Techniques for ventricular repolarization instability assessment from the ECG

Instabilities in ventricular repolarization have been documented to be tightly linked to arrhythmia vulnera- bility. Translation of the information contained in the repolar- ization phase of the electrocardiogram (ECG) into valuable clinical decision-making tools remains challenging. This work aims at providing an overview of the last advances in the pro- posal and quantification of ECG-derived indices that describe repolarization properties and whose alterations are related with threatening arrhythmogenic conditions. A review of the state of the art is provided, spanning from the electrophysio- logical basis of ventricular repolarization to its characteriza- tion on the surface ECG through a set of temporal and spatial risk markers

Serum potassium concentration monitoring by ECG time warping analysis on the T wave

This doctoral thesis was developed within the joint Ph.D. program in biomedical engineering at Universitat Politècnica de Catalunya (Barcelona, Spain) and University of Zaragoza (Zaragoza, Spain) in the framework of Doctorats Industrials program co-financed by Laboratorios Rubió S.A. (Castellbisbal, Spain) and Agència de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca, Generalitat de Catalunya (Spain). This thesis was performed in partnership with the Nephrology ward from Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza, Spain) and in collaboration with Dr J. Ramírez from the William Harvey Research Institute, Queen Mary University of London (London, UK).End-stage renal disease (ESRD) patients demonstrate an increased incidence of sudden cardiac death (SCD) with declining kidney functioning as a consequence of blood potassium ([K+]) homeostasis impairment, which is restored by hemodialysis (HD) therapy. The clinically established method for the diagnosis of [K+] imbalance is blood tests, an invasive and costly procedure that limits continuous monitoring of ESRD patients. A non-invasive ambulatory index, able to quantify changes in [K+] level is an open issue. In this context, the electrocardiogram (ECG) and in particular, the T wave (TW) morphology, has been shown to be strongly correlated with [K+] imbalance. Therefore, the aim of this dissertation is to investigate and to propose TW-derived markers able to monitor changes in [K+] levels in ESRD patients undergoing HD. For that purpose, the time warping analysis, a technique that allows the comparison and quantification of differences between two different TW shapes, was investigated. The application of TW time warping based markers in monitoring [K+ ] variations (Δ [K+]) and the derivation of a heart-rate corrected marker is proposed and compared with respect to two well-established Δ [K+]-related TW-based indexes. All the markers are evaluated in a single lead approach and after having emphasised the TW energy content through spatial transformation by Principal Component Analysis (PCA). Results demonstrate that the proposed biomarkers outperform the already proposed indexes, also proving that the use of PCA transformed lead generates markers with a higher correlation with Δ [K+] than the single lead approach. The possibility to improve markers robustness in the case of low signal-to-noise ratio ECGs, by spatially transforming the signal maximising the beat-to-beat TW periodicity criteria through the so-called Periodic Component Analysis (pCA), is then explored. pCA-based markers show superior performance during and after the HD than those obtained by PCA suggesting improved stability for continuous Δ [K+] tracking. The thesis studies also the application of regressions models to quantify Δ [K+] from pCA-based time warping markers. The accuracy of the regression models is evaluated by correlation and estimation error between the actual and the corresponding model-estimated Δ [K+] values, and the smallest estimation error is found for quadratic regression models. Being the time warping derived markers sensitive to TW boundary delineation errors, which may endanger their prognostic power, the advantages of using a weighting stage is investigated for their robust computation. The performance of two weighting functions (WF)s is tested and compared with respect to the control no weighting case, in simulated scenarios and in real scenarios (i.e. for [K+] monitoring and SCD risk stratification). No improvements in [K+] monitoring are found, probably due to the considerable marked [K+]-induced TW morphological changes. On the contrary, both simulation tests and SCD risk stratification analysis show that the proposed WFs can enhance the robustness of TW time warping analysis against TW delineation errors. In conclusion, this Doctoral Thesis confirms the hypothesis that enhanced perforce in Δ [K+] tracking and quantification can be achieved by analysing the overall TW morphology by time warping analysis. The simplicity of the technology, together with its low cost and ease of acquisition, should provide a new opportunity for TW analysis to reach standard clinical practice. Moreover, the use of WFs to minimise the undesired effects of TW delineation errors on the computation of time warping markers revealed a noticeable improvement of the SCD risk stratification power of time warping derived indexes.Los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) demuestran una mayor incidencia de muerte cardíaca súbita (SCD) tras el deterioro del funcionamiento renal como consecuencia del desequilibrio del potasio ([K+]) en sangre. Este último se restablece mediante la terapia de hemodiálisis (HD). El desequilibrio de [K+] se diagnostica a través del análisis de sangre, un procedimiento invasivo y costoso que limita la monitorización de los pacientes con ESRD. Se necesita un índice ambulatorio no invasivo, capaz de cuantificar los cambios en el nivel de [K+] (Δ [K+]). En este contexto, se ha demostrado que el electrocardiograma (ECG) y en particular la onda T (TW), están correlacionados con Δ [K+]. El objetivo de esta tesis es evaluar marcadores derivados de la TW capaces de monitorizar ¿[K+] en pacientes con ESRD sometidos a HD. Para ello, se aplicó el análisis time warping, una técnica que permite la comparación de dos formas diferentes de TW. En primer lugar, se evalúa la aplicación de marcadores basados en el time warping para el seguimiento de Δ [K+] así como la derivación de un marcador corregido por la frecuencia cardíaca, comparando los marcadores con respecto a dos índices basados en TW bien establecidos y relacionados con Δ [K+]. Todos los marcadores se evalúan en las derivaciones independientes y después de haber enfatizado el contenido de energía de TW a través del Análisis de Componentes Principales (PCA). Los resultados demuestran mejores prestaciones de los marcadores time warping respecto a los ya propuestos y que el uso de PCA genera marcadores con una correlación más alta con Δ [K+] respecto a las derivaciones independientes. A continuación, se explora la posibilidad de mejorar la robustez de los marcadores en el caso de ECG con una relación señal/ruido baja, maximizando la periodicidad de TW latido a latido mediante el Análisisde Componentes Periódicos (pCA). Los marcadores basados en pCA muestran un rendimiento superior durante y después de la HD que los obtenidos por PCA, lo que sugiere una estabilidad mejorada para el seguimiento continuo de Δ [K+]. Luego, se evalúan modelos de regresión para cuantificar [K+] a partir de marcadores basados en pCA. La precisión de los modelos de regresión se evalúa mediante el error de estimación entre valores reales de Δ [K+] y los correspondientes estimados por el modelo. Con el error de estimación más pequeño, el modelo cuadrático es el más adecuado para la cuantificación de [K+].Siendo el análisis time warping sensible a los errores de delineación de los límites de TW, lo que supone un riesgo para su poder pronóstico, se investigan las ventajas de usar una etapa de ponderación para el cálculo de marcadores time warping. El rendimiento de dos funciones de ponderación (WF) se prueba y se compara con respecto al caso de control sin ponderación, en escenarios simulados y en escenarios reales (para el seguimiento de [K+] y la estratificación del riesgo de SCD). No se encontraron mejoras en la monitorización de [K+] debido a los considerables cambios morfológicos de TW inducidos por Δ [K+]. Por otro lado, tanto las pruebas de simulación como el análisis de estratificación de riesgo de SCD muestran que los WF propuestos pueden mejorar la robustez del análisis time warping de TW contra los errores dedelineación de TW. En conclusión, esta tesis doctoral confirma la hipótesis de que se puede lograr un mejor seguimiento y cuantificación de Δ [K+] mediante el análisis de la morfología de TW mediante el análisis time warping. La simplicidad de la tecnología, junto con su bajo costo y facilidad de adquisición del ECG, debería brindar una nueva oportunidad para que el análisis de TW en la práctica clínica rutinaria. Además, el uso de WF para minimizar los efectos no deseados de errores de delineación de TW en el cálculo de los marcadores time warping reveló una mejora del poder de estratificación del riesgoPostprint (published version

