Identification of histone modifications in biomedical text for supporting epigenomic research

Corinna K, Klinger R, Hofmann-Apitius M. Identification of Histone Modifications in Biomedical Text for Supporting Epigenomic Research. BMC Bioinformatics. 2009;10(Suppl 1):S28

{EpiExplorer}: {Live} Exploration and Global Analysis of Large Epigenomic Datasets

ABSTRACT: Epigenome mapping consortia are generating resources of tremendous value for studying epigenetic regulation. To maximize their utility and impact, new tools are needed that facilitate interactive analysis of epigenome datasets. Here we describe EpiExplorer, a web tool for exploring genome and epigenome data on a genomic scale. We demonstrate EpiExplorer's utility by describing a hypothesis-generating analysis of DNA hydroxymethylation in relation to public reference maps of the human epigenome. All EpiExplorer analyses are performed dynamically within seconds, using an efficient and versatile text indexing scheme that we introduce to bioinformatics. EpiExplorer is available at http://epiexplorer.mpi-inf.mpg.de

Analyzing epigenomic data in a large-scale context

While large amounts of epigenomic data are publicly available, their retrieval in a form suitable for downstream analysis is a bottleneck in current research. In a typical analysis, users are required to download huge files that span the entire genome, even if they are only interested in a small subset (e.g., promoter regions) or an aggregation thereof. Moreover, complex operations on genome-level data are not always feasible on a local computer due to resource limitations. The DeepBlue Epigenomic Data Server mitigates this issue by providing a robust server that affords a powerful API for searching, filtering, transforming, aggregating, enriching, and downloading data from several epigenomic consortia. Furthermore, its main component implements scalable data storage and Manipulation methods that scale with the increasing amount of epigenetic data, thereby making it the ideal resource for researchers that seek to integrate epigenomic data into their analysis workflow. This work also presents companion tools that utilize the DeepBlue API to enable users not proficient in scripting or programming languages to analyze epigenomic data in a user-friendly way: (i) an R/Bioconductor package that integrates DeepBlue into the R analysis workflow. The extracted data are automatically converted into suitable R data structures for downstream analysis and visualization within the Bioconductor frame- work; (ii) a web portal that enables users to search, select, filter and download the epigenomic data available in the DeepBlue Server. This interface provides elements, such as data tables, grids, data selections, developed for empowering users to find the required epigenomic data in a straightforward interface; (iii) DIVE, a web data analysis tool that allows researchers to perform large-epigenomic data analysis in a programming-free environment. DIVE enables users to compare their datasets to the datasets available in the DeepBlue Server in an intuitive interface, which summarizes the comparison of hundreds of datasets in a simple chart. Furthermore, these tools are integrated, being capable of sharing results among themselves, creating a powerful large-scale epigenomic data analysis environment. The DeepBlue Epigenomic Data Server and its ecosystem was well received by the International Human Epigenome Consortium and already attracted much attention by the epigenomic research community with currently 160 registered users and more than three million anonymous workflow processing requests since its release.Während große Mengen epigenomischer Daten öffentlich verfügbar sind, ist ihre Abfrage in einer für die Downstream-Analyse geeigneten Form ein Engpass in der aktuellen Forschung. Bei einer typischen Analyse müssen Benutzer riesige Dateien herunterladen, die das gesamte Genom umfassen, selbst wenn sie nur an einer kleinen Teilmenge (z.B., Promotorregionen) oder einer Aggregation davon interessiert sind. Darüber hinaus sind komplexe Vorgänge mit Daten auf Genomebene aufgrund von Ressourceneinschränkungen auf einem lokalen Computer nicht immer möglich. Der DeepBlue Epigenomic Data Server behebt dieses Problem, indem er eine leistungsstarke API zum Suchen, Filtern, Umwandeln, Aggregieren, Anreichern und Herunterladen von Daten verschiedener epigenomischer Konsortien bietet. Darüber hinaus implementiert der DeepBlue-Server skalierbare Datenspeicherungs- und manipulationsmethoden, die der zunehmenden Menge epigenetischer Daten gerecht werden. Dadurch ist der DeepBlue Server ideal für Forscher geeignet, die die aktuellen epigenomischen Ressourcen in ihren Analyse-Workflow integrieren möchten. In dieser Arbeit werden zusätzlich Begleittools vorgestellt, die die DeepBlue-API verwenden, um Benutzern, die sich mit Scripting oder Programmiersprachen nicht auskennen, die Möglichkeit zu geben, epigenomische Daten auf benutzerfreundliche Weise zu analysieren: (i) ein R/ Bioconductor-Paket, das DeepBlue in den R-Analyse-Workflow integriert. Die extrahierten Daten werden automatisch in geeignete R-Datenstrukturen für die Downstream-Analyse und Visualisierung innerhalb des Bioconductor-Frameworks konvertiert; (ii) ein Webportal, über das Benutzer die auf dem DeepBlue Server verfügbaren epigenomischen Daten suchen, auswählen, filtern und herunterladen können. Diese Schnittstelle bietet Elemente wie Datentabellen, Raster, Datenselektionen, mit denen Benutzer die erforderlichen epigenomischen Daten in einer einfachen Schnittstelle finden können; (iii) DIVE, ein Webdatenanalysetool, mit dem Forscher umfangreiche epigenomische Datenanalysen in einer programmierungsfreien Umgebung durchführen können. Mit DIVE können Benutzer ihre Datensätze mit den im Deep- Blue Server verfügbaren Datensätzen in einer intuitiven Benutzeroberfläche vergleichen. Dabei kann der Vergleich hunderter Datensätze in einem Diagramm ausgedrückt werden. Aufgrund der großen Datenmenge, die in DIVE verfügbar ist, werden Methoden bereitgestellt, mit denen die ähnlichsten Datensätze für eine vergleichende Analyse vorgeschlagen werden können. Alle zuvor genannten Tools sind miteinander integriert, so dass sie die Ergebnisse untereinander austauschen können, wodurch eine leistungsstarke Umgebung für die Analyse epigenomischer Daten entsteht. Der DeepBlue Epigenomic Data Server und sein Ökosystem wurden vom International Human Epigenome Consortium äußerst gut aufgenommen und erreichten seit ihrer Veröffentlichung große Aufmerksamkeit bei der epigenomischen Forschungsgemeinschaft mit derzeit 160 registrierten Benutzern und mehr als drei Millionen anonymen Verarbeitungsanforderungen

