A Method for Finding a Design Space as Linear Combinations of Parameter Ranges for Biopharmaceutical Control Strategies

According to ICH Q8 guidelines, the biopharmaceutical manufacturer submits a design space (DS) definition as part of the regulatory approval application, in which case process parameter (PP) deviations within this space are not considered a change and do not trigger a regulatory post approval procedure. A DS can be described by non-linear PP ranges, i.e., the range of one PP conditioned on specific values of another. However, independent PP ranges (linear combinations) are often preferred in biopharmaceutical manufacturing due to their operation simplicity. While some statistical software supports the calculation of a DS comprised of linear combinations, such methods are generally based on discretizing the parameter space - an approach that scales poorly as the number of PPs increases. Here, we introduce a novel method for finding linear PP combinations using a numeric optimizer to calculate the largest design space within the parameter space that results in critical quality attribute (CQA) boundaries within acceptance criteria, predicted by a regression model. A precomputed approximation of tolerance intervals is used in inequality constraints to facilitate fast evaluations of this boundary using a single matrix multiplication. Correctness of the method was validated against different ground truths with known design spaces. Compared to stateof-the-art, grid-based approaches, the optimizer-based procedure is more accurate, generally yields a larger DS and enables the calculation in higher dimensions. Furthermore, a proposed weighting scheme can be used to favor certain PPs over others and therefore enabling a more dynamic approach to DS definition and exploration. The increased PP ranges of the larger DS provide greater operational flexibility for biopharmaceutical manufacturers.Comment: 15 pages, 7 figures, 3 tables, research articl

Bruchlastverhalten von additiv, subtraktiv und konventionell gefertigten Totalprothesen

Ziele: Die vorliegende Studie sollte untersuchen, ob es Unterschiede im Bruchlastverhalten von konventionell und digital gefertigten Totalprothesen gibt. Der Einfluss von Art und Segmentierung der verwendeten Zahnkränze sollte zudem geprüft werden. Hierfür wurden 9 Prüfgruppen mit je 10 Unterkiefer-Totalprothesen gefertigt. Da für die Vergleichbarkeit der Ergebnisse die Geometrie von Prüfkörpern eine Rolle spielt, wurde die Kongruenz mit der digitalen CAD-Datei (Richtigkeit) und innerhalb einer Prüfgruppe (Präzision) verglichen. Als Maß gilt hierfür das quadratische Mittel (engl. root mean square, RMS). Material & Methoden: Die CAD-Datei wurde mit der Software Exocad 3.0 (exocad GmbH, Darmstadt) erstellt. Für die konventionellen Totalprothesen wurden Prothesenbasen aus Wachs gefräst, mit Garnitur-Prothesenzähnen versehen und im Injektionsverfahren fertig gestellt. Die digitalen Totalprothesenbasen wurden subtraktiv (Tizian PMMA, Schütz Dental GmbH, Rosbach) und additiv (V-Print dentbase, VOCO GmbH, Cuxhaven) gefertigt. Es wurden Einzelzähne sowie unterschiedlich segmentierte, gefräste Zahnkränze (CediTEC DT, VOCO GmbH) verwendet. Alle Proben wurden mittels optischem 3D-Scan und der Software Geomagic Control X 2020 (3D Systems, Rock Hill, USA) auf ihre Kongruenz untersucht. Für die Bruchversuche wurden die Totalprothesen einseitig fixiert und auf der gegenüberliegenden Seite belastet. Die applizierte Kraft sowie die Durchbiegung bis zur Fraktur wurden aufgezeichnet (Prüfmaschine Z010, ZwickRoell GmbH & Co. KG, Ulm). Ergebnisse: Die konventionelle Gruppe erreichte bzgl. der Richtigkeit signifikant niedrigere Werte gegenüber allen digitalen Totalprothesen (RMS = 0,207 mm). Auch untereinander waren die konventionellen Totalprothesen inkongruenter (RMS = 0,146 mm). Die höchste Übereinstimmung zur CAD-Datei erzielten Totalprothesen mit additiven Prothesenbasen und unsegmentierten Zahnkränzen (RMS = 0,097 mm). Additive und subtraktive Prothesenbasen mit unsegmentierten Zahnkränzen (133,89N bzw. 148,20N) sowie subtraktive Prothesenbasen mit zweifach (lateral) segmentierten Zahnkränzen (151,81 N) erzielten die im Mittel höchsten Bruchwerte. Bei additiv gefertigten Prothesenbasen war die Bruchlast jedoch insgesamt geringer. Vergleiche bzgl. verwendeter Prothesenzähne (z.B. Zahnkranz: 141,04 N – Einzelzahn: 86,01 N) ergaben signifikante Unterschiede: Totalprothesen mit unsegmentierten Zahnkränzen erreichten höhere Bruchkräfte. Die konventionellen Totalprothesen erzielten mittlere Bruchkräfte von 106,30 N. Diskussion: Mit der digitalen Fertigung konnte eine höhere Genauigkeit der Prothesenoberflächen erzielt werden als mit der angewendeten konventionellen Fertigungsmethode. Dies ist auf die Presskanäle des Kunststoffs sowie eine vermehrte zahntechnische Bearbeitung zurückzuführen. Die Verwendung großer Zahnsegmente ist von Vorteil, da wenig Ungenauigkeiten beim Fügeprozess entstehen und die zahntechnische Handhabung vereinfacht ist. Die Bruchversuche zeigten, dass die Form der Zahnkränze den größten Einfluss hat. Das Herstellungsverfahren der Prothesenbasen beeinflusste die erreichte Bruchlast nur leicht (zugunsten der subtraktiven Fertigung). Die laterale Segmentierung der Zahnkränze wirkte sich nicht signifikant auf die Bruchlast aus, sie kann daher für die Verwendung bei digitalen Totalprothesen empfohlen werden. Ein Vorteil liegt hierbei in der Möglichkeit, für die Frontzähne einen alternativen, z.B. ästhetischeren oder andersfarbigen (Composite-)Werkstoff zu verwenden

