QSAR-АНАЛІЗ БІБЛІОТЕК 4-ТІАЗОЛІДИНОН-СПОРІДНЕНИХ ГЕТЕРОЦИКЛІВ ДЛЯ ПРОГНОЗУВАННЯ ПРОТИТРИПАНОСОМНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ НОВИХ ПОХІДНИХ

Introduction. Derivatives of thiazolidinone and related heterocycles are a source of new antiparasitic agents, including molecules with antitrypanosomal properties. A number of studies of the quantitative structure – antitrypanosomal activity relationship based on different approaches of computer chemistry have been found in the relevant scientific sources. Although most studies belong to the so-called – multitarget, when the studied set include the results of other types of antiparasitic activities. Development of new QSAR-models of thiazolidinone derivatives with antitrypanosomal properties will allow to outline the directions of directed design of new antiparasitic agents based on thiazole and thiazolidinone cycles. The aim of the study – to establish quantitative relationships between structure-antitrypanosomal activity within libraries of thizolidinones and related heterocycles. Research Methods. The development of mathematical models based on QSAR-analysis was performed using the online platform Online Chemical Database. Results and Discussion. Analysis of the quantitative structure-activity relationship was performed using a mathematical model of associative neural networks (ASNN: Associative Neural Networks) and the Random Forest regression method (RFR: Random Forest regression) based on set of compounds including isothiocoumarin-3-carboxylic acid derivatives, thiopyranothiazoles and 4-thiazolidinone-imidazothiadiazoles with the established trypanocidal activity against Trypanosoma brucei brucei and Trypanosoma brucei gambiense. The best predictive capacity for the group of isothiocoumarin-3-carboxylic acids and thiopyrano[2,3-d][1,3]thiazol-2-ones was calculated using the Random Forest algorithm. The model calculated on the basis of the Random Forest algorithm for the group of imidazothiadiazoles has the highest predictive power with a value of R2 = 0.96. Conclusions. Based on the methods of associative neural networks and Random Forest regression, a series of prognostic models have been developed for the predicting of antiparasitic activity of different 4-thiazolidinone derivatives and further development of the optimization directions for novel biologically active molecules with trypanocidal properties.Вступление. Производные тиазолидинона и родственных гетероциклов являются источником новых противопаразитарных агентов, в том числе молекул с противотрипаносомными свойствами. В актуальных научных источниках найден ряд исследований о количественной взаимосвязи структура – антитрипаносомная активность, что включают различные подходы компьютерной химии. Большинство исследований относится к так называемым мультитаргетным, когда в выборку включают результаты других видов противопаразитарных активностей. Разработка новых QSAR-моделей производных тиазолидинона с противотрипаносомными свойствами позволит определить направления направленного дизайна новых противопаразитарных агентов на основе циклов тиазола и тиазолидинона. Цель исследования – установить количественную взаимосвязь структура – противотрипаносомная активность в пределах библиотек тиазолидинонов и родственных гетероциклов. Методы исследования. Построение математических моделей на основе QSAR-анализа осуществляли с помощью онлайн-платформы Online Chemical Database. Результаты и обсуждение. Анализ количественной взаимосвязи структура – противотрипаносомная активность проводили с применением математической модели ассоциативных нейронных сетей (ASNN: Associative Neural Networks) и метода регрессии Random Forest (RFR: Random Forest regression) на основе выборок, включавших производные изотиокумарин-3-карбоновых кислот, тиопиранотиазолов и 4-тиазолидинон-имидазотиадиазолов с установленной трипаноцидной активностью в отношении Trypanosoma brucei brucei и Trypanosoma brucei gambiense. Лучшую прогнозирующую способность для группы изотиокумарин-3-карбоновых кислот и тиопирано[2,3-d][1,3]тиазол-2-онов вычислено с помощью алгоритма Random Forest. Модель, вычисленная на основе алгоритма Random Forest для группы имидазотиадиазолов, обладает наиболее высокой прогнозирующей способностью со значением R2=0,96. Вывод. На основе методов ассоциативных нейронных сетей и регрессии Random Forest разработаны прогностические модели для прогнозирования противопаразитарной активности диверсифицированных производных 4-тиазолидинонов и последующей фокусировки направлений оптимизации новых биологически активных молекул с трипаноцидными свойствами.Вступ. Похідні тіазолідинону та споріднених гетероциклів є джерелом нових протипаразитарних агентів, у тому числі молекул із протитрипаносомними властивостями. В актуальних наукових джерелах знайдено ряд досліджень про кількісний взаємозв’язок структура – протитрипаносомна активність, що включає різні підходи комп’ютерної хімії. Більшість досліджень належить до так званих мультитаргетних, коли до вибірки включають результати інших видів протипаразитарних активностей. Розробка нових QSAR-моделей похідних тіазолідинону з протитрипаносомними властивостями дозволить окреслити напрямки спрямованого дизайну нових протипаразитарних агентів на основі циклів тіазолу та тіазолідинону. Мета дослідження – встановити кількісний взаємозв’язок структура – протитрипаносомна активність у межах бібліотек тіазолідинонів та споріднених гетероциклів. Методи дослідження. Побудову математичних моделей на основі QSAR-аналізу здійснювали за допомогою онлайн-платформи Online Chemical Database. Результати й обговорення. Аналіз кількісного взаємозв’язку структура – протитрипаносомна активність проводили із застосуванням математичної моделі асоціативних нейронних мереж (ASNN: Associative Neural Networks) та методу регресії Random Forest (RFR: Random Forest regression) на основі вибірок, що включали похідні ізотіокумарин-3-карбонових кислот, тіопіранотіазолів і 4-тіазолідинон-імідазотіадіазолів із встановленою трипаноцидною активністю щодо Trypanosoma brucei brucei та Trypanosoma brucei gambiense. Кращу прогнозувальну здатність для групи ізотіокумарин-3-карбонових кислот і тіопірано[2,3-d][1,3]тіазол-2-онів обчислено за допомогою алгоритму Random Forest. Модель, обчислена на основі алгоритму Random Forest для групи імідазотіадіазолів, володіє найвищою прогнозувальною здатністю зі значенням R2=0,96. Висновок. На основі методів асоціативних нейронних мереж та регресії Random Forest розроблено прогностичні моделі для прогнозування протипаразитарної активності диверсифікованих похідних ­4-тіазолідинонів і подальшого фокусування напрямків оптимізації нових біологічно активних молекул із трипаноцидними властивостями

