Cerebellar atrophy in Parkinson's disease and its implication for network connectivity.

Pathophysiological and atrophic changes in the cerebellum are documented in Parkinson's disease. Without compensatory activity, such abnormalities could potentially have more widespread effects on both motor and non-motor symptoms. We examined how atrophic change in the cerebellum impacts functional connectivity patterns within the cerebellum and between cerebellar-cortical networks in 42 patients with Parkinson's disease and 29 control subjects. Voxel-based morphometry confirmed grey matter loss across the motor and cognitive cerebellar territories in the patient cohort. The extent of cerebellar atrophy correlated with decreased resting-state connectivity between the cerebellum and large-scale cortical networks, including the sensorimotor, dorsal attention and default networks, but with increased connectivity between the cerebellum and frontoparietal networks. The severity of patients' motor impairment was predicted by a combination of cerebellar atrophy and decreased cerebellar-sensorimotor connectivity. These findings demonstrate that cerebellar atrophy is related to both increases and decreases in cerebellar-cortical connectivity in Parkinson's disease, identifying potential cerebellar driven functional changes associated with sensorimotor deficits. A post hoc analysis exploring the effect of atrophy in the subthalamic nucleus, a cerebellar input source, confirmed that a significant negative relationship between grey matter volume and intrinsic cerebellar connectivity seen in controls was absent in the patients. This suggests that the modulatory relationship of the subthalamic nucleus on intracerebellar connectivity is lost in Parkinson's disease, which may contribute to pathological activation within the cerebellum. The results confirm significant changes in cerebellar network activity in Parkinson's disease and reveal that such changes occur in association with atrophy of the cerebellum

The possibility of administration of glutamate receptors antagonists in the treatment of parkinson's disease

Parkinson's disease is the slow-progressing chronic neurodegenerative disease. Modern medicine has not yet found methods of curing disease, however, the existing methods of conservative and surgical treatment significantly improve the patient’s quality of life and slow the progression of the diseas

Neural Models of Normal and Abnormal Behavior: What Do Schizophrenia, Parkinsonism, Attention Deficit Disorder, and Depression Have in Common?

Defense Advanced Research Projects Agency and Office of Naval Research (N00014-95-1-0409); National Science Foundation (IRI-97-20333

Utilidade dos exames de ressonância magnética no diagnóstico da doença de Parkinson : revisão sistemática e meta análise