Outputs globalen Lernens

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit Outputs, Effekten, sowie Chancen und Grenzen Globalen Lernens. Es wird der Frage nachgegangen, inwiefern Globales Lernen unter befreiender Pädagogik im Sinne von Volksbildung einzuordnen ist. Anschließend erfolgt die Vorstellung des Konzeptes, in der mehrere Ansätze diskutiert werden. Zur empirischen Erhebung wurden eine ExpertInnengruppendiskussion, zwei Einzelinterviews mit Lehrgangsabsolventinnen des Diplomlehrgangs "Globales Lernen" (2006/2007), zwei Gruppendiskussionen mit Lehrerinnen und eine Gruppendiskussion mit Eltern, deren Kinder mit Globalem Lernen in der Schule in Kontakt kamen, durchgeführt. Die Untersuchung zeigt, dass Globales Lernen große Chancen birgt, sich zu einem Bildungskonzept entwickeln zu können, das Menschen dabei unterstützt, mit Herausforderungen, die an die Weltgesellschaft gestellt sind, besser umgehen zu lernen. Laut Ergebnissen der Studie leistet Globales Lernen einen Beitrag zur Informiertheit der Bevölkerung in Bezug auf Globalisierungsprozesse, was Handlungsmotivation und Aktion hervorruft. Globales Lernen bewirkt einen Perspektivenwechsel und den Gewinn von Perspektivenvielfalt, was sich in Bewusstseinsveränderung und in Veränderung im Verhalten niederschlägt. Das Konzept leistet einen Beitrag zum Phänomen der "Globalisierung von unten", löst einen Multiplikatoreffekt aus und hilft, mit Gefühlen, hervorgerufen durch die Konfrontation mit Information über globale Prozesse und Herausforderungen, die an die Weltgesellschaft gestellt sind, besser umgehen zu lernen. Ausbaufähig ist vor allem der Bereich des Globalen Lernens in der Erwachsenenbildung, wie der Dialog in internen Arbeitsgruppen, mit Gruppierungen von Nachbardisziplinen und Menschen, die mit dem Konzept "im Kleinen" arbeiten. Es braucht vermehrten Austausch, Projekte und Interaktionen mit dem globalen Süden. Für weiterführende Forschung und Entwicklung werden Wirkungsforschung wie internationale Vergleiche empfohlen

