Causal Inference from Statistical Data

The so-called kernel-based tests of independence are developed for automatic causal discovery between random variables from purely observational statistical data, i.e., without intervention. Beyond the independence relations, the complexity of conditional distriubtions is used as an additional inference principle of determining the causal ordering between variables. Experiments with simulated and real-world data show that the proposed methods surpass the state-of-the-art approaches

Influence of Tissue Conductivity Inhomogeneity and Anisotropy on EEG/MEG based Source Localization in the Human Brain

The inverse problem in Electro- and Magneto-EncephaloGraphy (EEG/MEG) aims at reconstructing the underlying current distribution in the human brain using potential differences and/or magnetic fluxes that are measured non-invasively directly, or at a close distance, from the head surface. The solution requires repeated computation of the forward problem, i.e., the simulation of EEG and MEG fields for a given dipolar source in the brain using a volume-conduction model of the head. The associated differential equations are derived from the Maxwell equations. Not only do various head tissues exhibit different conductivities, some of them are also anisotropic conductors as, e.g., skull and brain white matter. To our knowledge, previous work has not extensively investigated the impact of modeling tissue anisotropy on source reconstruction. Currently, there are no readily available methods that allow direct conductivity measurements. Furthermore, there is still a lack of sufficiently powerful software packages that would yield significant reduction of the computation time involved in such complex models hence satisfying the time-restrictions for the solution of the inverse problem. In this dissertation, techniques of multimodal Magnetic Resonance Imaging (MRI) are presented in order to generate high-resolution realistically shaped anisotropic volume conductor models. One focus is the presentation of an improved segmentation of the skull by means of a bimodal T1/PD-MRI approach. The eigenvectors of the conductivity tensors in anisotropic white matter are determined using whole head Diffusion-Tensor-MRI. The Finite Element (FE) method in combination with a parallel algebraic multigrid solver yields a highly efficient solution of the forward problem. After giving an overview of state-of-the-art inverse methods, new regularization concepts are presented. Next, the sensitivity of inverse methods to tissue anisotropy is tested. The results show that skull anisotropy affects significantly EEG source reconstruction whereas white matter anisotropy affects both EEG and MEG source reconstructions. Therefore, high-resolution FE forward modeling is crucial for an accurate solution of the inverse problem in EEG and MEG.Motivation und Einordnung: Seit nun fast drei Jahrzehnten werden im Bereich der Kognitionswissenschaften und in klinischer Forschung und Routine die Quellen elektrischer Aktivitaet im menschlichen Gehirn anhand ihrer ueber das Elektroenzephalogramm (EEG) an der Kopfoberflaeche gemessenen Potentialverteilung bzw. ihres ueber das Magnetoenzephalogramm (MEG) in einigen Zentimetern Entfernung davon gemessenen magnetischen Flusses rekonstruiert. Im Vergleich zu anderen funktionellen Bildgebungsmethoden wie z.B. die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) hat die EEG/MEG-Quellrekonstruktion den Vorteil einer sehr hohen zeitlichen Aufloesung. Die gemessene Aktivitaet ist das Resultat von Ionenbewegungen in aktivierten kortikalen Regionen des Gehirns, den sog. Primaerstroemen. Schon im Jahr 1949 wurden erstmals die Primaerstroeme ueber Stromdipole mathematisch modelliert. Der Primaerstrom erzeugt R\'uckstr\'ome im leitf\'ahigen Gewebe des Kopfes, die sog. {\em Sekund\'arstr\'ome}. Die Rekonstruktion der Dipolquellen wird das {\em EEG/MEG inverse Problem} genannt. Dessen L\'osung erfordert die wiederholte Berechnung des {\em Vorw\'arts\-problems}, d.h. der