Inhibition of Chondrosarcoma Growth by mTOR Inhibitor in an In Vivo Syngeneic Rat Model

BACKGROUND: Chondrosarcomas are the second most frequent primary malignant type of bone tumor. No effective systemic treatment has been identified in advanced or adjuvant phases for chondrosarcoma. The aim of the present study was to determine the antitumor effects of doxorubicin and everolimus, an mTOR inhibitor on chondrosarcoma progression. METHODS AND FINDINGS: Doxorubin and/or everolimus were tested in vivo as single agent or in combination in the rat orthotopic Schwarm chondrosarcoma model, in macroscopic phase, as well as with microscopic residual disease. Response to everolimus and/or doxorubicin was evaluated using chondrosarcoma volume evolution (MRI). Histological response was evaluated with % of tumor necrosis, tumor proliferation index, metabolism quantification analysis between the treated and control groups. Statistical analyses were performed using chi square, Fishers exact test. Doxorubicin single agent has no effect of tumor growth as compared to no treatment; conversely, everolimus single agent significantly inhibited tumor progression in macroscopic tumors with no synergistic additive effect with doxorubicin. Everolimus inhibited chondrosarcoma proliferation as evaluated by Ki67 expression did not induce the apoptosis of tumor cells; everolimus reduced Glut1 and 4EBP1 expression. Importantly when given in rats with microscopic residual diseases, in a pseudo neoadjuvant setting, following R1 resection of the implanted tumor, everolimus significantly delayed or prevented tumor recurrence. CONCLUSIONS: MTOR inhibitor everolimus blocks cell proliferation, Glut1 expression and HIF1a expression, and prevents in vivo chondrosarcoma tumor progression in both macroscopic and in adjuvant phase post R1 resection. Taken together, our preclinical data indicate that mTOR inhibitor may be effective as a single agent in treating chondrosarcoma patients. A clinical trial evaluating mTOr inhibitor as neo-adjuvant and adjuvant therapy in chondrosarcoma patients is being constructed

Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome associated with COVID-19: An Emulated Target Trial Analysis.

RATIONALE: Whether COVID patients may benefit from extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) compared with conventional invasive mechanical ventilation (IMV) remains unknown. OBJECTIVES: To estimate the effect of ECMO on 90-Day mortality vs IMV only Methods: Among 4,244 critically ill adult patients with COVID-19 included in a multicenter cohort study, we emulated a target trial comparing the treatment strategies of initiating ECMO vs. no ECMO within 7 days of IMV in patients with severe acute respiratory distress syndrome (PaO2/FiO2 <80 or PaCO2 ≥60 mmHg). We controlled for confounding using a multivariable Cox model based on predefined variables. MAIN RESULTS: 1,235 patients met the full eligibility criteria for the emulated trial, among whom 164 patients initiated ECMO. The ECMO strategy had a higher survival probability at Day-7 from the onset of eligibility criteria (87% vs 83%, risk difference: 4%, 95% CI 0;9%) which decreased during follow-up (survival at Day-90: 63% vs 65%, risk difference: -2%, 95% CI -10;5%). However, ECMO was associated with higher survival when performed in high-volume ECMO centers or in regions where a specific ECMO network organization was set up to handle high demand, and when initiated within the first 4 days of MV and in profoundly hypoxemic patients. CONCLUSIONS: In an emulated trial based on a nationwide COVID-19 cohort, we found differential survival over time of an ECMO compared with a no-ECMO strategy. However, ECMO was consistently associated with better outcomes when performed in high-volume centers and in regions with ECMO capacities specifically organized to handle high demand. This article is open access and distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives License 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)

La Normandie dans la mégarégion parisienne : un piège régional ?

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La lettre morte des coopérations interrégionales dans la mégarégion parisienne