Serum potassium concentration monitoring by ECG time warping analysis on the T wave

This doctoral thesis was developed within the joint Ph.D. program in biomedical engineering at Universitat Politècnica de Catalunya (Barcelona, Spain) and University of Zaragoza (Zaragoza, Spain) in the framework of Doctorats Industrials program co-financed by Laboratorios Rubió S.A. (Castellbisbal, Spain) and Agència de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca, Generalitat de Catalunya (Spain). This thesis was performed in partnership with the Nephrology ward from Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza, Spain) and in collaboration with Dr J. Ramírez from the William Harvey Research Institute, Queen Mary University of London (London, UK).End-stage renal disease (ESRD) patients demonstrate an increased incidence of sudden cardiac death (SCD) with declining kidney functioning as a consequence of blood potassium ([K+]) homeostasis impairment, which is restored by hemodialysis (HD) therapy. The clinically established method for the diagnosis of [K+] imbalance is blood tests, an invasive and costly procedure that limits continuous monitoring of ESRD patients. A non-invasive ambulatory index, able to quantify changes in [K+] level is an open issue. In this context, the electrocardiogram (ECG) and in particular, the T wave (TW) morphology, has been shown to be strongly correlated with [K+] imbalance. Therefore, the aim of this dissertation is to investigate and to propose TW-derived markers able to monitor changes in [K+] levels in ESRD patients undergoing HD. For that purpose, the time warping analysis, a technique that allows the comparison and quantification of differences between two different TW shapes, was investigated. The application of TW time warping based markers in monitoring [K+ ] variations (Δ [K+]) and the derivation of a heart-rate corrected marker is proposed and compared with respect to two well-established Δ [K+]-related TW-based indexes. All the markers are evaluated in a single lead approach and after having emphasised the TW energy content through spatial transformation by Principal Component Analysis (PCA). Results demonstrate that the proposed biomarkers outperform the already proposed indexes, also proving that the use of PCA transformed lead generates markers with a higher correlation with Δ [K+] than the single lead approach. The possibility to improve markers robustness in the case of low signal-to-noise ratio ECGs, by spatially transforming the signal maximising the beat-to-beat TW periodicity criteria through the so-called Periodic Component Analysis (pCA), is then explored. pCA-based markers show superior performance during and after the HD than those obtained by PCA suggesting improved stability for continuous Δ [K+] tracking. The thesis studies also the application of regressions models to quantify Δ [K+] from pCA-based time warping markers. The accuracy of the regression models is evaluated by correlation and estimation error between the actual and the corresponding model-estimated Δ [K+] values, and the smallest estimation error is found for quadratic regression models. Being the time warping derived markers sensitive to TW boundary delineation errors, which may endanger their prognostic power, the advantages of using a weighting stage is investigated for their robust computation. The performance of two weighting functions (WF)s is tested and compared with respect to the control no weighting case, in simulated scenarios and in real scenarios (i.e. for [K+] monitoring and SCD risk stratification). No improvements in [K+] monitoring are found, probably due to the considerable marked [K+]-induced TW morphological changes. On the contrary, both simulation tests and SCD risk stratification analysis show that the proposed WFs can enhance the robustness of TW time warping analysis against TW delineation errors. In conclusion, this Doctoral Thesis confirms the hypothesis that enhanced perforce in Δ [K+] tracking and quantification can be achieved by analysing the overall TW morphology by time warping analysis. The simplicity of the technology, together with its low cost and ease of acquisition, should provide a new opportunity for TW analysis to reach standard clinical practice. Moreover, the use of WFs to minimise the undesired effects of TW delineation errors on the computation of time warping markers revealed a noticeable improvement of the SCD risk stratification power of time warping derived indexes.Los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) demuestran una mayor incidencia de muerte cardíaca súbita (SCD) tras el deterioro del funcionamiento renal como consecuencia del desequilibrio del potasio ([K+]) en sangre. Este último se restablece mediante la terapia de hemodiálisis (HD). El desequilibrio de [K+] se diagnostica a través del análisis de sangre, un procedimiento invasivo y costoso que limita la monitorización de los pacientes con ESRD. Se necesita un índice ambulatorio no invasivo, capaz de cuantificar los cambios en el nivel de [K+] (Δ [K+]). En este contexto, se ha demostrado que el electrocardiograma (ECG) y en particular la onda T (TW), están correlacionados con Δ [K+]. El objetivo de esta tesis es evaluar marcadores derivados de la TW capaces de monitorizar ¿[K+] en pacientes con ESRD sometidos a HD. Para ello, se aplicó el análisis time warping, una técnica que permite la comparación de dos formas diferentes de TW. En primer lugar, se evalúa la aplicación de marcadores basados en el time warping para el seguimiento de Δ [K+] así como la derivación de un marcador corregido por la frecuencia cardíaca, comparando los marcadores con respecto a dos índices basados en TW bien establecidos y relacionados con Δ [K+]. Todos los marcadores se evalúan en las derivaciones independientes y después de haber enfatizado el contenido de energía de TW a través del Análisis de Componentes Principales (PCA). Los resultados demuestran mejores prestaciones de los marcadores time warping respecto a los ya propuestos y que el uso de PCA genera marcadores con una correlación más alta con Δ [K+] respecto a las derivaciones independientes. A continuación, se explora la posibilidad de mejorar la robustez de los marcadores en el caso de ECG con una relación señal/ruido baja, maximizando la periodicidad de TW latido a latido mediante el Análisisde Componentes Periódicos (pCA). Los marcadores basados en pCA muestran un rendimiento superior durante y después de la HD que los obtenidos por PCA, lo que sugiere una estabilidad mejorada para el seguimiento continuo de Δ [K+]. Luego, se evalúan modelos de regresión para cuantificar [K+] a partir de marcadores basados en pCA. La precisión de los modelos de regresión se evalúa mediante el error de estimación entre valores reales de Δ [K+] y los correspondientes estimados por el modelo. Con el error de estimación más pequeño, el modelo cuadrático es el más adecuado para la cuantificación de [K+].Siendo el análisis time warping sensible a los errores de delineación de los límites de TW, lo que supone un riesgo para su poder pronóstico, se investigan las ventajas de usar una etapa de ponderación para el cálculo de marcadores time warping. El rendimiento de dos funciones de ponderación (WF) se prueba y se compara con respecto al caso de control sin ponderación, en escenarios simulados y en escenarios reales (para el seguimiento de [K+] y la estratificación del riesgo de SCD). No se encontraron mejoras en la monitorización de [K+] debido a los considerables cambios morfológicos de TW inducidos por Δ [K+]. Por otro lado, tanto las pruebas de simulación como el análisis de estratificación de riesgo de SCD muestran que los WF propuestos pueden mejorar la robustez del análisis time warping de TW contra los errores dedelineación de TW. En conclusión, esta tesis doctoral confirma la hipótesis de que se puede lograr un mejor seguimiento y cuantificación de Δ [K+] mediante el análisis de la morfología de TW mediante el análisis time warping. La simplicidad de la tecnología, junto con su bajo costo y facilidad de adquisición del ECG, debería brindar una nueva oportunidad para que el análisis de TW en la práctica clínica rutinaria. Además, el uso de WF para minimizar los efectos no deseados de errores de delineación de TW en el cálculo de los marcadores time warping reveló una mejora del poder de estratificación del riesgoEnginyeria biomèdic

