An improvement to Global Tractography Using Anatomical Priors

Tractography is a visualization technique which reconstructs and models neural fibers in the white matter of the brain based on data from diffusion magnetic resonance imaging. It is already used locally to model parts of dominant fiber pathways but global methods are also emerging which aim to reconstruct all the brain fibers simultaneously. In this thesis we have attempted to improve the current state of the art of Global Tractography by introducing three principles: * Anatomical Priors * Introduction of fiber weights * Reduced complexity Our approach uses an optimization method based on Markov Chain Monte Carlo (MCMC) and Simulated annealing in order to fit a set of plausible initial fiber trajectories to a dataset acquired by diffusion MRI. Our method was compared to the state of the art global tractography method known as the Gibbs Tracker in a phantom study using conventional global tractography evaluation methods. In a second test, we also try the method on an in-vivo dataset of a human brain and derive the connectivity matrix with corresponding network parameters. Our approach showed considerable improvements in decreasing the amount of wrong fibers and reduced computational time. However the method still struggles to eliminate certain false but plausible connections. To remedy this, several improvements to the MCMC sampler are suggested for future work

Doctor of Philosophy

dissertationRecent developments in magnetic resonance imaging (MRI) provide an in vivo and noninvasive tool for studying the human brain. In particular, the detection of anisotropic diffusion in biological tissues provides the foundation for diffusion-weighted imaging (DWI), an MRI modality. This modality opens new opportunities for discoveries of the brain's structural connections. Clinically, DWI is often used to analyze white matter tracts to understand neuropsychiatric disorders and the connectivity of the central nervous system. However, due to imaging time required, DWI used in clinical studies has a low angular resolution. In this dissertation, we aim to accurately track and segment the white matter tracts and estimate more representative models from low angular DWI. We first present a novel geodesic approach to segmentation of white matter tracts from diffusion tensor imaging (DTI), estimated from DWI. Geodesic approaches treat the geometry of brain white matter as a manifold, often using the inverse tensor field as a Riemannian metric. The white matter pathways are then inferred from the resulting geodesics. A serious drawback of current geodesic methods is that geodesics tend to deviate from the major eigenvectors in high-curvature areas in order to achieve the shortest path. We propose a method for learning an adaptive Riemannian metric from the DTI data, where the resulting geodesics more closely follow the principal eigenvector of the diffusion tensors even in high-curvature regions. Using the computed geodesics, we develop an automatic way to compute binary segmentations of the white matter tracts. We demonstrate that our method is robust to noise and results in improved geodesics and segmentations. Then, based on binary segmentations, we present a novel Bayesian approach for fractional segmentation of white matter tracts and simultaneous estimation of a multitensor diffusion model. By incorporating a prior that assumes the tensor fields inside each tract are spatially correlated, we are able to reliably estimate multiple tensor compartments in fiber crossing regions, even with low angular diffusion-weighted imaging. This reduces the effects of partial voluming and achieves a more reliable analysis of diffusion measurements

Diffusion Tensor Imaging Based Tractography of Human Brain Fiber Bundles

Tractography is a non-invasive process for reconstruction, modeling and visualization of neural fibers in the white matter (WM) of human brain. It has emerged as a major breakthrough for neuroscience research due to its usefulness in clinical applications. Two types of tractography approaches: deterministic and probabilistic have been investigated to evaluate their performances on tracking fiber bundles using diffusion tensor imaging (DTI). The images are taken by applying pulsed magnetic fields in multiple gradient directions. After removing the non-brain areas from the images, the diffusion tensor indices for each image voxel are calculated. White matter connectivity of the brain, i.e. tractography, is primarily based upon streamline algorithms where the local tract direction is defined by the principle direction of the diffusion tensor. Simulations are performed using three approaches: fiber assignment by continuous tracking (FACT), probability index of connectivity (PICo) and Gibbs tracking (GT). Simulation results show that probabilistic tractography i.e. PICo and GT can reconstruct longer length of fibers compared to the deterministic approach-FACT but with a cost of high computation time. Moreover, GT handles the more complex fiber configurations of crossing and kissing fibers, more effectively and provides the best reconstruction of fibers. In addition, diffusion tensor indices: fractional anisotropy (FA) and mean diffusivity (MD) for a region of interest can be quantified and used to assess several brain diseases. Prospective investigation of DTI based tractography can reveal useful information on WM architecture in normal and diseased brain which will speed up the detection and treatment of various brain diseases

Geodesic tractography segmentation for directional medical image analysis

Acknowledgements page removed per author's request, 01/06/2014.Geodesic Tractography Segmentation is the two component approach presented in this thesis for the analysis of imagery in oriented domains, with emphasis on the application to diffusion-weighted magnetic resonance imagery (DW-MRI). The computeraided analysis of DW-MRI data presents a new set of problems and opportunities for the application of mathematical and computer vision techniques. The goal is to develop a set of tools that enable clinicians to better understand DW-MRI data and ultimately shed new light on biological processes. This thesis presents a few techniques and tools which may be used to automatically find and segment major neural fiber bundles from DW-MRI data. For each technique, we provide a brief overview of the advantages and limitations of our approach relative to other available approaches.Ph.D.Committee Chair: Tannenbaum, Allen; Committee Member: Barnes, Christopher F.; Committee Member: Niethammer, Marc; Committee Member: Shamma, Jeff; Committee Member: Vela, Patrici

