Role of Roquin in the physiopathology of angioimmunoblastic T-cell lymphoma

Implication de ROQUIN dans la physiopathologie du lymphome T angio-immunoblastique. Le T-LAI est un lymphome T périphérique qui de part sa rareté bénéficie de peu d'études contrairement aux lymphomes B. En France, le T-LAI est le PTCL le plus fréquemment rencontré. Malgré une évolution clinique variable, le T-LAI reste une tumeur agressive dont la survie globale est inférieure à 3 ans. Un des objectifs de notre équipe est donc de mieux comprendre la physiopathologie de ce lymphome et d'identifier des évènements oncogéniques conduisant à son développement. Dans le cadre de ce projet, notre étude s'est portée sur le gène ROQUIN qui code une E3 ubiquitine ligase de la famille RING et dont la mutation est associée à l'apparition d'un syndrome proche du T-LAI chez la souris sanroque.Bien que nous n'ayons détecté aucune mutation dans la séquence codante de ROQUIN nous avons identifié un nouveau transcrit alternatif appelé ROQUIN ØE17. Celui-ci code une protéine qui, comme la forme sauvage, se localise dans les granules de stress et les corps P et interagit avec certains ARNm et micro-ARN. Néanmoins il est le seul à inhiber l'expression de la molécule de costimulation ICOS. ROQUIN ØE17, qui est présent en concentrations variables dans les différentes populations lymphocytaires T n'est quasiment pas exprimé dans les T-LAI. De ce fait, la perte du transcrit ROQUIN ØE17 pourrait participer à la genèse et/ou développement de ce lymphome.Implication of ROQUIN in the physiopathology of angio-immunoblastic T cell lymphoma. AITL is a peripheral T cell lymphoma, poorly studied compared to B cell lymphomas due to its rarity. In France, AITL is the PTCL the most frequently encountered. Despite a variable clinical course, AITL is an aggressive tumor with an overall survival lower than 3 years. One of our goal is to better understand the physiopathology of this lymphoma and identify oncogenic events that lead to its development. In this project, our study was focused on ROQUIN gene that encodes a RING E3 ubiquitin ligase and whose mutation induces an AITL-like syndrom in sanroque mice.Although we did not detect any mutation in ROQUIN coding sequence, we identified a novel alternative transcript referred as ROQUIN ØE17. It encodes a protein that, like wild type protein, localizes to stress granules and P bodies and interacts with mRNAs and microRNAs. However, only ROQUIN ØE17 inhibits the expression of the costimulatory molecule ICOS. This transcript, whose expression varies between T cell populations, is hardly expressed in AITL. Consequently, the loss of ROQUIN ØE17 could be involved in the genesis and/or development of this lymphoma

Implication de ROQUIN dans la physiopathologie du lymphome T angio-immunoblastique

Implication de ROQUIN dans la physiopathologie du lymphome T angio-immunoblastique. Le T-LAI est un lymphome T périphérique qui de part sa rareté bénéficie de peu d'études contrairement aux lymphomes B. En France, le T-LAI est le PTCL le plus fréquemment rencontré. Malgré une évolution clinique variable, le T-LAI reste une tumeur agressive dont la survie globale est inférieure à 3 ans. Un des objectifs de notre équipe est donc de mieux comprendre la physiopathologie de ce lymphome et d'identifier des évènements oncogéniques conduisant à son développement. Dans le cadre de ce projet, notre étude s'est portée sur le gène ROQUIN qui code une E3 ubiquitine ligase de la famille RING et dont la mutation est associée à l'apparition d'un syndrome proche du T-LAI chez la souris sanroque.Bien que nous n'ayons détecté aucune mutation dans la séquence codante de ROQUIN nous avons identifié un nouveau transcrit alternatif appelé ROQUIN ØE17. Celui-ci code une protéine qui, comme la forme sauvage, se localise dans les granules de stress et les corps P et interagit avec certains ARNm et micro-ARN. Néanmoins il est le seul à inhiber l'expression de la molécule de costimulation ICOS. ROQUIN ØE17, qui est présent en concentrations variables dans les différentes populations lymphocytaires T n'est quasiment pas exprimé dans les T-LAI. De ce fait, la perte du transcrit ROQUIN ØE17 pourrait participer à la genèse et/ou développement de ce lymphome.Implication of ROQUIN in the physiopathology of angio-immunoblastic T cell lymphoma. AITL is a peripheral T cell lymphoma, poorly studied compared to B cell lymphomas due to its rarity. In France, AITL is the PTCL the most frequently encountered. Despite a variable clinical course, AITL is an aggressive tumor with an overall survival lower than 3 years. One of our goal is to better understand the physiopathology of this lymphoma and identify oncogenic events that lead to its development. In this project, our study was focused on ROQUIN gene that encodes a RING E3 ubiquitin ligase and whose mutation induces an AITL-like syndrom in sanroque mice.Although we did not detect any mutation in ROQUIN coding sequence, we identified a novel alternative transcript referred as ROQUIN ØE17. It encodes a protein that, like wild type protein, localizes to stress granules and P bodies and interacts with mRNAs and microRNAs. However, only ROQUIN ØE17 inhibits the expression of the costimulatory molecule ICOS. This transcript, whose expression varies between T cell populations, is hardly expressed in AITL. Consequently, the loss of ROQUIN ØE17 could be involved in the genesis and/or development of this lymphoma.PARIS-EST-Université (770839901) / SudocPARIS12-Bib. électronique (940280011) / SudocSudocFranceF