Prediction of Cardiac Death Risk by Analysis of Ventricular Repolarization Restitution from the Electrocardiogram Signal

Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la mayor causa de muertes en todo el mundo, y se espera que el número de casos crezca progresivamente en los próximos años con el envejecimiento de la población. Por ello, se necesitan marcadores no invasivos con alta capacidad de predicción de muerte para reducir la incidencia de estos eventos fatales.La insuficiencia cardiaca crónica (CHF, del inglés "Chronic Heart Failure") describe la condición por la cual el corazón no es capaz de bombear suficiente sangre para alcanzar las demandas del cuerpo. Se ha demostrado que los pacientes con CHF pueden experimentar un empeoramiento progresivo de los síntomas, pudiendo llegar a producirse la muerte por fallo de bomba (PFD, del inglés "Pump Failure Death"), o sufrireventos arrítmicos malignos que lleven a la muerte súbita cardiaca (SCD, del inglés "Sudden Cardiac Death"). Uno de los factores electro-fisiológicos con mayor influencia en la generación de arritmias malignas es el aumento de la dispersión de la repolarización, o la variación espacio-temporal en los tiempos de repolarización. También se ha demostrado que la respuesta de esta dispersión a variaciones en el ritmo cardiaco, es decir, la dispersión de la restitución de la repolarización, está relacionada con mayor riesgo arrítmico y de SCD. Por otro lado, el empeoramiento de CHF se manifiesta con una reducción de la respuesta de los ventrículos a la estimulación autonómica, y con un balance simpato-vagal anormal. Con la llegada de los defibriladores cardioversores implantables (ICDs, del inglés "Implantable Cardioverter Defibrillators"), y de la terapia de resincronización cardiaca (CRT, del inglés "Cardiac Resynchronization Therapy"), los dos dispositivos más popularmente usados en la práctica clínica para prevenir SCD y PFD, respectivamente, la estratificación de riesgo se ha vuelto muy relevante. Específicamente, ser capaces de predecir el evento potencial que un paciente con CHF podría sufrir (SCD, PFD u otras causas) es de gran importancia. La señal de electrocardiograma (ECG) es un método barato y no invasivo que contiene información importante acerca de la actividad eléctrica del corazón.El objetivo principal de esta tesis es desarrollar marcadores de riesgo derivados del ECG que caractericen la restitución de la repolarización ventricular para mejorar la predicción de SCD y PFD en pacientes con CHF. Para ello, se han utilizado, por un lado, índices basados en intervalos temporales, como los intervalos QT y Tpe, ya que las dinámicas de estos intervalos están asociadas con la restitución de la repolarización, y con su dispersión, respectivamente, y, por el otro lado, índices basados en la morfología de la onda T. Para utilizar la información de la morfología, se ha desarrollado una metodología innovadora que permite la comparación de dos formas diferentes, y la cuantificación de sus diferencias.En el capítulo 2 se desarrolló un algoritmo completamente automático para estimar la pendiente y la curvatura de las dinámicas de los intervalos QT y Tpe a partir de registros ECG Holter de 24 horas de 651 pacientes con CHF. A continuación, se estudió la modulación del patrón circadiano de las estimaciones propuestas, y se evaluó su valor predictivo de SCD y PFD. Finalmente, se estudió la capacidad de clasificación del marcador analizado con mayor valor predictivo, individualmente y en combinación con otros dos marcadores de riesgo de ECG previamente propuestos, que reflejan mecanismos electro-fisiológicos y autonómicos. Los resultados demostraron que la dispersión de la restitución de la repolarización, cuantificada a partir de la pendiente de la dinámica del intervalo Tpe, tiene valor predictivo de SCD y de PFD, con pendientes altas indicativas de sustrato arrímico predisponiendo a SCD y pendientes planas indicativas de fatiga mecánica del corazón predisponiendo a PFD. Sin embargo, la pendiente de la restitución de la repolarización, cuantificada como la pendiente de la relación QT/RR, así como los parámetros de curvatura de las dos relaciones, no mostraron asociación con ningún tipo de muerte cardiaca. El patrón circadiano moduló estos parámetros, con valores significativamente mayores durante el día que durante la noche. Finalmente, los resultados de clasificación probaron que la combinación de los marcadores de riesgo derivados del ECG que reflejan información complementaria mejora la discriminación entre SCD, PFD y otros pacientes. Nuestros resultados sugieren que la pendiente de la dinámica del intervalo Tpe podría incluirse en la práctica clínica como herramienta para estratificar pacientes de acuerdo a su riesgo de sufrir SCD o PFD y, por lo tanto, aumentar el beneficio del tratamiento con