HARDI Methods: tractography reconstructions and automatic parcellation of brain connectivity

Tese de mestrado integrado em Engenharia Biomédica e Biofísica (Radiações em Diagnóstico e Terapia), apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2012A neuroanatomia humana tem sido objecto de estudo científico desde que surgiu o interesse na organização do corpo humano e nas suas funções, quer como um todo quer através das partes que o constituem. Para atingir este fim, as autópsias foram a primeira forma de revelar algum conhecimento, o qual tem vindo a ser catalogado e sistematizado à medida que a medicina evolui. Passando por novas técnicas de conservação e tratamento de tecido humano, de que são exemplo as dissecções de Klinger, nas quais se fazem secções de material conservado criogenicamente, bem como por estudos histológicos através da utilização de corantes, conseguiu-se uma forma complementar de realizar estes estudos. Permanecia, no entanto, a impossibilidade de analisar in vivo a estrutura e função dos diferentes sistemas que constitutem o Homem. Com o surgimento das técnicas imagiológicas o diagnóstico e monitorização do corpo humano, bem como das patologias a ele associadas, melhoraram consideravelmente. Mais recentemente, com o aparecimento da ressonância magnética (MRI: do Inglês "Magnetic Resonance Imaging"), tornou-se possível estudar as propriedades magnéticas do tecido, reflectindo as suas características intrínsecas com base na aplicação de impulsos de radiofrequência. Através de ressonância magnética é possível estudar essas propriedades em vários núcleos atómicos, sendo mais comum o estudo do hidrogénio, pois somos maioritariamente consistituídos por água e gordura. Uma vez que só é possível medir variações do campo magnético, aplicam-se impulsos de radiofrequência para perturbar o equilíbrio dos spins e medir os seus mecanismos de relaxação, os quais, indirectamente, reflectem a estrutura do tecido. Contudo, o sinal medido é desprovido de qualquer informação espacial. De facto, para podermos proceder a essa quantificação, é necessária a utilização de gradientes de campo magnético, que permitem modificar localmente a frequência de precessão dos protões, através da alteração local do campo magnético, permitindo assim, adquirir o sinal de forma sequencial. A informação obtida constitui uma função variável no espaço e através da transformação de Fourier pode ser quantificada em frequências espaciais, sendo estes dados armazenados no espaço k. O preencimento deste espaço, caracterizado por frequências espaciais, bem como os gradientes de campo magnético que são aplicados, permitem determinar a resolução da imagem que podemos obter, aplicando uma transformação de Fourier inversa. O estudo da ressonância magnética não se restringe à análise da estrutura mas também ao estudo da função e difusão das moléculas de água. A difusão é um processo aleatório, que se traduz pelo movimento térmico das moléculas de água, e o seu estudo permite inferir sobre o estado do tecido e microestrutura associada, de uma forma não invasiva e in vivo. A técnica de imagiologia de ressonância magnética ponderada por difusão (DWI: do Inglês "Diffusion Weighted Imaging") permite o estudo da direccionalidade das moléculas de água e extracção de índices que reflectem directamente a integridade dos tecidos biológicos. De modo a sensibilizar as moléculas de água à difusão, é necessário aplicar sequências de ressonância magnética modificadas, nas quais se aplicam gradientes de campo magnético de difusão para quantificar o deslocamento das moléculas e a sua relação com o coeficiente de difusão das mesmas. Num ambiente livre e sem barreiras a difusão das moléculas de água é isotrópica, uma vez que se apresenta igual em todas as direcções. Todavia, tal não se verifica no corpo humano. A presença destas barreiras leva a que, na verdade, apenas possa ser medido um coeficiente de difusão aparente. Este, por sua vez, traduz a interacção entre as moléculas de água com a microestrutura e, como tal, uma anisotropia na sua difusão. Como caso particular de difusão anisotrópica a nível cerebral, tem-se a difusão das moléculas de água na matéria branca, uma vez que esta apresenta uma direccionalidade preferencial de acordo com a orientação dos axónios, visto estarem presentes menos restrições à sua propagação, ao contrário do que acontece com a direcção perpendicular (devido à membrana celular e às bainhas de mielina). Por oposição, a matéria cinzenta, constituída pelo aglomerado dos corpos celulares dos neurónios, e o líquido cefalorraquidiano apresentam uma difusão sem direcção preferencial (i.e. aproximadamente isotrópica). A informação obtida através da difusão das moléculas de água encontra-se limitada pelo número de direcções segundo o qual aplicamos os gradientes de difusão. Deste modo, surgiu a imagiologia por tensor de difusão (DTI: do Inglês "Diffusion Tensor Imaging"). Esta técnica permite extrair informação acerca da tridimensionalidade da distribuição da difusão de moléculas de água através da aplicação de seis gradientes de difusão não colineares entre si. A distribuição destas moléculas pode, então, ser vista como um elipsóide, no qual o principal vector próprio do tensor representa a contribuição da difusão das moléculas