EpiFactors : a comprehensive database of human epigenetic factors and complexes

Altres ajuts: Russian Fund For Basic Research(RFFI)grant 14-04-0018 i grant 15-34-20423, Ake Olsson's foundation, Swedish Cancer foundation, Swedish Childhood cancer foundation, Dynasty Foundation Fellowship, RIKEN Omics Science Center, RIKEN Preventive Medicine and Diagnosis Innovation Program i RIKEN Center for Life Science Technologies.Abstract: Epigenetics refers to stable and long-term alterations of cellular traits that are not caused by changes in the DNA sequence per se. Rather, covalent modifications of DNA and histones affect gene expression and genome stability via proteins that recognize and act upon such modifications. Many enzymes that catalyse epigenetic modifications or are critical for enzymatic complexes have been discovered, and this is encouraging investigators to study the role of these proteins in diverse normal and pathological processes. Rapidly growing knowledge in the area has resulted in the need for a resource that compiles, organizes and presents curated information to the researchers in an easily accessible and user-friendly form. Here we present EpiFactors, a manually curated database providing information about epigenetic regulators, their complexes, targets and products. EpiFactors contains information on 815 proteins, including 95 histones and protamines. For 789 of these genes, we include expressions values across several samples, in particular a collection of 458 human primary cell samples (for approximately 200 cell types, in many cases from three individual donors), covering most mammalian cell steady states, 255 different cancer cell lines (representing approximately 150 cancer subtypes) and 134 human postmortem tissues. Expression values were obtained by the FANTOM5 consortium using Cap Analysis of Gene Expression technique. EpiFactors also contains information on 69 protein complexes that are involved in epigenetic regulation. The resource is practical for a wide range of users, including biologists, pharmacologists and clinicians

Genomic and epigenomic mapping of leptin-responsive neuronal populations involved in body weight regulation.

Genome wide association studies (GWAS) in obesity have identified a large number of noncoding loci located near genes expressed in the central nervous system. However, due to the difficulties in isolating and characterizing specific neuronal subpopulations, few obesity-associated SNPs have been functionally characterized. Leptin responsive neurons in the hypothalamus are essential in controlling energy homeostasis and body weight. Here, we combine FACS-sorting of leptin-responsive hypothalamic neuron nuclei with genomic and epigenomic approaches (RNA-seq, ChIP-seq, ATAC-seq) to generate a comprehensive map of leptin-response specific regulatory elements, several of which overlap obesity-associated GWAS variants. We demonstrate the usefulness of our leptin-response neuron regulome, by functionally characterizing a novel enhancer near Socs3, a leptin response-associated transcription factor. We envision our data to serve as a useful resource and a blueprint for functionally characterizing obesity-associated SNPs in the hypothalamus