ICDs o CRT.Considerando estos resultados, postulamos a continuación que la morfología de la onda T contiene información adicional, no tenida en cuenta al usar únicamente índices basados en intervalos temporales. Por lo tanto, en el capítulo 3 desarrollamos una metodología para comparar la morfología de dos ondas T, y propusimos y evaluamos la capacidad de nuevos marcadores derivados del ECG para cuantificar variaciones en la morfología de la onda T. Primero, comparamos la capacidad de eliminar la variabilidad en el dominio temporal de dos algoritmos, "Dynamic Time Warping" (DTW) y "Square-root Slope Function" (SRSF). Luego, se propusieron índices morfológicos y se evaluó su robustez ante la presencia de ruido aditivo con señales generadas sintéticamente. A continuación, se utilizó un modelo electrofisiológico cardiaco para investigarla relación entre los índices de variabilidad morfológica de onda T y los cambios morfológicos a nivel celular. Finalmente, se cuantificaron las variaciones en la morfología de la onda T producidas por una prueba de tabla basculante en registros de ECG con los marcadores propuestos y se estudió su correlación con el ritmo cardiaco y otros marcadores tradicionales. Nuestros resultados mostraron que SRSF fue capaz de separarlas variaciones en el tiempo y en la amplitud de la onda T. Además, los marcadores propuestos de variabilidad morfológica probaron ser robustos frente a ruido aditivo Laplaciano y demostraron reflejar variaciones en la dispersión de la repolarización a nivel celular en simulación y en registros de ECG reales. En conclusión, los índices propuestos que cuantifican variaciones morfológicas de la onda T han demostrado un gran potential para ser usados como predictores de riesgo arrítmico.En el capítulo 4, se exploró la restitución de la repolarización ventricular usando los índices de variabilidad morfológica presentados en el capítulo 3. Bajo la hipótesis de que la morfología de la onda T refleja la dispersión de la repolarización, hipotetizamos que la restitución de la morfología de la onda T reflejaría la dispersión de la restitución de la repolarización. Por lo tanto, calculamos la pendiente de la restituciónde la morfología de la onda T y evaluamos su valor predictivo de SCD y PFD. También estudiamos, como en el capítulo 2, la modulación del patrón circadiano y la capacidad de clasificación. Los resultados mostraron que la dispersión de la restitución de la repolarización cuantificada a través de la pendiente de la restitución de la morfología de la onda T, estaba asociada específicamente con SCD, sin ninguna relación con PFD. El patrón circadiano también moduló la restitución de la morfología de la onda T, con valores significativamente mayores durante el día que durante la noche. Finalmente, los resultados de clasificación también mejoraron al utilizar una combinación de marcadores de riesgo derivados del ECG. En conclusión, la pendiente de la restitución de la morfología de la onda T podría usarse en la práctica clínica como herramienta para definir una población de alto riesgo de SCD que podría beneficiarse de implantación con ICDs.Finalmente, aunque lo deseable es encontrar un índice individual con alto valor predictivo, los eventos de SCD y PFD son el resultado de una múltiple cadena de mecanismos. Por lo tanto, la predicción podría mejorarse todavía más si se usara un marcador que integrara varios factores de riesgo. En el capítulo 5 se propusieron modelos clínicos, basados en el ECG y otros combinando ambos tipos de variables, para predecir específicamente riesgo de SCD y de PFD. Además, se comparó su valor predictivo. Los modelos clínicos, basados en ECG y combinado demostraron mejorar la predicción de SCD y de PFD, comparado con los marcadores individuales. Para SCD, la combinación de variables clínicas y derivadas del ECG mejoró sustancialmente la predicción de riesgo, comparado con el uso de uno de los dos tipos de variables. Sinembargo, la predicción de riesgo de PFD demostró ser óptima al utilizar el modelo derivado del ECG, ya que la combinación con variables clínicas no añadió ninguna información predictiva de PFD. Nuestros resultados confirman la necesidad de utilizar un índice multi-factorial, que incluya información de mecanismos complementarios, para optimizar la estratificación de riesgo de SCD y de PFD.En conclusión, en esta tesis se han propuesto dos índices derivados del ECG, que reflejan dispersión de la restitución de la repolarización, y se ha demostrado su valor predictivo de SCD y PFD. Cada índice explota información diferente de la onda T, uno utiliza el intervalo Tpe y el otro utiliza la morfología completa de la onda T. Para la cuantificación de las diferencias en la morfología de la onda T, se ha desarrollado una metodología robusta que se basa en la re-parametrización en el tiempo.<br /