segundo a direcção do axónio (ou paralela), sendo os dois restantes componentes responsáveis pela contribuição transversal. Além da difusividade média (MD: do Inglês "Mean Diffusivity") e das contribuições da difusão paralela (MD//) e perpendicular (MD ) às fibras, é também possível extrair outros índices, como a anisotropia fraccional (FA: do Inglês "Fractional Anisotropy"), que fornece informação acerca da percentagem de difusão anisotrópica num determinado voxel. Para a matéria branca, tal como já foi referido, existe difusão preferencial e, portanto, a anisotropia fraccional será elevada. Por outro lado, para a matéria cinzenta e para o líquido cefalorraquidiano, verificar-se-á uma FA reduzida, devido à ausência de anisotropia. Todavia, regiões com reduzida anisotropia fraccional podem camuflar regiões de conformação de cruzamento de fibras, ou fibras muito anguladas, que a imagiologia por tensor de difusão não consegue resolver. A razão para esta limitação reside no número reduzido de diferentes direcções de difusão que são exploradas, assim como o pressuposto de que a distribuição das moléculas de água é Gaussiana em todo o cérebro, o que não é necessariamente verdade. A fim de se ultrapassar estas limitações, novas técnicas surgiram, nomeadamente as de elevada resolução angular (HARDI: do Inglês "High Angular Resolution Diffusion Imaging"). Estas fazem uso de uma aquisição em função de múltiplas direcções de gradiente e de uma diferente modelação dos dados obtidos, dividindo-se em dois tipos. As técnicas livres de modelos permitem extrair uma função de distribuição da orientação das fibras num determinado voxel directamente do sinal e/ou transformações da função densidade de probabilidade do deslocamento das moléculas de água. Contrariamente, as técnicas baseadas em modelos admitem existir determinados constrangimentos anatómicos e que o sinal proveniente de um determinado voxel é originado por um conjunto de sinais individuais de fibras, caracterizados por uma distribuição preferencial das direcções das fibras. Todos estes métodos têm como objectivo principal recuperar a direcção preferencial da difusão das moléculas de água e reconstruir um trajecto tridimensional que represente a organização das fibras neuronais, pelo que se designam métodos de tractografia. Esta representa a única ferramenta não invasiva de visualização in vivo da matéria branca cerebral e o seu estudo tem revelado uma grande expansão associada ao estabelecimento de marcador biológico para diversas patologias. Adicionalmente, esta técnica tem vindo a tornar-se uma modalidade clínica de rotina e de diversos protocolos de investigação, sendo inclusivamente utilizada para complementar o planeamento em cirurgia, devido à natureza dos dados que gera. Particularmente no caso de dissecções manuais, nas quais os dados de tractografia são manuseados por pessoal especializado, com vista a realizar a parcelização de diferentes tractos de interesse, o processo é moroso e dependente do utilizador, revelando-se necessária a automatização do mesmo. Na realidade, já existem técnicas automáticas que fazem uso de algoritmos de agregação1, nos quais fibras são analisadas e agrupadas segundo características semelhantes, assim como técnicas baseadas em regiões de interesse, em que se extraem apenas os tractos seleccionados entre as regiões escolhidas. O objectivo principal desta dissertação prende-se com a análise automática de dados de tractografia, bem como a parcelização personalizada de tractos de interesse, também esta automática. Em primeiro lugar, foi desenvolvido um algoritmo capaz de lidar automaticamente com funções básicas de carregamento dos ficheiros de tractografia, o seu armazenamento em variáveis fáceis de manusear e a sua filtragem básica de acordo com regiões de interesse de teste. Neste processo de filtragem é feita a avaliação das fibras que atravessam a região de interesse considerada. Assim, após a localização das fibras entre as regiões de interesse os tractos resultantes podem ser guardados de duas formas, as quais têm, necessariamente, que ser especificadas antes de utilizar o software: um ficheiro que contém todas as fibras resultantes da parcelização e outro que contém o mapa de densidade associado, isto é, o número de fibras que se encontra em cada voxel. Após esta fase inicial, a flexibilidade e complexidade do software foi aumentando, uma vez que foram implementados novos filtros e a possibilidade de utilizar regiões de interesse de diferentes espaços anatómicos padrão. Fazendo uma análise a esta última melhoria, pode referir-se que, através de um procedimento de registo não linear da imagem anatómica do espaço padrão ao espaço individual de cada sujeito, foi possível, de forma automática, guardar o campo de deformações que caracteriza a transformação e, assim, gerar regiões de interesse personalizadas ao espaço do sujeito. Estas regiões de interesse serviram depois para a parcelização básica e para seleccionar tractos, mas também para filtragens adicionais, como a exclusão de fibras artefactuosas2 e um filtro especial, no qual apenas os pontos que ligam directamente as diferentes regiões são mantidos. Além do que já foi referido, recorreu-se também à aplicação de planos de interesse que actuam como constrangimentos