Epigenomics of Cell Fate in Development and Disease

Epigenetic features at regulatory elements provide instructive cues for transcriptional regulation during development. However, the particular epigenetic alterations necessary for proper cell fate acquisition and differentiation are not well understood. This dissertation explores the epigenetic dynamics of regulatory elements during development and uses epigenome annotations to document inappropriate transcriptional regulation in disease. First, I summarize my contributions to developing a new algorithm for detecting differential DNA methylation, M&M. I report the application of the M&M algorithm to identify distinct classes of DNA methylation dynamics in surface ectoderm (SE) progenitor cells and SE-derived lineages: epigenome alterations, and differential DNA methylation in particular, that are present in progenitor cells are transmitted to daughter cells and consequently observed in differentiated cells. I exploit this property of DNA methylation to characterize DNA methylation dynamics in surface ectoderm embryonic tissue and SE-derived cells. Next, I use zebrafish to investigate the biological relevance of the classes of DNA methylation dynamics described in the SE context. In zebrafish, I use the pigment cell development system to understand the contribution of DNA methylation to a particular cell fate choice: melanocyte or iridophore cell fate. Next, I investigate the consequence of somatic mutations in primary liver cancer by utilizing epigenomic annotations of human tissues to distinguish putatively functional mutations from passenger mutations. Here I present support for the hypothesis that transcriptional regulatory instructions for heterologous cell types are co-opted by cancer cells during malignant tumorigenesis. Finally I present a review of the evolution of epigenetic regulation over regulatory elements. Altogether, this dissertation advances our understanding of epigenetic regulation in cell fate decisions by integrating functional genomics with developmental biology and cancer genetics

Exploratory visualizations and statistical analysis of large, heterogeneous epigenetic datasets

Epigenetic marks, such as DNA methylation and histone modifications, are important regulatory mechanisms that allow a single genomic sequence to give rise to a complex multicellular organism. When studying mechanisms of epigenetic regulation, the analyses depend on the experimental technologies and the available data. Recent advancements in sequencing technologies allow for the efficient extraction of genome-wide maps of epigenetic marks. A number of large-scale mapping projects, such as ENCODE and IHEC, intensively produce data for different tissues and cell cultures. The increasing quantity of data highlights a major bottleneck in bioinformatic research, namely the lack of bioinformatic tools for analyzing these data. To date, there are bioinformatics tools for detailed (mostly visual) inspection of single genomic loci, allowing biologists to focus research on regions of interest. Also, efficient tools for manipulation and analysis of the data have been published, but often they require computer science abilities. Furthermore, the available tools provide solutions to only already well formulated biological questions. What is missing, in our opinion, are tools (or pipelines of tools) to explore the data interactively, in a process that would facilitate a trained biologist to recognize interesting aspects and pursue them further until concrete hypotheses are formulated. A possible solution stems from the best practices in the fields of information retrieval and exploratory search. In this thesis, I propose EpiExplorer, a paradigm for integration of state-of-the-art information retrieval methods and indexing structures, applied to offer instant interactive exploration of large epigenetic datasets. The algorithms we use are developed for semi-structured text data, but we apply them on bioinformatic data through clever textual mapping of biological properties. We demonstrate the power of EpiExplorer in a series of studies that address interesting biological problems. We also present in this manuscript EpiGRAPH, a bioinformatic software that we developed with colleagues. EpiGRAPH helps identify and model significant biological associations among epigenetic and genetic properties for sets of regions. Using EpiExplorer and EpiGRAPH, independently or in a pipeline, provides the bioinformatic community with access to large databases of annotations, allows for exploratory visualizations or statistical analysis and facilitates reproduction and sharing of results.Epigenetische Signaturen wie die Methylierung der DNS oder posttranslationale Modifikationen der Histonproteine stellen wichtige regulatorische Mechanismen dar. Diese ermöglichen es, dass ein komplexer, multizellulärer Organismus aus einer einzelnen genomische Sequenz hervorgeht. Adequate Analysemethoden hängen von den verwendeten experimentellen Technologien und den verfügbaren Daten ab. Jüngste Fortschritte in der DNS-Sequenzierungstechnologie ermöglichen die effiziente Erstellung genomweiter Karten epigenetischer Informationen. Diese Epigenomkarten werden von einigen Projekten und Initiativen wie ENCODE und IHEC im grossen Massstab für diverse Gewebe- und Zelltypen erstellt. Hierbei stellt der Mangel an effizienten bioinformatischen Softwarewerkzeugen einen wesentlichen Engpass in der Analyse dieser stetig wachsenden Datenflut dar. Experimentelle Biologen können heute einzelne genomische Loci mithilfe benutzerfreundlicher (meist visueller) bioinformatischer Software im Detail inspizieren. Des Weiteren existieren effiziente Werkzeuge für die Manipulation und Analyse dieser Datensätze, die jedoch ein gewisses Mass informatischer Expertise erfordern und sich zumeist auf die Lösung bereits wohldefinierter biologischer Fragestellungen fokussieren. Unserer Ansicht nach fehlen Werkzeuge und Softwarepipelines mithilfe derer ein Benutzer, der über ein fundiertes Wissen der biologischen Grundlagen, jedoch nicht unbedingt über informatische Kenntnisse verfügt, die verfügbaren Datensätze interaktiv durchstöbern und darauf aufbauend weiterführende Hypothesen entwickeln kann. Eine möglichen Ansatz hierfür bieten Methoden aus den Bereichen Information Retrieval und der explorativen Suche. Diese Arbeit beschreibt EpiExplorer, eine Software, die auf dem Paradigma der Integration von modernen Information Retrieval und Indexstrukturen basiert und darauf ausgelegt ist eine Vielzahl von (epi-)genomweiten Datensätzen in Echtzeit zu explorieren. Die verwendeten Algorithmen wurden ursprünglich für die Suche in semistrukturierten, textuellen Datensätzen entwickelt. EpiExplorer ermöglicht ihre Verwendung durch eine systematische Umwandlung biologischer Eigenschaften in Textdukumente. Ausserdem demonstriert diese Arbeit EpiExplorers Leistungsfähigkeit und Nützlichkeit durch relevante Anwendungsbeispiele biologisch interessanter Fragestellungen. Komplementär zu EpiExplorer wurde in Kollaboration mit Kollegen EpiGRAPH entwickelt, mithilfe dessen signifikante biologische Assoziationen zwischen genetischen und epigenetischen Eigenschaften regionsbasiert identifiziert und modelliert werden können. EpiExplorer und EpiGRAPH stellen - unabhängig voneinander oder im Verbund miteinander - nützliche Ressourcen dar. In einer bioinformatischen Softwarepipeline ermöglichen sie den Datenbank-basierten Zugriff auf eine Vielzahl (epi-)genomischer Datensätze, deren explorative Visualisierung oder statistische Analyse sowie die Reproduzierbarkeit und den Austausch von Analyseergebnissen