International audienceThe influence of Paris, due to its economic and demographic weight, goes beyond the administrative borders of Île-de-France, the smallest French region. As a result, to respond to the many challenges posed at the megaregional level, various attempts at interregional cooperation have been made since the 1960s (“Livres Blancs” (“White Papers”) for the Paris Basin, interregional plan contracts, etc.). However, apart from a few exceptions, they have all come to nothing. The aim of this article is to retrace the various initiatives for interregional cooperation in the Paris Basin and to analyse why they have not been successful. This analysis shows that the absence of concrete cooperation initiatives is largely due to the inability of regional institutional actors to go beyond their administrative borders and think and act on a megaregional scale. Recently, the reform of the regional map seems to further complicate cooperation, which is currently only taking place at the level of the Seine Axis, and to announce the end of the Paris Basin as a policy area.L’aire d’influence de Paris, en raison de son poids économique et démographique, dépasse les frontières administratives de l’Île-de-France, plus petite région française. De ce fait, pour répondre aux nombreux enjeux se posant à l’échelle mégarégionale, différentes tentatives de coopération interrégionale ont eu lieu depuis les années 1960 (livres blancs du Bassin parisien, contrats de plan interrégionaux…). En dehors de quelques exceptions, elles sont toutes restées lettre morte. L’objectif de cet article est de retracer les différentes initiatives de coopérations interrégionales dans le Bassin parisien et d’analyser pourquoi elles n’ont pas abouti. Cette analyse permet de montrer que l’absence de concrétisation de ces initiatives de coopération est due en grande partie à l’incapacité des acteurs institutionnels régionaux à dépasser leurs frontières administratives pour penser et agir à l’échelle mégarégionale. Dernièrement, la réforme de la carte régionale semble compliquer encore davantage les coopérations, qui s’opèrent d’ailleurs actuellement uniquement au niveau de l’Axe Seine, et sonner la fin du Bassin parisien en tant que périmètre d’action publique

La division de l'aménagement dans la méga-région entraînée par le schéma directeur (1965)

International audienceEn 1965, le schéma directeur de l’aménagement et de l’urbanisme de la région de Paris a conduit à diviser l’aménagement du Bassin parisien en deux : celui de la région parisienne et celui du Bassin parisien. Dans une logique de path dependency, cette division a perduré pendant des décennies, comme l’illustrent la carte des zones d’étude d’aménagement du territoire (ZEAT) ou celle des régions NUTS 1

La faiblesse des fonctions métropolitaines dans les grandes villes périphériques du Bassin parisien

International audienceLes grandes villes du Bassin parisien se caractérisent par une sous-représentation des fonctions métropolitaines à l’égard de leur rang dans la hiérarchie urbaine. Si cette lacune est souvent attribuée à la proximité de Paris, le contre-exemple d’Orléans invite néanmoins à prendre en compte l’importance des décisions historiques d’aménagement dans cette situation

The construction of the regional trap : the example of the peri-metropolitan regions of the Paris Basin facing the developmental issue

Cette thèse questionne l’apparente contradiction entre d’une part, le changement majeur provoqué par le processus de régionalisation avec l’affirmation des régions françaises comme échelon de développement économique, et d’autre part l’inertie du maillage régional jusqu’en 2015. Le découpage régional a été conservé pendant soixante ans, malgré l’absence dans certaines régions de métropoles, considérées par la littérature scientifique comme un élément indispensable du développement en raison de la localisation des centres de décisions. L’objectif est donc de déconstruire la boite noire de la décision en identifiant les différentes contraintes pesant sur les décisions des acteurs et ayant mené à ce paradoxe se révélant handicapant pour les régions dépourvues de métropoles. Dans ce but, une analyse multifactorielle issue des théories néo-institutionnaliste a été utilisée, afin d’étudier l’influence des intérêts, des idées et des institutions sur les décisions des acteurs. La thèse propose en outre de comprendre le rôle joué par l’espace sur les décisions à travers la formulation du concept de territorial dependency. Cette approche est mobilisée pour analyser le processus ayant conduit à l’existence de régions sans métropole dans le Bassin parisien, choisi car il exacerbe la tension existante entre l’aire d’influence de la métropole (Paris) et la division du maillage institutionnel. L’analyse de plusieurs séquences d’action publique (schéma directeur de 1965, schéma basse seine, lois de réforme régionale, contrat de plan État-région, programmes FEDER) au moyen d’une méthodologie adaptée aux sources et aux hypothèses a permis d’identifier plusieurs mécanismes (incrémentaux, intérêts, territoriaux, idéologiques) à l’origine des blocages au développement économique dans le Bassin parisien.This thesis examines the apparent contradiction between, from one side, the major change caused by the regionalisation process involving the affirmation of the French regions as a level of economic development and, from the other side, the inertia of the regional borders until 2015. The regional delimitations have been maintained for sixty years, despite the absence in some regions of metropolitan areas, considered by scientific literature as an indispensable element of development because of the location of the decision-making centres. The objective is therefore to deconstruct the decision-making "black box" by identifying the various factors that constrain actors' decisions and that have led to this paradox, which is a handicap for regions without metropolitan areas. For this goal, a multifactorial analysis based on neo-institutionalist theories was used to study the influence of interests, ideas and institutions on actors' decisions. The thesis also proposes to understand the role played by space on decisions through the formulation of the concept of "territorial dependency". This approach is mobilized to analyze the process that led to the existence of regions without metropolitan areas in the Paris Basin, chosen because it exacerbates the existing tension between the area of influence of the Paris and the division of the institutional borders. The analysis of several sequences of public action (schéma directeur de 1965, Lower Seine plan, regional reform laws, State-Region plan contract, FEDER programmes) using a methodology adapted to the sources and hypotheses allowed the identification of several mechanisms (incremental, interests, territorial, ideological) at the origin of the lock-ins to economic development in the Paris Basin