Arrhythmic risk prediction based on the analysis of ventricular repolarization markers from surface ECG

La dependencia de la duración del potencial de acción (APD, del inglés "Action Potential Duration") con el ritmo cardiaco (HR, del inglés "Heart Rate"), también conocida como cinética de restitución, es crítica a la hora de generar inestabilidades eléctricas en el corazón y proporciona información relevante en la estratificación del riesgo a sufrir arritmias ventriculares. La curva dinámica de restitución del APD (APDR, del inglés "APD restitution") cuantifica la relación entre el APD y el intervalo RR (inverso de HR) en condiciones estacionarias. Heterogeneidades en el ventrículo dan lugar a propiedades de la restitución no uniformes, haciendo que las curvas APDR presenten variaciones espaciales. La dispersión es una medida de dicha variación espacial. Recientemente se propuso en la literatura un índice derivado del electrocardiograma (ECG), Δα, que cuantifica la dispersión en las pendientes de las curvas dinámicas de APDR mediante la caracterización de la relación entre los intervalos del pico al final de la onda T (Tpe) y RR bajo condiciones estacionarias diferentes. En este Trabajo Fin de Máster (TFM) se ha desarrollado un método automático para obtener y evaluar, a partir de registros ambulatorios, Δα, como predictor independiente de muerte súbita cardiaca (SCD, del inglés "Sudden Cardiac Death") en pacientes con fallo cardiaco crónico (CHF, del inglés "Chronic Heart Failure"). Pacientes con CHF sintomático formaron parte del estudio "MUSIC" (MUerte Súbita en Insuficiencia Cardiaca). La base de datos contenía los registros Holter de 609 pacientes (48 víctimas de SCD, 64 de otras causas cardiacas, 25 de causas no cardiacas y 472 supervivientes) con ritmo sinusal. El preprocesado de las señales ECG realizado en este TFM consistió en un filtrado paso bajo a 40 Hz, interpolación de splines cúbicos y un detector de latidos ectópicos. Se aplicó una técnica de delineación "uniderivacional más reglas a posteriori" para seleccionar las muestras pertenecientes a la onda T y realizar un análisis de componentes principales. A continuación, se delineó la primera componente principal mediante una técnica uniderivacional y, a partir de las marcas de delineación, se obtuvieron las series de los intervalos RR y Tpe. Posteriormente, se interpolaron a una frecuencia de muestreo fs = 1 Hz. Como cada valor de la curva APDR está medido a un valor específico de RR, el índice de ECG Δα debería calcularse usando segmentos de ECG de ritmos cardiacos estables. Dichos segmentos son difíciles de conseguir en la práctica clínica y por lo tanto se modeló la dependencia del intervalo Tpe con una historia de intervalos previos de RR y se compensó por el retardo de memoria de Tpe. La relación entre Tpe y RR se caracterizó en los registros completos de ECG. Un umbral fijado en Δα>0.046 discriminó los pacientes en alto y bajo riesgo a sufrir SCD (p-valor = 0.003). El tiempo hasta el evento (SCD) fue aproximadamente el doble en los pacientes con Δα0.046 (p-valor = 0.001). Al combinar Δα con el índice de media de alternancias de onda T se mejoró la estratificación del riesgo a sufrir SCD (p-valor<0.001). Este estudio demuestra que la dispersión en APDR, cuantificada a partir de registros ECG Holter, es un predictor de SCD fuerte e independiente en pacientes con CHF. Estos resultados apoyan la hipótesis de que una dispersión de APDR elevada refleja un funcionamiento cardiaco anormal, con predisposición a sufrir SCD

Estimation of Serum Potassium and Calcium Concentrations from Electrocardiographic Depolarization and Repolarization Waveforms

Chronic kidney disease (CKD), a condition defined by a gradual decline in kidney function over time, has become a global health concern affecting between 11 and 13% of the world population [1]. As renal function declines, CKD patients gradually lose their ability to maintain normal values of potassium concentration ([K+]) in their blood. Elevated serum [K+], known as hyperkalemia, increases the risk for life-threatening arrhythmias and sudden cardiac death [2].An increase in serum [K+] outside the physiological range is commonly silent and is only detected when hyperkalemia is already very severe or when a blood test is performed. Maintenance and monitoring of [K+] in the blood is an important component in the treatment of CKD patients because therapies for hyperkalemia management in CKD patients are designed to prevent arrhythmias and to immediately lower serum [K+] to safe ranges. However, this is currently only possible by taking a blood sample