neuroanatómicos, o que não permite, por exemplo, no caso da radiação óptica, que as fibras se propaguem para o lobo frontal. Esta ferramenta foi utilizada com sucesso para a parcelização automática do Fascículo Arcuado, Corpo Caloso e Radiação Óptica, tendo sido feita a comparação com a dissecção manual, em todos os casos. O estudo do Fasciculo Arcuado demonstrou ser o teste ideal para a ferramenta desenvolvida na medida que permitiu identificar o segmento longo, assim como descrito na literatura. O método automático de duas regiões de interesse deu a origem aos mesmos resultados obtidos manualmente e permitiu confirmar a necessidade de estudos mais aprofundados. Aumentando a complexidade do estudo, realizou-se a parcelização do Corpo Caloso de acordo com conectividade estrutural, isto é, com diferentes regiões envolvidas em funções distintas. Procedeu-se deste modo, e não com base em informação acerca de divisões geométricas, uma vez que estas já demonstraram incongruências quando correlacionadas com subdivisões funcionais. O uso adicional de regiões de interesse para a exclusão de fibras demonstrou-se benéfico na obtenção dos mapas finais. Finalmente, incluiu-se a utilização de um novo filtro para realizar a parcelização da Radiação Óptica, comparando os resultados para DTI e SD(do Inglês "Spherical Deconvolution"). Foi possível determinar limitações na primeira técnica que foram, no entanto, ultrapassadas pela utilização de SD. O atlas final gerado apresenta-se como uma mais-valia para o planeamento cirúrgico num ambiente clínico. O desenvolvimento desta ferramenta resultou em duas apresentações orais em conferências internacionais e encontra-se, de momento, a ser melhorada, a fim de se submeter um artigo de investigação original. Embora se tenha chegado a um resultado final positivo, tendo em conta a meta previamente estabelecida, está aberto o caminho para o seu aperfeiçoamento. Como exemplo disso, poder-se-á recorrer ao uso combinado das duas abordagens de parcelização automática e à utilização de índices específicos dos tractos, o que poderá trazer uma nova força à delineação dos tractos de interesse. Adicionalmente, é também possível melhorar os algoritmos de registo de imagem, tendo em conta a elevada variabilidade anatómica que alguns sujeitos apresentam. Como nota final, gostaria apenas de salientar que a imagiologia por difusão e, em particular, a tractografia, têm ainda muito espaço para progredir. A veracidade desta afirmação traduz-se pela existência de uma grande variedade de modelos e algoritmos implementados, sem que, no entanto, exista consenso na comunidade científica acerca da melhor abordagem a seguir.Diffusion weighted imaging (DWI) has provided us a non-invasive technique to determine physiological information and infer about tissue microstructure. The human body is filled with barriers affecting the mobility of molecules and preventing it from being constant in different directions (anisotropic diffusion). In the brain, the sources for this anisotropy arise from dense packing axons and from the myelin sheath that surrounds them. Only with Diffusion Tensor Imaging (DTI) it was possible to fully characterize anisotropy by offering estimations for average diffusivities in each voxel. However, these methods were limited, not being able to reflect the index of anisotropic diffusion in regions with complex fibre conformations. It was possible to reduce those problems through the acquisition of many gradient directions with High Angular Resolution Diffusion Imaging (HARDI). There are model-free approaches such as Diffusion Spectrum Imaging (DSI) and Q-ball Imaging (QBI) which retrieve an orientation distribution function (ODF) directly from the water molecular displacement. Another method is Spherical Deconvolution, which is a model-based approach based on the computation of a fibre orientation distribution (FOD) from the deconvolution of the diffusion signal and a chosen fibre response function. Reconstructing the fibre orientations from the diffusion profile, generates a three-dimensional reconstruction of neuronal fibres (Tractography) whether in a deterministic, probabilistic or global way. Tractography has two main purposes: non-invasive and in vivo mapping of human white matter and neurosurgical planning. In order to achieve those purposes it is common to apply parcellation techniques which can be subdivided into ROI-based or Clustering base. The aim of this project is to develop an automated method of tract-based parcellation of different brain regions. This tool is essential to retrieve information about the architecture and connectivity of the brain, overcoming time consuming and expertise related issues derived from manual dissections. Firstly we investigated basic functions to handle diffusion and tractography data. In particular, we focused on how to load track files, filter them according to regions of interest and save the output in different formats. Results were always compared with manual dissection. The developed tool increased complexity by introduction a new filtering and the use of regions of interest from different standard spaces, created trough non-linear registrations. Three major tracts of interest were analysed: Arcuate Fasciculus, Corpus Callosum and Optic Radiation