Simulation der EEG/MEG-Feldverteilung f\'ur eine gegebene Dipolquelle im Gehirn. Ein erstes Anwendungsgebiet f\/indet sich in der Diagnose und Therapie von pharma-resistenten Epilepsien, von denen ca. 0,25\% der Weltbev\'olkerung betroffen sind und f\'ur die sich in den letzten Jahrzehnten eine systematische chirurgische Behandlung ent\-wickelt hat. Voraussetzung f\'ur einen die restlichen Gehirnregionen schonenden chirurgischen Eingrif\/f ist die Kenntnis der Lage und Ausdehnung der epileptischen Zentren. Bisher wurden diese Charakteristika in den Patienten stark belastenden invasiven Untersuchungen wie zum Beispiel Subdural- oder Tiefen-Elektroden gewonnen. Die bioelektrischen Signale von Epilepsiekranken weisen zwischen den Anfallsereignissen sog. interiktale Spikes auf. Die nicht-invasive Messung des EEG/MEG dieser interiktalen Spikes und die anschlie{\ss}ende Berechnung des epileptischen Zentrums belastet den Patienten nicht. Ein weiteres Anwendungsfeld ist die pr\'aoperative Ermittlung der Lage wichtiger funk\-tio\-nell-zu\-sam\-men\-h\'angender Zentren im Gehirn, z.B.~des prim\'ar-mo\-to\-ri\-schen, des prim\'ar-au\-di\-to\-rischen oder prim\'ar-somatosensorischen Cortex. Bei Operationen in diesen Bereichen (z.B.~Tumoroperationen) k\'onnten L\'ahmungen, H\'or- und Sensibilit\'atsst\'orungen vermieden werden. Dazu werden \'uber akustische oder sensorische Reize charakteristische Signale evoziert und \'uber Summationstechniken sichtbar gemacht. Durch das L\'osen des inversen Problems wird versucht, die zugrunde liegende Quellstruktur zu ermitteln. Neben den aufgef\'uhrten klinischen Anwendungen ergeben sich auch zahlreiche Anwendungsfelder in der Kognitionswissenschaft. Von Interesse sind z.B.~funktionelle Zusammenh\'ange im Gehirn und die Aufdeckung der aktivierten Areale w\'ahrend der Verarbeitung eines Reizes, wie z.B. der Sprachverarbeitung im Gehirn. Die L\'osung des Vorw\'artsproblems impliziert die Mo\-del\-lierung des Kopfes als Volumenleiter. Es ist bekannt, dass in makroskopischer Hinsicht Gewebe wie die Kopfhaut, der Sch\'adel, die Zerebrospinalfl\'ussigkeit (engl.: CSF) und die Hirngewebe graue und wei{\ss}e Substanz (engl.: GM und WM) verschiedene Leitf\'ahigkeiten besitzen. Der menschliche Sch\'adel ist aus drei Schichten aufgebaut, eine relativ gut leitf\'ahige spongi\'ose Schicht wird von zwei stark isolierenden Schichten, den \'au{\ss}eren und inneren Kompakta, eingeschlossen. In radialer Richtung durch den Sch\'adel handelt es sich also um eine Reihenschaltung von hohem, niedrigem und hohem Widerstand, wohingegen in den tangentialen Richtungen die Leiter parallel geschaltet sind. Als Ganzes gesehen besitzt der Sch\'adel demnach eine richtungsabh\'angige oder {\em anisotrope} Leitf\'ahigkeit mit einem gemessenen Verh\'altnis von bis zu 1 zu 10. F\'ur die faserige WM wurde ebenfalls eine Anisotropie mit einem \'ahnlichen Verh\'altnis (senkrecht zu parallel zu den Fasern) nachgewiesen. Leider existiert bis heute keine direkte Methode, die Leitf\'ahigkeit der WM nicht-invasiv in gen\'ugender Aufl\'osung zu ermittelt. Seit einigen Jahren werden aller\-dings Formalismen diskutiert, die den gesuchten Leitf\'ahigkeitstensor in Bezug setzen zum Wasserdiffusionstensor, der in WM nicht-invasiv \'uber die Diffusionstensor-MRT (DT-MRT) gemessen werden kann. Nat\'urlich wird keine fundamentale Beziehung zwischen der freien Beweglichkeit von Ionen und Wasserteilchen angenommen, sondern lediglich, dass die eingeschr\'ankte Mobilit\'at \'uber die Fasergeometrie der WM in Beziehung steht. Heutzutage werden verschiedene Ans\'atze f\'ur die L\'osung des Vor\-w\'arts\-pro\-blems genutzt und mit steigender Genauigkeit der Modellierung des Kopfvolumenleiters erh\'oht sich die Komplexit\'at der numerischen Feldberechnungen. Einfache Modelle, die immer noch am h\'aufigsten Gebrauchten, beschreiben den Kopf als Mehrschalenkugel-Leiter mit \'ublicherweise drei Schichten, die die Kopfhaut, den Sch\'adel und das Gehirn repr\'asentieren. Um besser auf die Geometrie der drei modellierten