La construction du piège régional : l'exemple des régions périmétropolitaines du Bassin parisien face à l'enjeu du développement

This thesis examines the apparent contradiction between, from one side, the major change caused by the regionalisation process involving the affirmation of the French regions as a level of economic development and, from the other side, the inertia of the regional borders until 2015. The regional delimitations have been maintained for sixty years, despite the absence in some regions of metropolitan areas, considered by scientific literature as an indispensable element of development because of the location of the decision-making centres. The objective is therefore to deconstruct the decision-making "black box" by identifying the various factors that constrain actors' decisions and that have led to this paradox, which is a handicap for regions without metropolitan areas. For this goal, a multifactorial analysis based on neo-institutionalist theories was used to study the influence of interests, ideas and institutions on actors' decisions. The thesis also proposes to understand the role played by space on decisions through the formulation of the concept of "territorial dependency". This approach is mobilized to analyze the process that led to the existence of regions without metropolitan areas in the Paris Basin, chosen because it exacerbates the existing tension between the area of influence of the Paris and the division of the institutional borders. The analysis of several sequences of public action (schéma directeur de 1965, Lower Seine plan, regional reform laws, State-Region plan contract, FEDER programmes) using a methodology adapted to the sources and hypotheses allowed the identification of several mechanisms (incremental, interests, territorial, ideological) at the origin of the lock-ins to economic development in the Paris Basin.Cette thèse questionne l’apparente contradiction entre d’une part, le changement majeur provoqué par le processus de régionalisation avec l’affirmation des régions françaises comme échelon de développement économique, et d’autre part l’inertie du maillage régional jusqu’en 2015. Le découpage régional a été conservé pendant soixante ans, malgré l’absence dans certaines régions de métropoles, considérées par la littérature scientifique comme un élément indispensable du développement en raison de la localisation des centres de décisions. L’objectif est donc de déconstruire la boite noire de la décision en identifiant les différentes contraintes pesant sur les décisions des acteurs et ayant mené à ce paradoxe se révélant handicapant pour les régions dépourvues de métropoles. Dans ce but, une analyse multifactorielle issue des théories néo-institutionnaliste a été utilisée, afin d’étudier l’influence des intérêts, des idées et des institutions sur les décisions des acteurs. La thèse propose en outre de comprendre le rôle joué par l’espace sur les décisions à travers la formulation du concept de territorial dependency. Cette approche est mobilisée pour analyser le processus ayant conduit à l’existence de régions sans métropole dans le Bassin parisien, choisi car il exacerbe la tension existante entre l’aire d’influence de la métropole (Paris) et la division du maillage institutionnel. L’analyse de plusieurs séquences d’action publique (schéma directeur de 1965, schéma basse seine, lois de réforme régionale, contrat de plan État-région, programmes FEDER) au moyen d’une méthodologie adaptée aux sources et aux hypothèses a permis d’identifier plusieurs mécanismes (incrémentaux, intérêts, territoriaux, idéologiques) à l’origine des blocages au développement économique dans le Bassin parisien

Le décrochage économique des espaces périmétropolitains du Bassin parisien

International audienceCette fiche propose de comparer l’évolution économique des départements du Bassin parisien avec les autres territoires périmétropolitains des mégarégions d’Europe du Nord-Ouest entre 1989 et 2016. Elle met en évidence que les départements du Bassin parisien ont connu un déclassement du PIB/hab. par rapport à ces territoires, et que les écarts avec les régions-centre se sont creusés. En France, leur évolution est comparable à celles des anciens territoires industriels de l’Est de la France et des départements ruraux de la « diagonale du vide »

Géohistoire de la fragmentation de la mégarégion parisienne

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