Tese de mestrado, Neurociências, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2014Com a atual tendência para o envelhecimento da população e sendo a doença de Parkinson (DP) uma patologia que atinge cerca de 2% da população acima dos 65 anos, podemos prever um aumento da sua prevalência. Por outro lado devido às questões éticas e à morbilidade que implicariam as biopsias cerebrais como método de diagnóstico definitivo, a necessidade de encontrar métodos de diagnóstico precoce e não invasivos são de extrema importância. Mesmo nos melhores centros de diagnóstico há uma percentagem importante de desacordo entre o diagnóstico efetuado em vida, de base clínica e o diagnóstico pós-morte, que é histopatológico. A Ressonância Magnética, nas suas diferentes modalidades, proporciona-nos um meio de investigar “in vivo” as regiões corticais e subcorticais que se sabem estarem afetadas na DP. Diversos estudos recentes procuram demonstrar a utilidade destes testes como bio marcadores de diagnóstico e progressão da doença de Parkinson. Procurei efetuar uma revisão sistemática e meta análise em relação aos exames de Imagens de Ressonância Magnética (IRM) de modo a verificar a sua utilidade no diagnóstico da doença de Parkinson e se poderão ter potencial para serem considerados bio marcadores de diagnóstico e seguimento dos doentes. Objetivo Revisão sistemática dos estudos que compararem, a precisão das diferentes modalidades de ressonância magnética no diagnóstico da doença de Parkinson, com diagnóstico clínico e controlos saudáveis, explorando suas potencialidades como bio marcadores. Material e métodos Procedeu-se a uma pesquisa na literatura publicada sobre a temática, recorrendo à base de dados PubMed/MEDLINE, Embase, B-on, Google Scholar e ainda na bibliografia dos estudos considerados relevantes. Foram utilizadas as palavras-chave "Parkinson", "Magnetic resonance imaging", "MRI", "DTI", "Diffusion tensor imaging", "Spectroscopy", "MRI of Iron", "fMRI", "bold", “Neuromelanin”, combinados com operadores booleanos apropriados para cada pesquisa. Foram selecionados estudos redigidos em Inglês, Francês, Espanhol e Português. Critérios de inclusão: Estudos neurorradiológicos, com mais de cinco pacientes, até a presente data, que envolvam Imagens de ressonância magnética (MRI) de diferentes modalidades tais como: Exames Estruturais (T1, T2, Neuromelanina, Ferro e outras técnicas); Diffusion Tensor Imaging (DTI); Espectroscopia em Ressonância Magnética (MRSI); Ressonância Magnética Funcional (fMRI) no diagnóstico da Doença de Parkinson e que comparem a precisão do teste com diagnóstico clínico e controlos saudáveis, explorando suas potencialidades como bio marcadores. Foram excluídos, estudos que não usaram critérios formais de diagnóstico clínico, estudos incluindo pacientes submetidos a estimulação cerebral profunda, parkinsonismo idiopático ou vascular, casos relatados, editoriais, comentários, cartas, estudos em animais, estudos de diagnóstico diferencial com outras síndromes parkinsonianos e demências da DP. Resultados Dos 834 estudos identificados e atendendo aos critérios de seleção foram separados 109 estudos que após a leitura dos “Abstracts” verificou-se que apenas 52 preenchiam os requisitos dos critérios de inclusão. Destes estudos, foram obtidas as versões integrais publicadas, que foram integralmente lidas e sempre que existentes registados por mim, os seguintes dados: a referência, o ano, o título, o número de pacientes e controlos, a idade média, o estádio Hoehn & Yahr, a medicação, a modalidade de IRM, a região estudada, a intensidade do campo magnético do sistema, as conclusões e ainda se possível, a especificidade, a sensibilidade, a área sob a curva ROC e valores-p (Sigma) do teste t-Student (t-test) da comparação entre os valores obtidos dos exames dos pacientes com DP e a dos controlos saudáveis. Os resultados obtidos foram divididos em quatro grupos, em função da modalidade de estudo de IRM (imagens de ressonância magnética), para avaliação: 1º exames estruturais utilizando os métodos clássicos e IRM do ferro e da Neuromelanina; 2º exames utilizando DTI (Diffusion Tensor Imaging); 3º exames de espectroscopia de RMN; 4º fMRI (ressonância magnética funcional) incluindo a de em estado de repouso (RS-fMRI). 1º Exames estruturais utilizando os métodos clássicos e IRM, do ferro e Neuromelanina. Neste grupo de estudos podemos verificar que, utilizando T1 imagens Inversão de recuperação (a área) 24; T2W (o volume) 33; T1p (sensível á perda neuronal) 46; MRI sensível á Neuromelanina (medição do volume) 23, encontramos uma diminuição significativa na SN (substância nigra) dos pacientes com DP, quando comparados com controlos saudáveis pareados por idade, e um aumento significativo dos valores do R2 * (= 1/T2 *) e T2p, (sensível à deposição de ferro) em pacientes com DP 41, 27, quando comparados com controlos saudáveis. É de salientar que estas alterações se mantem ainda que tenhamos valores de sistemas com diferentes intensidades dos campos magnéticos 3T; 4T; 7T. 2º Exames utilizando DTI (Diffusion Tensor Imaging). Com este tipo de exames podemos detetar em pacientes com DP, alterações na AF (anisotropia fracionada) e DM (difusibilidade média) em todo o cérebro 74, mas que são mais pronunciadas na substância branca frontal e parietal refletindo deste modo um dano microestrutural generalizado. Estas alterações ocorrem nos estádios iniciais da PD75, em fibras de projeção do tálamo 11. Os valores da MK (mean kurtosis) e da AF foram significativamente menores no cíngulo anterior 22, na área motora, na pré-motora e motora suplementar do córtex 64,nas áreas de substância branca próximas das áreas motoras suplementares, cápsulas externa e interna, tálamo direito, putamen esquerdo 65 e como se demonstra na meta-análise há uma redução significativa da AF na SN. 3º Exames de espectroscopia de RMN Na espectroscopia dos metabolitos Substância Nigra na doença de Parkinson foram observadas diferenças significativas entre doentes PD e controlos saudáveis nas razões, NAA / Cr, NAA / Cho, NAA / (Co + Cr) 66, 76. Com estes exames podemos obter um in perfil neuro-químico “in vivo”, incluindo neurotransmissores (Glu e GABA) e os níveis de antioxidantes (GSH), que estão em excelente concordância com a literatura neuro química 70. Na pré-SMA, a razão NAA / Cr diminuiu seletivamente, em paralelo com disfunção neuronal nos DP (P = 0,045) 73. No putamen e mesencéfalo foi encontrada uma redução bilateral de fosfatos de alta energia, como adenosina trifosfato e fosfocreatina como recetores finais da energia da fosforilação oxidativa mitocondrial 71. 