Implication de ROQUIN dans la physiopathologie du lymphome T angio-immunoblastique

Implication de ROQUIN dans la physiopathologie du lymphome T angio-immunoblastique. Le T-LAI est un lymphome T périphérique qui de part sa rareté bénéficie de peu d'études contrairement aux lymphomes B. En France, le T-LAI est le PTCL le plus fréquemment rencontré. Malgré une évolution clinique variable, le T-LAI reste une tumeur agressive dont la survie globale est inférieure à 3 ans. Un des objectifs de notre équipe est donc de mieux comprendre la physiopathologie de ce lymphome et d'identifier des évènements oncogéniques conduisant à son développement. Dans le cadre de ce projet, notre étude s'est portée sur le gène ROQUIN qui code une E3 ubiquitine ligase de la famille RING et dont la mutation est associée à l'apparition d'un syndrome proche du T-LAI chez la souris sanroque.Bien que nous n'ayons détecté aucune mutation dans la séquence codante de ROQUIN nous avons identifié un nouveau transcrit alternatif appelé ROQUIN ØE17. Celui-ci code une protéine qui, comme la forme sauvage, se localise dans les granules de stress et les corps P et interagit avec certains ARNm et micro-ARN. Néanmoins il est le seul à inhiber l'expression de la molécule de costimulation ICOS. ROQUIN ØE17, qui est présent en concentrations variables dans les différentes populations lymphocytaires T n'est quasiment pas exprimé dans les T-LAI. De ce fait, la perte du transcrit ROQUIN ØE17 pourrait participer à la genèse et/ou développement de ce lymphome.Implication of ROQUIN in the physiopathology of angio-immunoblastic T cell lymphoma. AITL is a peripheral T cell lymphoma, poorly studied compared to B cell lymphomas due to its rarity. In France, AITL is the PTCL the most frequently encountered. Despite a variable clinical course, AITL is an aggressive tumor with an overall survival lower than 3 years. One of our goal is to better understand the physiopathology of this lymphoma and identify oncogenic events that lead to its development. In this project, our study was focused on ROQUIN gene that encodes a RING E3 ubiquitin ligase and whose mutation induces an AITL-like syndrom in sanroque mice.Although we did not detect any mutation in ROQUIN coding sequence, we identified a novel alternative transcript referred as ROQUIN ØE17. It encodes a protein that, like wild type protein, localizes to stress granules and P bodies and interacts with mRNAs and microRNAs. However, only ROQUIN ØE17 inhibits the expression of the costimulatory molecule ICOS. This transcript, whose expression varies between T cell populations, is hardly expressed in AITL. Consequently, the loss of ROQUIN ØE17 could be involved in the genesis and/or development of this lymphoma.PARIS-EST-Université (770839901) / SudocPARIS12-Bib. électronique (940280011) / SudocSudocFranceF

Un gisement paléolithique eemien en contexte fluviatile à Waziers (plaine de la Scarpe)