and is associated with a long analysis time. Therefore it is useful to have a simple, noninvasive method to estimate serum [K+], particularly using the electrocardiogram (ECG). Indeed, variations in serum electrolyte levels have been shown to alter the electrical behavior of the heart and to induce changes in the ECG [3¿6]. However, large inter-individual variability existsin the relationship between ion concentrations and ECG features. Previous attempts to estimate serum [K+] from the ECG have therefore shown limitations [7¿9], such as not being applicable to some common types of ECG waveforms or relying on specific ECG characteristics that may present large variations not necessarily associated with hyperkalemia.The aim of this thesis is to develop novel estimates of serum [K+] that are robust enough to detect hypokalemia (reduced [K+]) or hyperkalemia in a timely manner to provide life-saving treatment. Additionally, the effect of changes in other electrolyte levels, like calcium concentration ([Ca2+]), and in heart rate are investigated. These aims are achieved by combining novel ECG signal processing techniques with in silico modeling and simulation of cardiac electrophysiology.The specific objectives are:1. Characterization of hypokalemia or hyperkalemia and hypocalcemia (reduced [Ca2+]) or hypercalcemia (elevated [Ca2+])-induced changes in ventricular repolarization from ECGs (T wave) of CKD patients. This is addressed in chapter 3 and chapter 4. In these chapters, we describe how T waves are extracted from ECGs and how we characterize changes in T waves at varying potassium, calcium and heart rate using analyses based on time warping and Lyapunov exponents. Next, univariable and multivariable regression models including markers of T wave nonlinear dynamics in combination with warping-based markers of T wave morphology are built and their performance for [K+] estimation is assessed.2. Characterization of hypo- or hyperkalemia and hypo- or hypercalcemia-induced changes in ventricular depolarization from the QRS complex of CKD patients. This is reported in chapter 5. In this chapter, we present how QRS complexes from ECGs of CKD patients are processed and how we measure changes at varying [K+], [Ca2+] and heart rate. Univariate and multivariate regression analyses including novel QRS morphological markers in combination with T wave morphological markers are performed to assess the contribution of depolarization and repolarization features for electrolyte monitoring in CKD patients.3. Identification of potential sources underlying inter-individual variability in ECG markers in response to changes in [K+] and [Ca2+]. In silico investigations of cardiac electrophysiology are conducted and ECG features are computed. Simulation results are compared with patient data. This is explained in chapter 3 using one-dimensional (1D) fibers and in chapter 6 using three-dimensional (3D) human heart-torso models. Chapter 6 includes the development of a population of realistic computational models of human ventricular electrophysiology, based on human anatomy and electrophysiology, to better understand how changes in individual characteristics influence the ECG (QRS and T wave) markers that we introduced in previous chapters. ECG waveforms are characterized by their amplitude, duration and morphology. Simulations are performed with the most realistic available techniques to model the electrophysiology of the heart and the resulting ECG. We establish mechanisms that contribute to inter-individual differences in the characterized ECG features.In conclusion, we identify several markers of ECG morphology, including depolarization and repolarization features, that are highly correlated with serum electrolyte (potassium and calcium) concentrations. ECG morphological variability markers vary significantly with [K+] and [Ca2+] in both simulated and measured ECGs, with a wide range of patterns observed for such relationships. The proportions of endocardial, midmyocardial and epicardial cells have a large impact on ECG markers, particularly for serum electrolyte concentrations out of their physiological levels. This suggests that transmural heterogeneities can modulate ECG responses to changes in electrolyte concentrations in CKD patients. Agreement between actual potassium and calcium levels and their estimates derived from the ECG is promising, with lower average errors than previously proposed markers in the literature. These findings can have major relevance for noninvasive monitoring of serum electrolyte levels and prediction of arrhythmic events in these patients.<br /