4º Exames de fMRI ressonância magnética funcional incluindo os de em estado de repouso (RS-fMRI). Usando diferentes paradigmas e comparando pacientes com DP, com controlos saudáveis, encontramos nos diferentes estudos uma redução da percentagem de mudança de sinal em todos os núcleos dos gânglios da base contra lateral e ipsilateral, tálamo lateral e medial, M1 (córtex motor primário) e área motora suplementar. Foram detetadas correlações negativas significativas entre a UPDRS e a ativação BOLD bilateralmente nos núcleos, caudado e putamen, segmento externo contra lateral do globo pálido, bilateralmente nos núcleos sub-talâmicos, substantia nigra e tálamo contra lateral. A bradicinesia é o sintoma que mais consistentemente previu a ativação BOLD nos gânglios da base e tálamo. Além disso, a ativação BOLD no globo pálido interno contra lateral, estava relacionada com tremor. A atividade cortical reduzida no córtex motor primário e na área motora suplementar nos pacientes com DP recém-diagnosticada, não se relacionam com sintomas motores 58. Durante a execução de movimentos automáticos, os pacientes com doença de Parkinson em comparação com os controlos saudáveis, necessitam de mais atividade cerebral no cerebelo, na área pré-motora, no córtex parietal, no precuneus e córtex pré-frontal para compensar a disfunção dos gânglios basais 51. Usando RS-fMRI para estudar a conectividade funcional (CF), verificou-se que os pacientes PD apresentam uma disrupção da rede motora. O aumento CF em estado de repouso entre os núcleos sub-talâmicos (NST) e áreas motoras corticais e os sintomas de rigidez e tremor na PD podem estar relacionados a um acoplamento anormal dessas áreas. Com estudos selecionados foram efetuadas meta análises ponderando o efeito de tamanho da amostra nos 1º e 2º grupo, tendo-se verificado que neles há diferenças significativas (em t-test utilizando p-value) no que respeita á redução de volume e da anisotropia fracionada (AF) da Substância Nigra (SN) entre os doentes de Parkinson e os controlos saudáveis. Foi detetada uma redução média de volume da SN, estimada pela tamanho do efeito das IRM Estruturais de (-0,877, 95% intervalo de confiança de -1,049 a -0.705, p <0.0001) apresentando os estudos um baixo nível de heterogeneidade (Q [12] =14,598 p =0,264 I2 =17,795). Na AF da SN em DTI a redução média dos valores da AF estimada atendendo ao efeito tamanho dos estudos foi de (-0,811, 95% intervalo de confiança de -1,036 a -0,586, p <0,0001) com um baixo nível de heterogeneidade entre os estudos (Q [6] =7,327, p =0,396 I2 = 4,465). Conclusões Estes resultados são encorajadores pois pode-se concluir que os exames de imagem de ressonância magnética possuem uma boa capacidade discriminativa dos doentes de Parkinson em relação aos controlos saudáveis e poderão desempenhar um papel importante na deteção, na monitorização da progressão e no impacto terapêutico na DP. Entretanto, serão necessários estudos longitudinais e prospetivos com um número mais elevado de doentes utilizando as várias modalidades, isoladamente ou em associação, para melhorar a acuidade diagnóstica e confirmar a sua utilização como bio marcadores.Objectives: We performed a systematic review of the studies comparing the accuracy of the different modalities of magnetic resonance imaging in the diagnosis of Parkinson's disease with clinical diagnosis and healthy controls, exploring its potentials as biomarkers. Methods: We searched for studies and research reviews in, the MEDLINE, EMBASE, B-on (the online knowledge Library) databases, and in bibliography cited in relevant studies, comparing the MRI differences between Parkinson’s disease patients and healthy controls to access the accuracy of the different methods, the results were extracted and estimates were pooled by random-effects meta-analysis. Results: 834 studies were identified using MRI in PD but only 48 studies were eligible for inclusion, with a total of 1362 Parkinson’s disease patients and 1023 healthy controls, whose results were divided into four groups: 1st- Structural, Iron and Neuromelanin MRI; 2nd- DTI (diffusion tensor imaging) with FA and MD; 3rd- Spectroscopy (MRS); 4th- fMRI that includes RS-fMRI (resting state fMRI). It was found changes in basal ganglia, thalamus, white and gray matter in the different MRI modalities. In the 1st and 2nd group we performed a meta-analysis for the Volume and Fractional Anisotropy (FA) of the Substantia Nigra (SN) respectively. A good effect size of the reduction was found for both in the PD patients versus controls in structural MRI (-0,877, 95% confidence interval -1,049 to -0.705, p < 0.0001) and in DTI (-0,811, 95% confidence interval -1,036 to -0,586, p < 0,0001). With a low level of heterogeneity. Conclusions: Magnetic Resonance Imaging has a good accuracy in separate PD patients from Healthy Controls, and could have a role in detecting pre manifest disease, monitoring progression and drug therapeutic impact. Larger prospective and longitudinal studies using DTI, Spectroscopy, fMRI, RS-fMRI and other modalities of MRI on larger cohorts of patients with Parkinson´s disease are needed to investigate some of the actual encouraging preliminary findings. Standardization of protocols is a need and will be a reality in the future and that will help us to get better and comparable results. Combination of modalities could improve the diagnostic accuracy