Fiber consistency measures on brain tracts from digital streamline, stochastic and global tractography

La tractografía es el proceso que se emplea para estimar la estructura de las fibras nerviosas del interior del cerebro in vivo a partir de datos de Resonancia Magnética (MR). Existen varios métodos de tractografía, que generalmente se dividen en locales y globales. Los primeros intentan reconstruir cada fibra por separado, mientras que los segundos intentan reconstruir todas las estructuras neuronales a la vez, buscando una configuración que mejor se ajusta a los datos proporcionados. Dichos métodos globales han demostrado ser más precisos y fiables que los métodos de tractografía local, para datos sintéticos. Sin embargo hasta la fecha no hay estudios que definan la relación entre los parámetros de adquisición de la MR y los resultados de tractografía estocástica o global con datos reales. Esta tésis de Master pretende mostrar la influencia de ciertos parámetros de adquisición como el factor de difusión de las secuencias de adquisición, el espaciado entre voxels o el número de gradientes en la variabilidad de las tractografías obtenidas.Teoría de la Señal, Comunicaciones e Ingeniería TelemáticaMáster en Investigación en Tecnologías de la Información y las Comunicacione

Differentiation of multiple system atrophy from Parkinson's disease by structural connectivity derived from probabilistic tractography

Recent studies combining difusion tensor-derived metrics and machine learning have shown promising results in the discrimination of multiple system atrophy (MSA) and Parkinson's disease (PD) patients. This approach has not been tested using more complex methodologies such as probabilistic tractography. The aim of this work is assessing whether the strength of structural connectivity between subcortical structures, measured as the number of streamlines (NOS) derived from tractography, can be used to classify MSA and PD patients at the single-patient level. The classifcation performance of subcortical FA and MD was also evaluated to compare the discriminant ability between difusion tensor-derived metrics and NOS. Using difusion-weighted images acquired in a 3T MRI scanner and probabilistic tractography, we reconstructed the white matter tracts between 18 subcortical structures from a sample of 54 healthy controls, 31 MSA patients and 65 PD patients. NOS between subcortical structures were compared between groups and entered as features into a machine learning algorithm. Reduced NOS in MSA compared with controls and PD were found in connections between the putamen, pallidum, ventral diencephalon, thalamus, and cerebellum, in both right and left hemispheres. The classifcation procedure achieved an overall accuracy of 78%, with 71% of the MSA subjects and 86% of the PD patients correctly classifed. NOS features outperformed the discrimination performance obtained with FA and MD. Our fndings suggest that structural connectivity derived from tractography has the potential to correctly distinguish between MSA and PD patients. Furthermore, NOS measures obtained from tractography might be more useful than difusion tensor-derived metrics for the detection of MSA

Use of diffusion spectrum imaging in preliminary longitudinal evaluation of amyotrophic lateral sclerosis: Development of an imaging biomarker

Previous diffusion tensor imaging (DTI) studies have shown white matter pathology in amyotrophic lateral sclerosis (ALS), predominantly in the motor pathways. Further these studies have shown that DTI can be used longitudinally to track pathology over time, making white matter pathology a candidate as an outcome measure in future trials. DTI has demonstrated application in group studies, however its derived indices, for example fractional anisotropy, are susceptible to partial volume effects, making its role questionable in examining individual progression. We hypothesize that changes in the white matter are present in ALS beyond the motor tracts, and that the affected pathways and associated pattern of disease progression can be tracked longitudinally using automated diffusion connectometry analysis. Connectometry analysis is based on diffusion spectrum imaging and overcomes the limitations of a conventional tractography approach and DTI. The identified affected white matter tracts can then be assessed in a targeted fashion using High definition fiber tractography (a novel white matter MR imaging technique). Changes in quantitative and qualitative markers over time could then be correlated with clinical progression. We illustrate these principles toward developing an imaging biomarker for demonstrating individual progression, by presenting results for five ALS patients, including with longitudinal data in two. Preliminary analysis demonstrated a number of changes bilaterally and asymmetrically in motoric and extramotoric white matter pathways. Further the limbic system was also affected possibly explaining the cognitive symptoms in ALS. In the two longitudinal subjects, the white matter changes were less extensive at baseline, although there was evidence of disease progression in a frontal pattern with a relatively spared postcentral gyrus, consistent with the known pathology in ALS. © 2014 Abhinav, Yeh, El-Dokla, Ferrando, Chang, Lacomis, Friedlander and Fernandez-Miranda