Oberfl\'achen einzugehen, wurden sog. BE-Modelle (von engl.: Boundary Element) entwickelt, die sich f\'ur isotrop leitf\'ahige Schichten eignen. Um sowohl auf realistische Geometrien als auch auf Anisotropien und Inhomogenit\'aten eingehen zu k\'onnen, wurden Finite-Elemente (FE) Modelle des Kopfes ent\-wi\-ckelt. Zwei wichtige Fragen stellen sich nun: Ist eine exakte Modellierung der vorgestellten Gewebeleitf\'ahigkeits-Anisotropien n\'otig und in welchen F\'allen reichen weniger berechnungsaufwendige Verfahren aus? Wie k\'onnen komplexe FE-Vorw\'artsmodelle hinreichend beschleunigt werden, um den Zeitrestriktionen f\'ur inverse Quellrekonstruktionen in den Anwendungen zu gen\'ugen? Es existieren zahlreiche Arbeiten, die, basierend auf FE-Modellen des Kopfes, gezeigt haben, dass \'Offnungen im Sch\'adel wie z.B. diejenige, durch die der optische Nerv eintritt oder das okzipitale Loch des Hirnstamms, oder Inhomogenit\'aten wie L\'asionen im Gehirn oder die Sutura des Sch\'adels (insbesondere bei Kleinkindern, wo die Sutura noch nicht geschlossen sind) einen nicht vernachl\'assigbaren Einfluss auf das EEG/MEG-Vorw\'arts\-problem haben. Eine erste Studie bzgl. der Sensitivit\'at zweier ausgew\'ahlter EEG-Rekonstruktionsverfahren wies teils gro{\ss}e Fehler im Falle der Nichtbeachtung von Sch\'adel-Anisotropie nach. Insbesondere f\'ur diverse klinische Anwendungen wird der sog. {\em single dipole fit} im kontinuierlichen Parameterraum verwendet. Aufgrund des hohen Berechnungsaufwands wurden solche Verfahren bisher noch nicht auf ihre Sensitivit\'at auf Sch\'adel\-anisotropie getestet. Obwohl bereits eine Studie einen nicht-vernachl\'assigbaren Einfluss auf die EEG/MEG-Vorw\'artssimulation zeigte, gibt es noch keinerlei Ergebnis zur Aus\-wir\-kung der WM-Anisotropie auf inverse Rekonstruktionsverfahren. Die L\'osung des inversen Problems ist im allgemeinen nicht eindeutig. Viele Dipol-Quell\-konfi\-gura\-tionen k\'onnen ein und dieselbe EEG und MEG Feldverteilung erzeugen. Zus\'atz\-liche Annahmen \'uber die Quellen sind dementsprechend unerl\'asslich. Bei den sog. {\em fokalen Rekonstruktionsmethoden} wird die Annahme gemacht, dass einige wenige Dipole den gemessenen Daten zugrunde liegen. Diese Dipole (Anzahl, Ort, Richtung, St\'arke) sollen innerhalb des anatomisch und physiologisch sinnvollen Suchgebiets so ermittelt werden, dass die Messwerte m\'oglichst genau erkl\'art werden, gleichzeitig aber das Rauschen keinen zu starken Einfluss auf die L\'osung nimmt und die Algorithmen stabil in Bezug auf eine \'Ubersch\'atzung der Anzahl aktiver Quellen bleiben. Bei diesen, wie auch bei den sog. {\em Stromdichterekonstruktionsverfahren}, wird sich das Konzept der Regularisierung als eine wichtige Methode herausstellen. Wissenschaftliche Ergebnisse der Dissertation: Die Ergebnisse der vorgelegten Dissertation k\'onnen in vier Teilbereiche aufgeteilt werden. Im ersten Teilbereich wurden Methoden zur Registrierung und Segmentierung multimodaler MR-Bilder vorgestellt mit dem Ziel, ein {\bf realistisches anisotropes Multigewebe Kopfmodell} zu generieren. In der Literatur wurde von gr\'o{\ss}eren EEG- und MEG-Quell\-rekonstruktions\-fehlern aufgrund mangelhafter Modellierung insbesondere der inneren Sch\'a\-del\-kante berichtet. Ein erster Fokus dieser Arbeit lag dementsprechend auf einer verbesserten Segmentierung dieser Kante, die \'uber ein auf dem T1-gewichteten MRT (T1-MRT) registrierten Protonendichte-ge\-wich\-teten MRT (PD-MRT) gewonnen wurde. Die innere Sch\'a\-del\-kante zeichnet sich im PD-MRT im Gegensatz zum T1-MRT durch einen hohen Kontrast zwischen CSF (protonenreich) und Knochen (protonenarm) aus. Das T1-MRT wurde hingegen f\'ur die Segmentierung der Kopfhaut, der GM und der WM verwendet. Die Standardtechnik im Bereich der EEG/MEG-Quellrekonstruktion nutzt lediglich ein T1-MRT und gewinnt die gesuchte innere Sch\'adelkante \'uber ein Gl\'atten und Aufblasen der segmentierten Hirnoberfl\'ache. Im Vergleich beider Methoden konnte eine Verbesserung der Segmentierung von bis zu 8,5mm in Gebieten