General machine learning model, review, and experimental-theoretic study of magnolol activity in enterotoxigenic induced oxidative stress

[Abstract] This study evaluated the antioxidative effects of magnolol based on the mouse model induced by Enterotoxigenic Escherichia coli (E. coli, ETEC). All experimental mice were equally treated with ETEC suspensions (3.45×109 CFU/ml) after oral administration of magnolol for 7 days at the dose of 0, 100, 300 and 500 mg/kg Body Weight (BW), respectively. The oxidative metabolites and antioxidases for each sample (organism of mouse) were determined: Malondialdehyde (MDA), Nitric Oxide (NO), Glutathione (GSH), Myeloperoxidase (MPO), Catalase (CAT), Superoxide Dismutase (SOD), and Glutathione Peroxidase (GPx). In addition, we also determined the corresponding mRNA expressions of CAT, SOD and GPx as well as the Total Antioxidant Capacity (T-AOC). The experiment was completed with a theoretical study that predicts a series of 79 ChEMBL activities of magnolol with 47 proteins in 18 organisms using a Quantitative Structure- Activity Relationship (QSAR) classifier based on the Moving Averages (MAs) of Rcpi descriptors in three types of experimental conditions (biological activity with specific units, protein target and organisms). Six Machine Learning methods from Weka software were tested and the best QSAR classification model was provided by Random Forest with True Positive Rate (TPR) of 0.701 and Area under Receiver Operating Characteristic (AUROC) of 0.790 (test subset, 10-fold crossvalidation). The model is predicting if the new ChEMBL activities are greater or lower than the average values for the magnolol targets in different organisms.National Natural Science Foundation of China; 30972166Hunan Provincial Education Department; 08A031Hunan Provincial Innovation Foundation for Postgraduate; CX2011B304Hunan Provincial Innovation Foundation for Postgraduate; CX2014B300Xunta de Galicia; R2014/039Xunta de Galicia; GRC2014/049Ministerio de Economía y Competitividad; UNLC08-1E-002Ministerio de Economía y Competitividad; UNLC13-13-350