Segmentation of diffusion weighted MRI using the level set framework

Medical imaging is a rapidly growing field in which diffusion imaging is a recently developed modality. This novel imaging contrast permits in-vivo measurement of the diffusion of water molecules. This is particularly interesting in brain imaging where the diffusion reveals an amazing insight into the neuronal organization and cerebral cytoarchitecture. Diffusion images contain from six up to hundreds of values in each voxel and are represented as tensor fields (Diffusion Tensor Imaging (DTI)) or as fields of functions (High Angular Resolution Diffusion (HARD) imaging). To fully extract the large amount of data contained within these images new processing and analysis tools are needed. The aim of this thesis is the development of such tools. The method we have been mainly focusing on for this purpose is the level set method. The level set method is a numerical and theoretical tool for propagating interfaces. In image processing it is used for propagating curves in 2D or surfaces in 3D for delineation of objects or for regularization purposes. In this thesis we have explored some of the numerous aspects of the level set frame work to see how the diffusion properties can be used for segmentation. For segmentation of tensor fields we have considered similarity measures for comparison of tensors. From these similarity measures several applications of the level set method have been developed for the segmentation of different structures. Different measures of similarity have been used dependent on the application. When segmenting white matter regions in DTI, the similarity measure emphasizes anisotropic regions. The segmentation algorithm itself has a very local dependence since white matter, in general fiber tracts, experiences different diffusion in different parts of the structure. The presented results show segmentations of the major fiber tracts in the brain. Other structures, such as the deep cerebral nuclei, that are mainly composed of gray matter, have more homogenous diffusion properties than white matter structures. Therefore, in these structures we maximize the internal coherence within the entire structure by using a region based approach to the segmentation problem. Segmentations of the thalamus and its nuclei as well as on tensor fields from fluid mechanics are presented. For High Angular Resolution Diffusion (HARD) images, two methods for fiber tract segmentation are presented based on different types of coherence. The coherence is either measured as the similarity between fibers obtained from a tractography algorithm, or the similarity of scalar values in a five-dimensional non-Euclidean space. The similarity between two fibers is determined by a counting strategy and is equal to the number of voxels they have in common. A spectral clustering algorithm is then used for grouping fibers with a high inter-resemblance. When segmenting white matter with the level set method, we propose to expand the space we are working in from a three-dimensional space of Orientation Distribution Functions (ODF) to a five-dimensional space of position and orientation. By a careful definition of this space and an adaptation of the level set to five dimensions the fibers tracts can be segmented as separated structures. We show some preliminary results from segmentations in this 5D space. The approaches proposed in this thesis permit a consideration of the fiber tracts and gray matter structures as an entity, allowing quantitative measures of the diffusion without losing information by simplifying the images to scalar representations

Integration of multi-shell diffusion imaging derived metrics in tractography reconstructions of clinical data