erzielt werden, in denen die Standardmethode die Dicke der CSF-Schicht untersch\'atzte. \'Uber die vorgestellten Methoden, insbesondere der Segmentierung unter Ber\'ucksichtigung der MR-Inhomogenit\'aten, konnte zudem eine sehr exakte Modellierung der GM erzielt werden, welche dann als anatomische und auch physiologische Nebenbedingung in die Quellrekonstruktion eingebettet werden kann. Zur realistischen Modellierung der An\-iso\-tropie der Sch\'adelschicht wurde ein deformierbares Modell eingesetzt, welches eine gegl\'attete Spongiosaoberfl\'ache darstellt und somit ein Abgreifen der Leitf\'ahigkeitstensor-Eigenvektoren in radialer Knochenrichtung erm\'oglicht. Die Eigenvektoren der WM-Tensoren wurden \'uber Ganzkopf-DT-MRT gemessen. Sch\'adel- und WM-Tensor-Eigen\-werte wurden entweder unter Ausnutzung publizierter Werte simuliert oder gem\'a{\ss} einem differentialen EMA (von engl.: Effective Medium Approach) ermittelt. Der zweite Teilbereich betraf die {\bf schnelle hochaufgel\'oste FE-Modellierung} des EEG/ MEG-Vorw\'artsproblems. Zun\'achst wurde ein \'Uberblick \'uber die Theorie gegeben und die praktische Realisierung der sp\'ater eingesetzten hochaufgel\'osten anisotropen FE-Volumen\-leiter\-modelle vorgestellt. In numerischen Genauigkeitsstudien konnte nachgewiesen werden, dass Hexaeder-FE-Netze, welche ein Verschieben der St\'utzpunkte zur Gl\'attung an Gewebekanten nutzen, vorteilhaft sind zu herk\'ommlichen Hexaeder-Netzen. Dazu wurden die Reihenentwicklungsformeln f\'ur das Mehrschalenkugel-Modell eingesetzt. Ein wei\-terer Fokus dieser Arbeit lag auf dem Einsatz schneller FE-L\'osungsmethoden, welche die praktische Anwendbarkeit von hochaufgel\'osten anisotropen FE-Kopfmodellen in den verschiedenen Anwendungsgebieten erm\'oglichen sollte. In einem Zeitvergleich zwischen dem neu in die Software integrierten parallelen (12 Prozessoren) algebraischen Mehrgitter- und dem Standard-Einprozessor-Jacobi-Vor\-kon\-di\-tio\-nierer f\'ur das Verfahren der konjugierten Gradienten konnte f\'ur hochaufgel\'oste anisotrope FE-Kopfmodelle ein Beschleunigungsfaktor von mehr als 100 erzielt werden. Im dritten Teilbereich, den {\bf Methoden zum inversen Problem}, wurden neben einem \'Uber\-blick \'uber fokale Rekonstruktions\-verfahren und Stromdichte\-rekon\-struk\-tions\-verfahren algorithmische Neuentwicklungen pr\'asentiert. Es wurde zun\'achst die Methode des {\em single dipole fit} in die FE-Modellierung eingef\'uhrt. F\'ur multiple dipolare Quellen wurde ein {\em Si\-mu\-lated Annealing} Algorithmus in Kombination mit einer abgeschnittenen Singul\'arwertzerlegung im diskreten Parameterraum entwickelt. Im Vergleich zu Standardmethoden zeigte der Algorithmus in verschiedenen Si\-mu\-lations\-studien eine ver\-bes\-serte F\'ahigkeit der Unterscheidung zwischen realen und sog. {\em ghost} Quellen. Des Weiteren wurde eine k\'urzlich in der Literatur vorgestellte raum-zeitliche Regularisierungsme\-thode auf die Stromdichterekonstruktion und, als zweite Anwendung, auf die dynamische Impedanztomographie angewandt. Der raum-zeitliche Ansatz konnte dabei eine stabilisierende Wirkung auf die Rekonstruktionsergebnisse erzielen und zeigte im Hinblick auf seine Genauigkeit und den Speicher- und Rechenzeitbedarf Vorteile gegen\'uber einem sog. {\em Kal\-man-Gl\'atter}. Im letzten Teilbereich der Dissertation wurden Untersuchungen zur {\bf An\-iso\-tro\-pie-Sensi\-tivi\-t\'at} durchgef\'uhrt. Der erste Teil bezog sich dabei auf das Vorw\'arts\-problem, wo die Resultate im Einklang mit der verf\'ugbaren Literatur waren. Es kann festgehalten werden, dass Sch\'adelanisotropie einen nicht-vernachl\'assigbaren Einfluss auf die EEG-Simulation hatte, wohingegen das MEG unbeeinflusst blieb. Je mehr eine Quelle von WM umgeben war, desto gr\'o{\ss}er war der Einfluss der WM-Anisotropie auf sowohl EEG als auch MEG. F\'ur das MEG wirkte sich WM-Anisotropie insbesondere auf Quellen mit starken radialen Anteilen aus. Lokale Leitf\'ahigkeits\'anderungen im Bereich der Quelle sollten sowohl im Hinblick auf das EEG