Quantification of Ventricular Repolarization Dispersion Using Digital Processing of the Surface ECG

Digital processing of electrocardiographic records was one of the first applications of signal processing on medicine. There are many ways to analyze and study electrical cardiac activity using the surface electrocardiogram (ECG) and nowadays a good clinical diagnostic and prevention of cardiac risk are the principal goal to be achieved. One aim of digital processing of ECG signals has been quantification of ventricular repolarization dispersion (VRD), phenomenon which mainly is determined by heterogeneity of action potential durations (APD) in different myocardial regions. The APD differs not only between myocytes of apex and the base of both ventricles, but those of endocardial and epicardial surfaces (transmural dispersion) and between both ventricles. Also, it was demonstrated that several electrophysiologically and functionally different myocardial cells, like epicardial, endocardial and mid-myocardial M cells. The APD inequalities develop global and/or local voltage gradients that play an important role in the inscription of ECG T-wave morphology. In this way, we can assume that T-wave is a direct expression of ventricular repolarization inhomogeneities on surface ECG. Experimental and clinical studies have demonstrated a relationship between VRD and severe ventricular arrhythmias. In addition, patients having increased VRD values have a higher risk of developing reentrant arrhythmias. Frequently the heart answer to several pathological states produced an increase of VRD; this phenomenon may develop into malignant ventricular arrhythmia (MVA) and/or sudden cardiac death (SCD). Moreover, it has been showed that the underlying mechanisms in MVA and/or SCD are cardiac re-entry, increased automation, influence of autonomic nervous system and arrhythmogenic substrates linked with cardiac pathologies. These cardiac alterations could presented ischemia, hypothermia, electrolyte imbalance, long QT syndrome, autonomic system effects and others. Digital processing of ECG has been proved to be useful for cardiac risk assessment, with additional advantages like of being non invasive treatments and applicable to the general population. With the aim to identify high cardiac risk patients, the researchers have been tried to quantify the VRD with different parameters obtained by mathematic-computational processing of the surface ECG. These parameters are based in detecting changes of T-wave intervals and T-wave morphology during cardiac pathologies, linking these changes with VRD. In this chapter, we have presented a review of VRD indexes based on digital processing of ECG signals to quantify cardiac risk. The chapter is organized as follows: Section 2 explains ECG preprocessing and delineation of fiducial points. In Section 3, indexes of VRD quantification, such as: QT interval dispersion, QT interval variability and T-wave duration, are described. In Section 4, different repolarization indexes describing T-wave morphology and energy are examined, including complexity of repolarization, T-wave residuum, angle between the depolarization and repolarization dominant vectors, micro T-wave alternans, T-wave area and amplitude and T-wave spectral variability. Finally, in Section 5 conclusions are presented.Fil: Vinzio Maggio, Ana Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Saavedra 15. Instituto Argentino de Matemática Alberto Calderón; ArgentinaFil: Bonomini, Maria Paula. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ingeniería. Instituto de Ingeniería Biomédica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Laciar Leber, Eric. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de San Juan. Facultad de Ingeniería; ArgentinaFil: Arini, Pedro David. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ingeniería. Instituto de Ingeniería Biomédica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Saavedra 15. Instituto Argentino de Matemática Alberto Calderón; Argentin