Tese de mestrado integrado Engenharia Biomédica e Biofísica (Engenharia Clínica e Instrumentação Médica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2019Nos últimos anos, com o rápido avanço das técnicas imagiológicas, a oportunidade de mapear o cérebro humano in vivo com uma resolução sem precedentes tornou-se realidade, permanecendo ainda hoje como uma das áreas de maior interesse da neurociência. Sabendo que o movimento natural das moléculas de água nos tecidos biológicos é altamente influenciado pelo ambiente microestrutural envolvente, e que a anisotropia que este processo aleatório assume na matéria branca pode ser explorada com o intuito de inferir características importantes associadas ao tecido neuronal, a ressonância magnética ponderada por difusão (dMRI, do inglês “Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging") afirmou-se como a técnica de imagem mais amplamente utilizada para a investigação in vivo e não invasiva da conectividade cerebral. A primeira técnica padrão de dMRI foi a imagiologia por tensor de difusão (DTI, do inglês "Diffusion Tensor Imaging"). Implementada com a capacidade de fornecer sensibilidade à microestrutura do tecido, esta técnica permite extrair informação acerca da tridimensionalidade da distribuição da difusão de moléculas de água através da aplicação de seis gradientes de difusão não colineares entre si. Além da difusividade média (MD, do inglês "Mean Diffusivity"), é também possível extrair outros índices microestruturais, como a anisotropia fraccional (FA, do inglês "Fractional Anisotropy"), que fornece informação acerca da percentagem de difusão anisotrópica num determinado voxel. Ambas as métricas são amplamente utilizadas como medidas de alterações microestruturais, todavia, apesar da sua sensibilidade, estes marcadores não são específicos quanto às características individuais da microestrutura tecidual. Regiões com reduzida FA podem camuflar regiões de conformação de cruzamento de fibras, ou fibras muito anguladas, que a DTI não consegue resolver. A razão para esta limitação reside no número reduzido de diferentes direções de difusão que são exploradas, assim como no pressuposto de que a distribuição das moléculas de água é gaussiana, o que não é necessariamente verdade. De forma alternativa e com o intuito de tais limitações serem ultrapassadas, é possível implementar uma representação matemática do sinal adquirido de forma a explorar o propagador de difusão, da qual a imagiologia por ressonância magnética do propagador aparente médio (MAP-MRI, do inglês “Mean Apparent Propagator Magnetic Resonance Imaging”) é exemplo. Esta técnica analítica caracteriza-se pelo cálculo da função de densidade de probabilidade associada ao deslocamento de spin, o que permite descrever o caráter não-gaussiano do processo de difusão tridimensional e quantificar índices escalares inerentes ao processo de difusão, os quais sublinham as características complexas intrínsecas à microestrutura do tecido. Estes parâmetros incluem o deslocamento médio quadrático (MSD, em inglês “mean square displacement”), a probabilidade de retorno à origem (RTOP, do inglês “return-to-the origin probability”) e suas variantes de difusão em uma e duas dimensões – a probabilidade de retorno ao plano (RTPP, do inglês “return-to-the plane probability”) e a probabilidade de retorno ao eixo (RTAP, do inglês “return-to-the axis probability”), respetivamente. Em resposta às limitações da DTI associadas à falta de especificidade para distinguir características microestruturais dos tecidos, surgiu ainda o modelo de Dispersão de Orientação de Neurite e Imagem de Densidade (NODDI, do inglês “Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging”), o qual utiliza o processo de difusão para estimar a morfologia das neurites. Tendo como premissa subjacente que o sinal de difusão pode ser definido pela soma da contribuição dos sinais de diferentes compartimentos, este modelo biofísico diferencia o espaço intra e extracelular o que, por sua vez, permite quantificar a dispersão e densidade das neurites. Deste modo, dois parâmetros intrínsecos à microestrutura envolvente podem ser calculados: a densidade neurítica e o índice de dispersão da orientação das neurites. No entanto, de forma a garantir a viabilidade clínica do modelo, este pode ser aplicado por meio do método AMICO (do inglês “Accelerated Microstructure Imaging via Convex Optimization”) através do seu ajuste linear, o que permite o cálculo do índice de dispersão da orientação das neurites (ODI, do inglês “Orientation Dispersion Index”), da fração de volume intracelular (ICVF do inglês, “Intracellular Volume Fraction”), e da fração de volume isotrópico (ISOVF, do inglês “Isotropic Volume Fraction”). O estudo da configuração arquitetural das estruturas cerebrais in vivo, por meio da dMRI associada aos métodos de tractografia, permitiu a reconstrução não invasiva das fibras neuronais e a exploração da informação direcional inerente às mesmas, sendo que o seu estudo tem revelado uma enorme expansão por meio do estabelecimento de marcadores biológicos perante a presença de diversas condições patológicas. O objetivo principal desta dissertação prende-se com existência de uma variação proeminentenas métricas de difusão ao longo dos tratos de matéria branca no cérebro humano. Atualmente, a maioriados estudos de tractografia tem por base uma abordagem que se resume à análise do valor escalar médio da métrica de difusão para a estrutura cerebral em estudo, pelo que se tem verificado um crescente interesse na utilização de métodos que considerem a extensão da variabilidade nas métricas de difusão ao longo dos tratos de modo a providenciarem um maior nível de detalhe ao nível do processo de difusão, evitando interpretações erróneas dos parâmetros microestruturais. Desta forma, em primeiro lugar, foi desenvolvido uma análise ao longo dos tratos de matéria branca, tendo por base a variação dos valores assumidos pelos parâmetros microestruturais acima mencionados. No presente estudo foi possível demonstrar a eficácia de tal abordagem ao longo de três tratos de matéria de branca (fascículo arqueado, trato corticoespinhal, e corpo caloso), para além de permitir, através da variância assumida pelos diversos parâmetros microestruturais, o estudo detalhado de regiões anatómicas que assumem uma distribuição complexa de múltiplos conjuntos populacionais de fibras, como é o caso do centro semioval, o qual constitui uma região de cruzamento de fibras provenientes dos três tratos de matéria branca em estudo. De seguida, esta técnica foi utilizada com sucesso na identificação de diferenças microestruturais por meio do estudo dos diversos parâmetros de difusão em pacientes com diagnóstico prévio de epilepsia no lobo temporal (TLE, do inglês “Temporal Lobe Epilepsy”), com foco epiléptico localizado no hemisfério esquerdo, e controlos. O estudo do ambiente microestrutural por meio dos múltiplos mapas escalares permitiu averiguar a alteração do processo de difusão e/ou anisotropia, associadas ao efeito fisiopatológico da TLE na organização da matéria branca. Os resultados revelaram diferenças localizadas, as