International audienceDans les années 1990, les travaux de révision du cadre chronologique des occupations corrélées préalablement au SIM 5 de la chronologie marine ou même à un stade antérieur en Europe centrale et moyenne permirent définitivement d’asseoir la présence de Néandertaliens durant l’Eemien à l’Est du Rhin. Pour la partie Ouest du Rhin, il fallut attendre la (re)découverte du gisement de Caours dans la Somme au début des années 2000 pour pouvoir affirmer que l’homme de Néandertal parcourait les plaines septentrionales de la France à cette période. En 2013, le fond de vallée de la Scarpe, un affluent de l’Escault (Scheldt) livra un gisement inédit et exceptionnel corrélable à l’Eemien. La séquence stratigraphique mise au jour lors d’un diagnostic d’archéologie préventive livra une série de dépôts d’alluvions organiques limoneux puis tourbeux surmontés de dépôts lœssiques. L’attribution à l’Eemien de la base de la séquence (limons et tourbes) fut rapidement confirmée par la présence d’espèces de mammifères et de mollusques uniquement connues durant le Pléistocène en période interglaciaire, d’une date U/Th (TIMS) sur oogones de characées donnant un âge minimum de 103 +3.5/-3.4 ka, et de lœss de couverture weichséliens surmontant la séquence fluviatile. Malgré la rareté de tels dépôts il fut impossible de monter une opération d'archéologie préventive sur la zone et l'étude du site a été réalisée dans le cadre d'un projet de recherche programmée lancé en 2014. Cette communication proposera de présenter les principaux résultats obtenus et mettra en évidence la richesse et le potentiel archéologique de ce gisement. Il exposera l'importance des apports que laissent entrevoir les premiers résultats d’analyses obtenus sur le gisement de Waziers à nos connaissances du paysage Eemien et des dynamiques de peuplement des groupes Néandertaliens des plaines et des vallées du Nord-Ouest de l’Europe

Immunohistochemical detection of ROQUIN in AITL.

<p>Among the many cells showing a cytoplasmic granular staining for ROQUIN (brown), a few are PAX5-positive large cells (B-immunoblasts) (pink arrow) whereas most of them are small to medium-sized PAX5-negative lymphoid cells forming small aggregates, corresponding to neoplastic cells of AITL (black arrows) (A). In addition, these aggregates of medium-sized ROQUIN- positive cells (brown, granular staining) co expressed the T_FH-associated marker PD1 (red, membrane staining) (B). Double immunohistochemistry, original magnification ×250.</p

<i>ROQUIN</i> expression in human reactive and tumoral lymphoid samples.

<p>Levels of <i>ROQUIN</i> transcripts determined by gene expression profiling of 17 AITL tumor tissue samples and 2 AITL cell suspensions enriched in tumor cells (≥50%) samples as previously reported <a href="http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0064536#pone.0064536-Grogg1" target="_blank">[10]</a>. (probe-set 228996_at): <i>ROQUIN</i> transcripts level is slightly higher in enriched tumor cell sample (P = 0,0067 unpaired t-test) (A). <i>ROQUIN</i> mRNA levels determined by quantitative RT-PCR in reactive tonsils; total extract (n = 1), CD4⁺ (n = 2), CD8⁺ (n = 2), or CD19⁺ (n = 2) lymphocytes. Results were normalized by HPRT and compared to reactive purified TFH cells as calibrator: reactive CD4- CD8- and CD19-positive subsets display heterogeneous levels of <i>ROQUIN</i> mRNA (B). <i>ROQUIN</i> mRNA levels [(228996_at) probeset] in purified reactive (n = 12) and neoplastic T_FH cells (n = 8). T_FH cells were purified from 12 reactive tonsils and 8 AITL lymph nodes, RNA was extracted and whole genome expression was analysed on HG-U133 plus 2.0 Affymetrix GeneChip arrays. Similar levels of <i>ROQUIN</i> transcript are observed (C).</p

ROQUIN/RC3H1 alterations are not found in angioimmunoblastic T-cell lymphoma.

Angioimmunoblastic T-cell Lymphoma (AITL) is one of the most frequent T-cell lymphoma entities. Follicular helper T lymphocytes (TFH) are recognized as the normal cellular counterpart of the neoplastic component. Despite a clonal T-cell feature and few described recurrent cytogenetic abnormalities, a driving oncogenic event has not been identified so far. It has been recently reported that in mice, heterozygous inactivation of Roquin/Rc3h1, a RING type E3 ubiquitine ligase, recapitulates many of the clinical, histological, and cellular features associated with human AITL. In this study we explored whether ROQUIN alterations could be an initial event in the human AITL oncogenic process. Using microarray and RT-PCR analyses, we investigated the levels of ROQUIN transcripts in TFH tumor cells purified from AITL (n = 8) and reactive tonsils (n = 12) and found similar levels of ROQUIN expression in both. Moreover, we also demonstrated that ROQUIN protein was expressed by AITL TFH (PD1+) cells. We then analysed ROQUIN coding sequence in 12 tumor cell-rich AITL samples and found no mutation in any of the samples. Finally, we analysed the expression of MiR101, a putative partner of ROQUIN involved in the modulation of ICOS expression and found similar levels of expression in tumor and reactive TFH. Altogether, this study shows that neither alteration of ROQUIN gene nor deregulation of miR101 expression is likely to be a frequent recurrent event in AITL