als auch auf das MEG modelliert werden. Im zweiten Teil wurden die Einfl\'usse auf die inverse Quellrekonstruktion untersucht. Mit 18mm maximalem Fehler des EEG basierten {\em single dipole fit} war die Lokalisation einer haupts\'achlich tangential orientierten oberfl\'achennahen Quelle besonders sensitiv gegen\'uber einer 1 zu 10 Sch\'adelanisotropie. Da die tangentialen Quellen im temporalen Bereich (Sch\'adel re\-la\-tiv d\'unn) zu tief und im parietalen und okzipitalen Bereich (Sch\'adel relativ dick) zu oberfl\'achennah lokalisiert wurden, scheint eine Approximation der Sch\'adelanisotropie in BE-Modellen \'uber eine Anpassung des skalaren Sch\'adelleitf\'ahigkeitswertes nicht m\'oglich zu sein. Obwohl bei Vernachl\'assigung der WM-Anisotropie der maximale EEG-Lokalisierungsfehler mit 6,2mm f\'ur eine tiefe Quelle wesentlich geringer ausfiel, kann aufgrund eines maximalen Orientierungsfehlers von 24$^{\circ}$ und einer mehr als zweifach untersch\'atzten Quellst\'arke eine Missinterpretation des Ergebnisses nicht ausgeschlossen werden. F\'ur die Rekonstruktion der vier tangentialen oberfl\'achennahen Dipole, welche als Aktivit\'atszentren der sog. {\em Early Left Anterior Negativity} (ELAN) Komponente bei der Syntaxanalyse von Sprache betrachtet werden, stellte sich WM und Sch\'adel\-anisotropie als vernachl\'assigbar im Hinblick auf eine MEG-Rekonstruk\-tion heraus. Im Gegensatz dazu wurde das EEG-Rekonstruktionsergebnis f\'ur alle getesteten inversen Verfahren stark verf\'alscht. Anisotropie verschob das Aktivit\'ats\-zentrum von $L_1$ und $L_2$ Norm Stromdichterekonstruktionsverfahren entlang der Sylvischen Furche in anteriore Richtung

2nd International Conference on Numerical and Symbolic Computation

The Organizing Committee of SYMCOMP2015 – 2nd International Conference on Numerical and Symbolic Computation: Developments and Applications welcomes all the participants and acknowledge the contribution of the authors to the success of this event. This Second International Conference on Numerical and Symbolic Computation, is promoted by APMTAC - Associação Portuguesa de Mecânica Teórica, Aplicada e Computacional and it was organized in the context of IDMEC/IST - Instituto de Engenharia Mecânica. With this ECCOMAS Thematic Conference it is intended to bring together academic and scientific communities that are involved with Numerical and Symbolic Computation in the most various scientific area

Development of a positron emission tomograph for “in-vivo” dosimetry in hadrontherapy

This thesis is related to the DoPET project, which aims to evaluate the feasibility of a dedicated Positron Emission Tomograph (PET) for measuring, monitoring, and verifying the radiation dose that is being delivered to the patient during hadrontherapy. Radiation therapy with protons and heavier ions is becoming a more common treatment option, with many new centers under construction or at planning stage worldwide. The main physical advantage of these new treatment modalities is the high selectivity in the dose delivery: very little dose is deposited in healthy tissues beyond the particles’ range. However, in clinical practice the beam path in the patient is not exactly known. This affects the quality of the treatment planning, and may compromise the translation of the physical advantage into a clinical benefit. The use of a PET system immediately after the therapeutical irradiation (“in-beam”) for in-vivo imaging of the tissue + activation produced by nuclear reactions of the ion beam with the target, could help to have a better control of the treatment delivery. The DoPET project, based on an Italian INFN collaboration, aims to explore one possible approach to the hadron-driven PET technique, through the development of a dedicated device. Such goal was reached through the validation of a PET prototype with proton irradiations on plastic phantoms at the CATANA proton therapy facility (LNS-INFN, Catania, Italy) and with carbon irradiations on plastic phantoms at the GSI synchrotron (Darmstadt, Germany). A preliminary comparison with an existing in-beam PET device was also performed. The candidate was involved with all aspects of this project, specifically the Monte Carlo simulations of the physical processes at the basis of phantom activation, the measurements for the characterization of the DoPET detector, the improvement of the image reconstruction algorithm, and the extensive measurements in plastic phantoms. The system and the methods described in this thesis have to be considered as a proof of principle, and the promising results justify a larger effort for the construction of a clinical system