quais se traduziram num aumento da difusividade e redução da anisotropia do processo de difusão ao longo dos tratos em estudo dos pacientes com TLE, sugerindo deste modo uma perda na organização das diversas estruturas anatómicas e a expansão do espaço extracelular face aos controlos. Verificou-se ainda que pacientes com esta condição neurológica sofrem de alterações microestruturais que afetam redes cerebrais em grande escala, envolvendo regiões temporais e extratemporais de ambos os hemisférios. Adicionalmente, aplicada como técnica capaz de investigar padrões de mudança na matéria branca, procedeu-se à realização de um estudo assente na estatística espacial baseada no trato (TBSS, do inglês “Tract-Based Spatial Statistics”). Após a exploração das diversas métricas de difusão, os pacientes com TLE (com lateralização à esquerda) demonstraram alterações no processo de difusão, ilustradas pelos diversos padrões de mudança microestrutural de cada métrica em estudo, concordantes com os resultados anteriormente aferidos pela análise ao longo do trato. Por fim, uma análise baseada em fixel (FBA, do inglês “Fixel-Based Analysis”) foi realizada, a qual permitiu uma análise estatística abrangente de medidas quantitativas da matéria branca, com o intuito de detetar alterações no volume intra-axonal por variação na densidade intra-voxel e/ou reorganização da morfologia macroscópica. Para identificar tais diferenças entre pacientes e controlos, três parâmetros foram considerados: densidade das fibras (FD, do inglês “Fibre Density”), seção transversal do feixe de fibras (FC, do inglês “Fibre-bundle Cross-section”), e densidade de fibras e seção transversal (FDC, do inglês “Fibre Density and Cross-section). Reduções na FD, FC e FDC foram identificadas em pacientes com TLE (com lateralização à esquerda) em comparação com os controlos, o que está de acordo com as mudanças microestruturais que resultam do processo de degeneração que afeta as estruturas de matéria branca com a perda de axónios na presença de uma condição neuropatológica como a TLE. Apesar do resultado final positivo, tendo em conta a meta previamente estabelecida, está aberto o caminho para o seu aperfeiçoamento, tendo em vista as direções futuras que emergem naturalmente desta dissertação. Como exemplo disso, poder-se-á recorrer ao estudo pormenorizado das metodologias técnicas associadas à abordagem apresentada que tem por base a análise das métricas de difusão ao longo dos tratos de matéria branca, uma vez que o desvio padrão associado a cada valor atribuído pelas diversas métricas foi significativo, o que de alguma forma poderá ter influenciado os resultados e, consequentemente, as conclusões deles extraídas, tendo em vista a sua viabilidade enquanto aplicação clínica. Como nota final, gostaria apenas de salientar que a imagiologia por difusão e, em particular, a tractografia têm ainda muito espaço para progredir. A veracidade desta afirmação traduz-se pela existência de uma grande variedade de modelos e algoritmos implementados, bem como de técnicas e metodologias de análise à informação microestrutural retida tendo por base o perfil de difusão que carateriza cada trato em estudo, sem que no entanto, exista consenso na comunidade científica acerca da melhor abordagem a seguir.Diffusion-weighted magnetic resonance imaging (dMRI) is a non-invasive imaging method which has been successfully applied to study white matter (WM) in order to determine physiological information and infer tissue microstructure. The human body is filled with barriers affecting the mobility of molecules and preventing it from being constant in different directions (anisotropic diffusion). In the brain, the sources for this anisotropy arise from dense packing axons and from the myelin sheath that surrounds them. Diffusion Tensor Imaging (DTI) is widely used to extract fibre directions from diffusion data, but it fails in regions containing multiple fibre orientations. The constrained spherical deconvolution technique had been proposed to address this limitation. It provides an estimate of the fibre orientation distribution that is robust to noise whilst preserving angular resolution. As a noninvasive technique that generates a three-dimensional reconstruction of neuronal fibres, tractography is able to map in vivo the human WM based on the reconstruct of the fibre orientations from the diffusion profile. Most of the tractography studies use a “tract-averaged” approach to analysis, however it is well known that there is a prominent variation in diffusion metrics within WM tracts. In this study we address the challenge of defining a microstructural signature taking into account the potentially rich anatomical variation in diffusion metrics along the tracts. Therefore, a workflow to conduct along-tract analysis of WM tracts (namely, arcuate fasciculus, corticospinal and corpus callosum) and integrate not only DTI derived measures, but also more advanced parameters from Mean Apparent Propagator-Magnetic Resonance Imaging (MAP-MRI) and Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging (NODDI) model, was developed across healthy controls and patients with Temporal Lobe Epilepsy (TLE). Beyond the true biological variation in diffusion properties along tracts, this technique was applied to show that it allows a more detailed analysis of small regions-of-interest extracted from the tract in order to avoid fibres from WM pathways in the neighbourhood, which might lead to equivocal biological interpretations of the microstructural parameters. Consequently, the along-tract streamline distribution from the centrum semiovale, which is known to be a complex fibre geometry with multiple fibres populations from arcuate fasciculus, corticospinal and corpus callosum, was investigated. Finally, to validate our approach and highlight the strength of this extensible framework, two other methods were implemented in order to support the conclusions derived from the along-tract analysis computed between-groups. Firstly, a tract-based spatial statistics (TBSS) analysis was performed to study the WM change patterns across the whole brain in patients with TLE, and explore the alteration of multiple diffusion metrics. This voxel-based technique provides a powerful and objective method to perform multi-subject comparison, based on voxel-wise statistics of diffusion metrics but simultaneous aiming to minimize the effects of misalignment using a conventional voxel-based analysis method. With this in mind, the results showed increased diffusivity and reduced diffusion anisotropy, suggesting a loss of structural organization and expansion of the extracellular space in the presence of neuropathological condition as TLE. Secondly, the fixel-based analysis (FBA) was performed allowing a comprehensive statistical analysis of WM quantitative measures in order to have access to changes that may result within WM tracts in the presence of TLE. The microstructural/macrostructural changes in WM tracts of TLE patients were observed in temporal and extratemporal regions of both hemispheres, which agrees with the concept that epilepsy is a network disorder