Electrocardiographic Consequences Of Electrical And Anatomical Remodeling In Diabetic And Obese Humans

Background. Diabetes and obesity are two major risk factors for cardiovascular disease. Both can cause changes due to cardiac sources in body-surface potentials: BSPs), that is, in electrocardiograms: ECGs). By identifying the major effects of diabetes and obesity on BSPs, we hope to reveal the electrical phenotype of diabetes in body-surface ECGs in the presence of obesity. Methods. A Bidomain Platform was constructed to link heart-surface transmembrane potentials: TMPs) and BSPs. The Forward-Problem Module of the platform calculates BSPs from a bidomain-model of myocyte TMPs and torso anatomy. The platform also contains a Cardio-myocyte TMP Estimation Module in which an innovative method, named regularized waveform identification: RWI), was developed. It is a new approach used to reconstruct the TMPs from BSPs, that is, solving the electrocardiographic inverse bidomain problem. Using normal TMPs, BSPs were simulated on obese torsos and compared to BSPs on a normal torso to determine ECG changes that might accompany certain obese habitus. BSPs on a normal torso were also simulated with both normal TMPs and TMPs whose duration was increased in a manner expected to occur in the diabetic. In addition, BSPs were measured, heart and torso models were found on two adult male subjects: one normal and one obese diabetic. BSPs and estimated TMPs in these subjects, found by using the RWI method, were compared to identify ECG changes that might be found in the obese diabetic in a clinical setting. Results. Forward-problem solutions found for obese heart-torso models with normal TMPs compared to normal had relative errors: RE) of 12, 30, and 68\% for 20\% left-ventricular hypertrophy, 16\% abdomen extension, and displaced heart, respectively. These results suggest that standard 12-lead ECG measurement could be significantly affected by the anatomical changes associated with obesity. Simulation results also showed diabetic electrical remodeling may have a strong impact on BSPs. An RE of 125\% was observed between normal and diabetic BSPs due to prolongation of recovery that might accompany diabetes. Energy reduction of BSPs was found in both simulated and measured BSPs with obesity. Although QT interval prolongation found in simulated BSPs was not seen in the ECGs recorded from the obese diabetic subject, QT dispersion(QTd) was found increased in diabetic in both simulated and measure ECGs. Obviously, no statistical conclusions can be reached with our limited data set, but the suggestive results call for further clinical observations. TMPs were estimated in realistic, normal heart-torso model simulations using the RWI method. REs of about 15\% were found for up to 10\% noise added to BSPs; and for errors in heart size of 10\% and heart location of $\pm 1$ cm, which were significant improvements over conventional regularization methods alone. Conclusions. In this study, we characterized electrical changes with diabetes and anatomical changes with obesity; then independently evaluated their influences on body surface potentials: BSPs). These results suggest that standard 12-lead ECG measurements could be strongly influenced by the anatomical changes associated with obesity. Body-surface maps and inverse solutions to the heart-surface that minimize volume-conductor effects are likely to be more useful in investigating the influence of diabetic electrical remodeling among obese diabetic patients. Simulation results showed that the RWI inverse solution performed much better than traditional regularization methods alone and is robust in the presence of noise and geometric error. By incorporating temporal information, in the form of the basic TMP wave shape, estimation accuracy was enhanced while maintaining computational simplicity

The role of ß-adrenergic stimulation in QT interval adaptation to heart rate during stress test

The adaptation lag of the QT interval after heart rate (HR) has been proposed as an arrhythmic risk marker. Most studies have quantified the QT adaptation lag in response to abrupt, step-like changes in HR induced by atrial pacing, in response to tilt test or during ambulatory recordings. Recent studies have introduced novel methods to quantify the QT adaptation lag to gradual, ramp-like HR changes in stress tests by evaluating the differences between the measured QT series and an estimated, memoryless QT series obtained from the instantaneous HR. These studies have observed the QT adaptation lag to progressively reduce when approaching the stress peak, with the underlying mechanisms being still unclear. This study analyzes the contribution of β-adrenergic stimulation to QT interval rate adaptation in response to gradual, ramp-like HR changes. We first quantify the QT adaptation lag in Coronary Artery Disease (CAD) patients undergoing stress test. To uncover the involved mechanisms, we use biophysically detailed computational models coupling descriptions of human ventricular electrophysiology and β-adrenergic signaling, from which we simulate ventricular action potentials and ECG signals. We characterize the adaptation of the simulated QT interval in response to the HR time series measured from each of the analyzed CAD patients. We show that, when the simulated ventricular tissue is subjected to a time-varying β-adrenergic stimulation pattern, with higher stimulation levels close to the stress peak, the simulated QT interval presents adaptation lags during exercise that are more similar to those measured from the patients than when subjected to constant β-adrenergic stimulation. During stress test recovery, constant and time-varying β-adrenergic stimulation patterns render similar adaptation lags, which are generally shorter than during exercise, in agreement with results from the patients. In conclusion, our findings support the role of time-varying β-adrenergic stimulation in contributing to QT interval adaptation to gradually increasing HR changes as those seen during the exercise phase of a stress test