Design and debugging of multi-step analog to digital converters

With the fast advancement of CMOS fabrication technology, more and more signal-processing functions are implemented in the digital domain for a lower cost, lower power consumption, higher yield, and higher re-configurability. The trend of increasing integration level for integrated circuits has forced the A/D converter interface to reside on the same silicon in complex mixed-signal ICs containing mostly digital blocks for DSP and control. However, specifications of the converters in various applications emphasize high dynamic range and low spurious spectral performance. It is nontrivial to achieve this level of linearity in a monolithic environment where post-fabrication component trimming or calibration is cumbersome to implement for certain applications or/and for cost and manufacturability reasons. Additionally, as CMOS integrated circuits are accomplishing unprecedented integration levels, potential problems associated with device scaling – the short-channel effects – are also looming large as technology strides into the deep-submicron regime. The A/D conversion process involves sampling the applied analog input signal and quantizing it to its digital representation by comparing it to reference voltages before further signal processing in subsequent digital systems. Depending on how these functions are combined, different A/D converter architectures can be implemented with different requirements on each function. Practical realizations show the trend that to a first order, converter power is directly proportional to sampling rate. However, power dissipation required becomes nonlinear as the speed capabilities of a process technology are pushed to the limit. Pipeline and two-step/multi-step converters tend to be the most efficient at achieving a given resolution and sampling rate specification. This thesis is in a sense unique work as it covers the whole spectrum of design, test, debugging and calibration of multi-step A/D converters; it incorporates development of circuit techniques and algorithms to enhance the resolution and attainable sample rate of an A/D converter and to enhance testing and debugging potential to detect errors dynamically, to isolate and confine faults, and to recover and compensate for the errors continuously. The power proficiency for high resolution of multi-step converter by combining parallelism and calibration and exploiting low-voltage circuit techniques is demonstrated with a 1.8 V, 12-bit, 80 MS/s, 100 mW analog to-digital converter fabricated in five-metal layers 0.18-µm CMOS process. Lower power supply voltages significantly reduce noise margins and increase variations in process, device and design parameters. Consequently, it is steadily more difficult to control the fabrication process precisely enough to maintain uniformity. Microscopic particles present in the manufacturing environment and slight variations in the parameters of manufacturing steps can all lead to the geometrical and electrical properties of an IC to deviate from those generated at the end of the design process. Those defects can cause various types of malfunctioning, depending on the IC topology and the nature of the defect. To relive the burden placed on IC design and manufacturing originated with ever-increasing costs associated with testing and debugging of complex mixed-signal electronic systems, several circuit techniques