MIANN models in medicinal, physical and organic chemistry

[Abstract] Reducing costs in terms of time, animal sacrifice, and material resources with computational methods has become a promising goal in Medicinal, Biological, Physical and Organic Chemistry. There are many computational techniques that can be used in this sense. In any case, almost all these methods focus on few fundamental aspects including: type (1) methods to quantify the molecular structure, type (2) methods to link the structure with the biological activity, and others. In particular, MARCH-INSIDE (MI), acronym for Markov Chain Invariants for Networks Simulation and Design, is a well-known method for QSAR analysis useful in step (1). In addition, the bio-inspired Artificial-Intelligence (AI) algorithms called Artificial Neural Networks (ANNs) are among the most powerful type (2) methods. We can combine MI with ANNs in order to seek QSAR models, a strategy which is called herein MIANN (MI & ANN models). One of the first applications of the MIANN strategy was in the development of new QSAR models for drug discovery. MIANN strategy has been expanded to the QSAR study of proteins, protein-drug interactions, and protein-protein interaction networks. In this paper, we review for the first time many interesting aspects of the MIANN strategy including theoretical basis, implementation in web servers, and examples of applications in Medicinal and Biological chemistry. We also report new applications of the MIANN strategy in Medicinal chemistry and the first examples in Physical and Organic Chemistry, as well. In so doing, we developed new MIANN models for several self-assembly physicochemical properties of surfactants and large reaction networks in organic synthesis. In some of the new examples we also present experimental results which were not published up to date.Ministerio de Ciencia e Innovación; CTQ2009-07733Universidad del Pais Vasco; UFI11/22Universidad del Pais Vasco; GIU 094

Net-Net Auto Machine Learning (AutoML) Prediction of Complex Ecosystems

Biological Ecosystem Networks (BENs) are webs of biological species (nodes) establishing trophic relationships (links). Experimental confirmation of all possible links is difficult and generates a huge volume of information. Consequently, computational prediction becomes an important goal. Artificial Neural Networks (ANNs) are Machine Learning (ML) algorithms that may be used to predict BENs, using as input Shannon entropy information measures (Sh(k)) of known ecosystems to train them. However, it is difficult to select a priori which ANN topology will have a higher accuracy. Interestingly, Auto Machine Learning (AutoML) methods focus on the automatic selection of the more efficient ML algorithms for specific problems. In this work, a preliminary study of a new approach to AutoML selection of ANNs is proposed for the prediction of BENs. We call it the Net-Net AutoML approach, because it uses for the first time Shk values of both networks involving BENs (networks to be predicted) and ANN topologies (networks to be tested). Twelve types of classifiers have been tested for the Net-Net model including linear, Bayesian, trees-based methods, multilayer perceptrons and deep neuronal networks. The best Net-Net AutoML model for 338,050 outputs of 10 ANN topologies for links of 69 BENs was obtained with a deep fully connected neuronal network, characterized by a test accuracy of 0.866 and a test AUROC of 0.935. This work paves the way for the application of Net-Net AutoML to other systems or ML algorithms.The authors acknowledge Basque Government (Eusko Jaurlaritza) grant (IT1045-16) - 2016-2021 for consolidated research groups. This work was supported by the "Collaborative Project in Genomic Data Integration (CICLOGEN)" PI17/01826 funded by the Carlos III Health Institute, as part of the Spanish National plan for Scientific and Technical Research and Innovation 2013-2016 and the European Regional Development Funds (FEDER). This project was also supported by the General Directorate of Culture, Education and University Management of Xunta de Galicia ED431D 2017/16 and "Drug Discovery Galician Network" Ref. ED431G/01 and the "Galician Network for Colorectal Cancer Research" (Ref. ED431D 2017/23), and finally by the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness for its support through the funding of the unique installation BIOCAI (UNLC08-1E-002, UNLC13-13-3503) and the European Regional Development Funds (FEDER) by the European Union. CR Munteanu acknowledges the support of NVIDIA Corporation with the donation of the Titan Xp GPU used for this research