Modeling of cerebellar transcranial electrical stimulation effects on hand tremor in Parkinson’s disease

IntroductionParkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder with different motor and neurocognitive symptoms. Tremor is a well-known symptom of this disease. Increasing evidence suggested that the cerebellum may substantially contribute to tremors as a clinical symptom of PD. However, the theoretical foundations behind these observations are not yet fully understood.MethodsIn this study, a computational model is proposed to consider the role of the cerebellum and to show the effectiveness of cerebellar transcranial alternating current stimulation (tACS) on the rest tremor in participants with PD. The proposed model consists of the cortex, cerebellum, spinal circuit-muscular system (SC-MS), and basal ganglia blocks as the most critical parts of the brain, which are involved in generating rest tremors. The cortex, cerebellum, and SC-MS blocks were modeled using Van der Pol oscillators that interacted through synchronization procedures. Basal ganglia are considered as a regulator of the coupling weights defined between oscillators. In order to evaluate the global behavior of the model, we applied tACS on the cerebellum of fifteen PD patients for 15 min at each patient’s peak frequency of their rest tremors. A tri-axial accelerometer recorded rest tremors before, during, and after the tACS.Results and DiscussionThe simulation of the model provides a suggestion for the possible role of the cerebellum on rest tremors and how cerebellar tACS can affect these tremors. Results of human experiments also showed that the online and offline effects of cerebellar tACS could lead to the reduction of rest tremors significantly by about %76 and %68, respectively. Our findings suggest that the cerebellar tACS could serve as a reliable, therapeutic technique to suppress the PD tremor

Motor symptoms in Parkinson's disease: A unified framework

Parkinson’s disease (PD) is characterized by a range of motor symptoms. Besides the cardinal symptoms (akinesia and bradykinesia, tremor and rigidity), PD patients show additional motor deficits, including: gait disturbance, impaired handwriting, grip force and speech deficits, among others. Some of these motor symptoms (e.g., deficits of gait, speech, and handwriting) have similar clinical profiles, neural substrates, and respond similarly to dopaminergic medication and deep brain stimulation (DBS). Here, we provide an extensive review of the clinical characteristics and neural substrates of each of these motor symptoms, to highlight precisely how PD and its medical and surgical treatments impact motor symptoms. In conclusion, we offer a unified framework for understanding the range of motor symptoms in PD. We argue that various motor symptoms in PD reflect dysfunction of neural structures responsible for action selection, motor sequencing, and coordination and execution of movement

Early detection of idiopathic Parkinson's disease based on magnetic resonance imaging