and algorithms are developed and incorporated in proposed ATPG, DfT and BIST methodologies. Process variation cannot be solved by improving manufacturing tolerances; variability must be reduced by new device technology or managed by design in order for scaling to continue. Similarly, within-die performance variation also imposes new challenges for test methods. With the use of dedicated sensors, which exploit knowledge of the circuit structure and the specific defect mechanisms, the method described in this thesis facilitates early and fast identification of excessive process parameter variation effects. The expectation-maximization algorithm makes the estimation problem more tractable and also yields good estimates of the parameters for small sample sizes. To allow the test guidance with the information obtained through monitoring process variations implemented adjusted support vector machine classifier simultaneously minimize the empirical classification error and maximize the geometric margin. On a positive note, the use of digital enhancing calibration techniques reduces the need for expensive technologies with special fabrication steps. Indeed, the extra cost of digital processing is normally affordable as the use of submicron mixed signal technologies allows for efficient usage of silicon area even for relatively complex algorithms. Employed adaptive filtering algorithm for error estimation offers the small number of operations per iteration and does not require correlation function calculation nor matrix inversions. The presented foreground calibration algorithm does not need any dedicated test signal and does not require a part of the conversion time. It works continuously and with every signal applied to the A/D converter. The feasibility of the method for on-line and off-line debugging and calibration has been verified by experimental measurements from the silicon prototype fabricated in standard single poly, six metal 0.09-µm CMOS process

Causality, endogeneity and nonparametric estimation

Cette thèse porte sur les problèmes de causalité et d'endogénéité avec estimation non-paramétrique de la fonction d’intérêt. On explore ces problèmes dans deux modèles différents. Dans le cas de données en coupe transversale et iid, on considère l'estimation d'un modèle additif séparable, dans lequel la fonction de régression dépend d'une variable endogène. L'endogénéité est définie, dans ce cas, de manière très générale : elle peut être liée à une causalité inverse (la variable dépendante peut aussi intervenir dans la réalisation des régresseurs), ou à la simultanéité (les résidus contiennent de l'information qui peut influencer la variable indépendante). L'identification et l'estimation de la fonction de régression se font par variables instrumentales. Dans le cas de séries temporelles, on étudie les effets de l'hypothèse d'exogénéité dans un modèle de régression en temps continu. Dans un tel modèle, la variable d'état est fonction de son passé, mais aussi du passé d'autres variables et on s'intéresse à l'estimation nonparamétrique de la moyenne et de la variance conditionnelle. Le premier chapitre traite de ce dernier cas. En particulier, on donne des conditions suffisantes pour qu'on puisse faire de l'inférence statistique dans un tel modèle. On montre que la non-causalité est une condition suffisante pour l'exogénéité, quand on ne veut pas faire d'hypothèses sur les dynamiques du processus des covariables. Cependant, si on est prêt à supposer que le processus des covariables suit une simple équation différentielle stochastique, l'hypothèse de non-causalité devient immatérielle. Les chapitres de deux à quatre se concentrent sur le modèle iid simple. Etant donné que la fonction de régression est solution d'un problème mal-posé, on s'intéresse aux méthodes d'estimation par régularisation. Dans le deuxième chapitre, on considère ce modèle dans le cas d'un régularisation sur la norme L2 de la fonction (régularisation de type Tikhonov). On dérive les propriétés d'un critère de validation