Ageing workers in SMEs and the influence on corporate’s internationalization

The „Ageing of Europe‟ phenomenon is related to a higher life expectancy of European inhabitants as well as to decreasing fertility and mortality rates. Those developments affect small and medium sized enterprises (SMEs) because the number of older workers in SMEs is increasing too. Our research investigates whether older workers support corporation‟s internationalization. The research was conducted in SMEs in Germany, the Netherlands and United Kingdom by using a mixed method approach (questionnaires and interviews). Respondents provided us with 62 filled questionnaires and results of six semi-structured interviews. Data were analyzed by simply searching for answer patterns. Findings revealed that older workers remain professional to keep international relationships running although older workers show less developed language skills, cultural awareness and flexibility. In the future, SMEs in Europe should offer trainings for older workers in foreign languages, how to work in an international environment and how to increase cultural difference awareness

Concise, enantioselective, and versatile synthesis of (−)-Englerin A Based on a platinum-catalyzed [4C+3C] cycloaddition of allenedienes

NOTICE: This is the peer reviewed version of the following article: Ronald Nelson, Moisés Gulías, José L. Mascareñas*, Fernando López* (2016), A Concise, Enantioselective and Versatile Synthesis of (-)-Englerin A based on a Pt-catalyzed [4C+3C] Cycloaddition of Allenedienes, Angew. Chem. Int. Ed., 55, 1-6 [doi:10.1002/anie.201607348]. This article may be used for non-commercial purposes in accordance with Wiley Terms and Conditions for self-archivingA practical synthesis of (−)-englerin A was accomplished in 17 steps and 11 % global yield from commercially available achiral precursors. The key step consists of a platinum-catalyzed [4C+3C] allenediene cycloaddition that directly delivers the trans-fused guaiane skeleton with complete diastereoselectivity. The high enantioselectivity (99 % ee) stems from an asymmetric ruthenium-catalyzed transfer hydrogenation of a readily assembled diene–ynone. The synthesis also features a highly stereoselective oxygenation, and a late-stage cuprate alkylation that enables the preparation of previously inaccessible structural analoguesSupport by the Spanish MINECO (SAF2013-41943-R), ERDF, ERC (Adv. Grant 340055), Xunta de Galicia (GRC2013-041 and 2015-CP082), Orfeo-cinqa CTQ2014-51912-REDC, and CONICYT-Becas Chile (grant to R.N.) is gratefully acknowledged. Dr. Isaac Alonso is acknowledged for preliminary contributionsS

Original Article Guidelines and diagnostic algorithm for patients with suspected systemic mastocytosis: a proposal of the Austrian competence network (AUCNM)

Abstract: Systemic mastocytosis (SM) is a hematopoietic neoplasm characterized by pathologic expansion of tissue mast cells in one or more extracutaneous organs. In most children and most adult patients, skin involvement is found. Childhood patients frequently suffer from cutaneous mastocytosis without systemic involvement, whereas most adult patients are diagnosed as suffering from SM. In a smaller subset of patients, SM without skin lesions develops which is a diagnostic challenge. In the current article, a diagnostic algorithm for patients with suspected SM is proposed. In adult patients with skin lesions and histologically confirmed mastocytosis in the skin (MIS), a bone marrow biopsy is recommended regardless of the serum tryptase level. In adult patients without skin lesions who are suffering from typical mediator-related symptoms, the basal serum tryptase level is an important diagnostic parameter. In those with slightly elevated tryptase (15-30 ng/ml), additional non-invasive investigations, including a KIT mutation analysis of peripheral blood cells and sonographic analysis, is performed. In adult patients in whom i) KIT D816V is detected or/and ii) the basal serum tryptase level is clearly elevated (> 30 ng/ml) or/and iii) other clinical or laboratory features are suggesting the presence of occult mastocytosis, a bone marrow biopsy should be performed. In the absence of KIT D816V and other indications of mastocytosis, no bone marrow investigation is required, but the patient's course and the serum tryptase levels are examined in the follow-up