Genomic Prevalence of Heterochromatic H3K9me2 and Transcription Do Not Discriminate Pluripotent from Terminally Differentiated Cells

Cellular differentiation entails reprogramming of the transcriptome from a pluripotent to a unipotent fate. This process was suggested to coincide with a global increase of repressive heterochromatin, which results in a reduction of transcriptional plasticity and potential. Here we report the dynamics of the transcriptome and an abundant heterochromatic histone modification, dimethylation of histone H3 at lysine 9 (H3K9me2), during neuronal differentiation of embryonic stem cells. In contrast to the prevailing model, we find H3K9me2 to occupy over 50% of chromosomal regions already in stem cells. Marked are most genomic regions that are devoid of transcription and a subgroup of histone modifications. Importantly, no global increase occurs during differentiation, but discrete local changes of H3K9me2 particularly at genic regions can be detected. Mirroring the cell fate change, many genes show altered expression upon differentiation. Quantitative sequencing of transcripts demonstrates however that the total number of active genes is equal between stem cells and several tested differentiated cell types. Together, these findings reveal high prevalence of a heterochromatic mark in stem cells and challenge the model of low abundance of epigenetic repression and resulting global basal level transcription in stem cells. This suggests that cellular differentiation entails local rather than global changes in epigenetic repression and transcriptional activity

Exploratory visualizations and statistical analysis of large, heterogeneous epigenetic datasets