The diagnosis of idiopathic Parkinson's disease (IPD) is entirely clinical. The fact that neuronal damage begins 5-10 years before occurrence of sub-clinical signs, underlines the importance of preclinical diagnosis. A new approach for in-vivo pathophysiological assessment of IPD-related neurodegeneration was implemented based on recently developed neuroimaging methods. It is based on non- invasive magnetic resonance data sensitive to brain tissue property changes that precede macroscopic atrophy in the early stages of IPD. This research aims to determine the brain tissue property changes induced by neurodegeneration that can be linked to clinical phenotypes which will allow us to create a predictive model for early diagnosis in IPD. We hypothesized that the degree of disease progression in IPD patients will have a differential and specific impact on brain tissue properties used to create a predictive model of motor and non-motor impairment in IPD. We studied the potential of in-vivo quantitative imaging sensitive to neurodegeneration- related brain tissue characteristics to detect changes in patients with IPD. We carried out methodological work within the well established SPM8 framework to estimate the sensitivity of tissue probability maps for automated tissue classification for detection of early IPD. We performed whole-brain multi parameter mapping at high resolution followed by voxel-based morphometric (VBM) analysis and voxel-based quantification (VBQ) comparing healthy subjects to IPD patients. We found a trend demonstrating non-significant tissue property changes in the olfactory bulb area using the MT and R1 parameter with p&lt;0.001. Comparing to the IPD patients, the healthy group presented a bilateral higher MT and R1 intensity in this specific functional region. These results did not correlate with age, severity or duration of disease. We failed to demonstrate any changes with the R2* parameter. We interpreted our findings as demyelination of the olfactory tract, which is clinically represented as anosmia. However, the lack of correlation with duration or severity complicates its implications in the creation of a predictive model of impairment in IPD

The Contribution of the Cerebello-thalamo-cortical Circuit to the Pathology of Non-dopaminergic Responsive Parkinson\u27s Disease Symptoms

It has been well established that motor symptoms in Parkinson’s disease (PD) are primarily associated with dopaminergic degeneration in the basal ganglia. However, symptoms which respond poorly to dopaminergic replacement, such as tremor, gait, and balance deficits, point to an alternative pathology to dysfunction of the basal ganglia. Over-activity of the cerebellum has been demonstrated in PD, however it is not entirely clear how the cerebellum might be affecting motor symptoms. A lack of consensus exists regarding how cerebellar over-activity might be influencing PD tremor, and whether resting and postural tremor are differentially influenced by cerebellar dysfunction. It is also unclear how cerebellar over-activity might be affecting gait and balance deficits in PD, even though the cerebellum is an important subcortical structure for the control of gait and balance. Thus, the aim of the current thesis was to assess how cerebellar over-activity may be influencing symptoms which respond poorly to dopamine replacement in PD by inhibiting cerebellar activity using repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). Additionally, a direct comparison was made between the effects of stimulation targeted to the medial versus lateral cerebellum with the aim to localize the effect of cerebellar over-activity. Fifty PD participants were randomly assigned to receive stimulation over either the medial cerebellum (n=20), lateral cerebellum (n=20) or sham stimulation (n=10). 900 pulses at 1Hz were delivered at an intensity of 120% resting motor threshold determined from the first dorsal interosseous muscle representation in the primary motor cortex. Tremor was assessed quantitatively using a wireless finger accelerometer to record tremor. Balance was measured with objective, computerized protocols: modified clinical test of sensory integration and balance (m-CTSIB) and postural stability testing (PST). Spatiotemporal gait parameters were measured quantitatively during self-paced walking. All assessments were performed before and after either real or sham stimulation. Resting tremor frequency was reduced in tremor-dominant individuals, regardless of whether stimulation was applied over the medial (p=0.024) or lateral (p=0.033) cerebellum, but not in the sham group. Additionally, inhibition of the cerebellum did not result in modulation of gait and balance outcome measures. Hence, dysfunction of the cerebellum may be a contributing factor to resting tremor, but not gait and balance deficits in PD. Importantly, the improvements in resting tremor occurred without detriment to gait or balance, demonstrating the therapeutic potential of this stimulation protocol. Low frequency rTMS over the medial or lateral cerebellum provides promise of an alternative treatment for resting tremor in PD, a symptom that is poorly responsive to dopaminergic replacement