan således sies å søke å oppmuntre operatøren til å komme med forslag om endringer vedrørende rutetilbudet til Ruter. Dette er positivt i form av at operatøren besitter lokalkunnskap om markedet, og ikke å benytte seg av denne kan ses som ”sløsing” av kunnskap om markedet. Den omfattende gebyrlisten i incitamentsavtalen skal videre sørge for at minimumsnivå på kjøreoppdraget opprettholdes. Eksempelvis vil operatøren ved forsinkelser over ett minutt ilegges gebyr på kroner 3000 per forsinket avgang. Forsinkelser verdsettes høyt av trafikantene da det reflekterer uventet reisetid og påfølgende redusert trafikantnytte. For en tenkt bussreise med førti passasjerer og en forsinkelse på fem minutter vil den samfunnsøkonomiske kostnaden per avgang forsinket være lik kroner 1440. Det vil si at den bedriftsøkonomiske nytten vil reduseres mer enn den samfunnsøkonomiske kostnaden relatert til forsinkelsen, og reflekterer at operatøren vil ønske å tilpasse seg slik at forsinkelser i høyest mulig grad unngås. Erfaringer så langt, ved gebyrlegging av operatøren ved Romeriksanbudet, viser imidlertid at operatøren bare har blitt gebyrlagt for noen ytterst få avvik fra minimum på kjøreoppdraget. Dette kan sies å illustrere at kostnadene for Ruter ved å verifisere den omfattende gebyrlisten for Romeriksanbudet er høyere enn eventuelle inntekter ved innkreving av gebyr. Da trusselen om gebyrlisten viser seg å være liten, vil operatørens tilpasning til kontrakten avhenge av hvorvidt de økonomiske insentivene basert på kvalitetselementene operatøren måles etter, er store nok til å virke adferdsendrende på operatør