croisée pour définir le choix du paramètre de régularisation. Dans le chapitre trois, coécrit avec Jean-Pierre Florens, on étend ce modèle au cas où la variable dépendante n'est pas directement observée mais où on observe seulement une transformation binaire de cette dernière. On montre que le modèle peut être identifié en utilisant la décomposition de la variable dépendante dans l'espace des variables instrumentales et en supposant que les résidus de ce modèle réduit ont une distribution connue. On démontre alors, sous ces hypothèses, qu'on préserve les propriétés de convergence de l'estimateur non-paramétrique. Enfin, le chapitre quatre, coécrit avec Frédérique Fève et Jean-Pierre Florens, décrit une étude numérique, qui compare les propriétés de diverses méthodes de régularisation. En particulier, on discute des critères pour le choix adaptatif des paramètres de lissage et de régularisation et on teste la validité du bootstrap sauvage dans le cas des modèles de régression non-paramétrique avec variables instrumentales.This thesis deals with the broad problem of causality and endogeneity in econometrics when the function of interest is estimated nonparametrically. It explores this problem in two separate frameworks. In the cross sectional, iid setting, it considers the estimation of a nonlinear additively separable model, in which the regression function depends on an endogenous explanatory variable. Endogeneity is, in this case, broadly denned. It can relate to reverse causality (the dependent variable can also affects the independent regressor) or to simultaneity (the error term contains information that can be related to the explanatory variable). Identification and estimation of the regression function is performed using the method of instrumental variables. In the time series context, it studies the implications of the assumption of exogeneity in a regression type model in continuous time. In this model, the state variable depends on its past values, but also on some external covariates and the researcher is interested in the nonparametric estimation of both the conditional mean and the conditional variance functions. This first chapter deals with the latter topic. In particular, we give sufficient conditions under which the researcher can make meaningful inference in such a model. It shows that noncausality is a sufficient condition for exogeneity if the researcher is not willing to make any assumption on the dynamics of the covariate process. However, if the researcher is willing to assume that the covariate process follows a simple stochastic differential equation, then the assumption of noncausality becomes irrelevant. Chapters two to four are instead completely devoted to the simple iid model. The function of interest is known to be the solution of an inverse problem. In the second chapter, this estimation problem is considered when the regularization is achieved using a penalization on the L2-norm of the function of interest (so-called Tikhonov regularization). We derive the properties of a leave-one-out cross validation criterion in order to choose the regularization parameter. In the third chapter, coauthored with Jean-Pierre Florens, we extend this model to the case in which the dependent variable is not directly observed, but only a binary transformation of it. We show that identification can be obtained via the decomposition of the dependent variable on the space spanned by the instruments, when the residuals in this reduced form model are taken to have a known distribution. We finally show that, under these assumptions, the consistency properties of the estimator are preserved. Finally, chapter four, coauthored with Frédérique Fève and Jean-Pierre Florens, performs a numerical study, in which the properties of several regularization techniques are investigated. In particular, we gather data-driven techniques for the sequential choice of the smoothing and the regularization parameters and we assess the validity of wild bootstrap in nonparametric instrumental regressions