Construcción QSAR de redes complejas de compuestos de interés en Química Farmacéutica, Microbiología y Parasitología

El diseño para la búsqueda y desarrollo de fármacos eficaces para el tratamiento de estas enfermedades, que supriman la eliminación o la degeneración celular respectivamente, es una de las líneas de investigación más importantes dentro de la química farmacéutica. En esto entra el diseño de fármacos; el diseño de fármacos está dedicado al desarrollo de modelos matemáticos para predecir propiedades de interés para una gran variedad de sistemas químicos incluyendo moléculas de bajo peso molecular, polímeros, biopolímeros, sistemas heterogéneos, formulaciones farmacéuticas, conglomerados de moléculas e iones, materiales, nano-estructuras y otros. Este tipo de predicciones no pretenden sustituir las técnicas experimentales sino complementar las mismas ayudando a obtener nuevas moléculas activas con mayor probabilidad de éxito, con la ventaja que ello supone en términos de ahorro de tiempo, recursos materiales, y muy importante: el refinamiento y reducción en el uso de animales de laboratorio. Esta metodología se basa en el uso de cálculos por ordenador y en las nuevas tecnologías de la informática. Las cuales pueden ser usadas: Para moléculas pequeñas: a) Estudios de relación cuantitativa estructura molecular-actividad farmacológica (QSAR) y de estructura molecular propiedades toxicológicas y eco-toxicológicas incluyendo mutagenicidad e carcinogénesis (QSTR). b) Predicción de propiedades químicas y fisicoquímicas de moléculas. Estudios de relación estructura molecular y propiedades de absorción, distribución, metabolismo y eliminación (ADME). c) Predicción de mecanismos de acción biológica de moléculas y evaluación in sílico de alta eficacia para grandes bases de datos (virtual HTS). Para macromoléculas: a) Estudios de interacción fármaco-receptor (neuronas). b) Bioinformática aplicada a estudios de relación secuencia-función y propiedades estructurales de ácidos nucleicos y proteínas. c) Búsqueda de nuevas dianas terapéuticas y “sitio activo” a partir de datos de Genómica, Proteómica. d) Búsqueda de biomarcadores para diagnóstico de enfermedades o como indicadores de contaminaciones. e) Predicción de propiedades fisicoquímicas de polímeros sintéticos, biopolímeros, materiales y nano-estructuras. f) Predicción, diseño, y optimización de enzimas mutadas para procesos biotecnológicos

Poisson Parameters of Antimicrobial Activity: A Quantitative Structure-Activity Approach

A contingency of observed antimicrobial activities measured for several compounds vs. a series of bacteria was analyzed. A factor analysis revealed the existence of a certain probability distribution function of the antimicrobial activity. A quantitative structure-activity relationship analysis for the overall antimicrobial ability was conducted using the population statistics associated with identified probability distribution function. The antimicrobial activity proved to follow the Poisson distribution if just one factor varies (such as chemical compound or bacteria). The Poisson parameter estimating antimicrobial effect, giving both mean and variance of the antimicrobial activity, was used to develop structure-activity models describing the effect of compounds on bacteria and fungi species. Two approaches were employed to obtain the models, and for every approach, a model was selected, further investigated and found to be statistically significant. The best predictive model for antimicrobial effect on bacteria and fungi species was identified using graphical representation of observed vs. calculated values as well as several predictive power parameters