Epigenetic marks, such as DNA methylation and histone modifications, are important regulatory mechanisms that allow a single genomic sequence to give rise to a complex multicellular organism. When studying mechanisms of epigenetic regulation, the analyses depend on the experimental technologies and the available data. Recent advancements in sequencing technologies allow for the efficient extraction of genome-wide maps of epigenetic marks. A number of large-scale mapping projects, such as ENCODE and IHEC, intensively produce data for different tissues and cell cultures. The increasing quantity of data highlights a major bottleneck in bioinformatic research, namely the lack of bioinformatic tools for analyzing these data. To date, there are bioinformatics tools for detailed (mostly visual) inspection of single genomic loci, allowing biologists to focus research on regions of interest. Also, efficient tools for manipulation and analysis of the data have been published, but often they require computer science abilities. Furthermore, the available tools provide solutions to only already well formulated biological questions. What is missing, in our opinion, are tools (or pipelines of tools) to explore the data interactively, in a process that would facilitate a trained biologist to recognize interesting aspects and pursue them further until concrete hypotheses are formulated. A possible solution stems from the best practices in the fields of information retrieval and exploratory search. In this thesis, I propose EpiExplorer, a paradigm for integration of state-of-the-art information retrieval methods and indexing structures, applied to offer instant interactive exploration of large epigenetic datasets. The algorithms we use are developed for semi-structured text data, but we apply them on bioinformatic data through clever textual mapping of biological properties. We demonstrate the power of EpiExplorer in a series of studies that address interesting biological problems. We also present in this manuscript EpiGRAPH, a bioinformatic software that we developed with colleagues. EpiGRAPH helps identify and model significant biological associations among epigenetic and genetic properties for sets of regions. Using EpiExplorer and EpiGRAPH, independently or in a pipeline, provides the bioinformatic community with access to large databases of annotations, allows for exploratory visualizations or statistical analysis and facilitates reproduction and sharing of results.Epigenetische Signaturen wie die Methylierung der DNS oder posttranslationale Modifikationen der Histonproteine stellen wichtige regulatorische Mechanismen dar. Diese ermöglichen es, dass ein komplexer, multizellulärer Organismus aus einer einzelnen genomische Sequenz hervorgeht. Adequate Analysemethoden hängen von den verwendeten experimentellen Technologien und den verfügbaren Daten ab. Jüngste Fortschritte in der DNS-Sequenzierungstechnologie ermöglichen die effiziente Erstellung genomweiter Karten epigenetischer Informationen. Diese Epigenomkarten werden von einigen Projekten und Initiativen wie ENCODE und IHEC im grossen Massstab für diverse Gewebe- und Zelltypen erstellt. Hierbei stellt der Mangel an effizienten bioinformatischen Softwarewerkzeugen einen wesentlichen Engpass in der Analyse dieser stetig wachsenden Datenflut dar. Experimentelle Biologen können heute einzelne genomische Loci mithilfe benutzerfreundlicher (meist visueller) bioinformatischer Software im Detail inspizieren. Des Weiteren existieren effiziente Werkzeuge für die Manipulation und Analyse dieser Datensätze, die jedoch ein gewisses Mass informatischer Expertise erfordern und sich zumeist auf die Lösung bereits wohldefinierter biologischer Fragestellungen fokussieren. Unserer Ansicht nach fehlen Werkzeuge und Softwarepipelines mithilfe derer ein Benutzer, der über ein fundiertes Wissen der biologischen Grundlagen, jedoch nicht unbedingt über informatische Kenntnisse verfügt, die verfügbaren Datensätze interaktiv durchstöbern und darauf aufbauend weiterführende Hypothesen entwickeln kann. Eine möglichen Ansatz hierfür bieten Methoden aus den Bereichen Information Retrieval und der explorativen Suche. Diese Arbeit beschreibt EpiExplorer, eine Software, die auf dem Paradigma der Integration von modernen Information Retrieval und Indexstrukturen basiert und darauf ausgelegt ist eine Vielzahl von (epi-)genomweiten Datensätzen in Echtzeit zu explorieren. Die verwendeten Algorithmen wurden ursprünglich für die Suche in semistrukturierten, textuellen Datensätzen entwickelt. EpiExplorer ermöglicht ihre Verwendung durch eine systematische Umwandlung biologischer Eigenschaften in Textdukumente. Ausserdem demonstriert diese Arbeit EpiExplorers Leistungsfähigkeit und Nützlichkeit durch relevante Anwendungsbeispiele biologisch interessanter Fragestellungen. Komplementär zu EpiExplorer wurde in Kollaboration mit Kollegen EpiGRAPH entwickelt, mithilfe dessen signifikante biologische Assoziationen zwischen genetischen und epigenetischen Eigenschaften regionsbasiert identifiziert und modelliert werden können. EpiExplorer und EpiGRAPH stellen - unabhängig voneinander oder im Verbund miteinander - nützliche Ressourcen dar. In einer bioinformatischen Softwarepipeline ermöglichen sie den Datenbank-basierten Zugriff auf eine Vielzahl (epi-)genomischer Datensätze, deren explorative Visualisierung oder statistische Analyse sowie die Reproduzierbarkeit und den Austausch von Analyseergebnissen