729-1 Modulation of Cardiac Hypertrophy by Blockade of the Renin Angiotensin System: Effects on LVH Regression, Gene Expression, and Survival

The aim of the present study was to investigate the contribution of the renin angiotensin system to maintenance of pressure overload left ventricular hypertrophy (LVH). Rats with fixed ascending aortic stenosis were treated with either vehicle (VEH, n=36), hydralazine (HYD, 20mg/kg/d, n=35). ramipril (RAM, 10mg/kg/d, n=35), or losartan (LOS, 40mg/kg/d, n=16) during weeks 6–12 after banding. We have previously demonstrated that compared to sham (n=36), VEH and HYD rats were characterized by a 1.8–1.9-fold increase of left ventricular to body weight ratios (LV/BW). whereas those aortic stenosis rats treated with RAM or LOS displayed a blunted increase of LV/BW (14-fold; p<0.05, each vs. HYD). We now extend these observations demonstrating that myocyte cross sectional widths were increased by 150% in VEH and HYD rats (p<0.001, vs. sham), whereas ramipril and losartan treatment resulted in myocyte widths that were only mildly elevated (53% and 28%, respectively). Furthermore, VEH and HYD displayed a 14–15 fold increase of LV atrial natriuretic peptide (ANP) mRNA as well as a 44% decrease of sarcoplasmatic reticulum (SR) Ca2+-ATPase (p<0.001, vs. sham). In contrast, alterations of ANP and SR-Ca2+-ATPase mRNA levels were significantly blunted by both RAM and LOS. The attenuation of LVH by RAM or LOS was not explained by blood pressure reduction that was similar in the HYD group. Finally, RAM and LOS decreased mortality (6 out of 51 animals; 11%)as compared to 20% in HYD and 31% in VEH groups (p<0.05).In summary, blockade of the renin angiotensin system may promote regression of pressure overload LVH on the macro-, and microscopical, as well as the molecular level by mechanisms that are, in part, independent of hemodynamic drug effects. LVH regression may improve survival despite persisting pressure overload

Untersuchungen zur Rolle von I-Plastin im intestinalen Bürstensaum

Die Darmepithelzellen sind für die Resorption hydrolysierter Nährstoffe verantwortlich. Ihre resorbierende apikale Oberfläche wird durch einen Bürstensaum, der aus Mikrovilli und einem terminalen Netz besteht, vergrößert. Mikrovilli sind fingerartige Membranausstülpungen, die durch ein dicht gepacktes Aktinfilamentbündel gestützt werden und mit der Aktinwurzel ins terminale Netz hineinreichen. F-Aktin wird durch I-Plastin, Villin und Espin gebündelt und mit der Plasmamembran durch Myosine der Klasse I und Ezrin verknüpft. Die Aktinwurzeln werden durch Myosin IIa, Spektrin und Filamin miteinander verbunden und assoziieren mit dem Keratinnetzwerk. Obwohl die Struktur und Zusammensetzung der Mikrovilli schon seit fast 30 Jahren bekannt ist, sind die molekularen Mechanismen der Assemblierung von den Mikrovilli und des terminalen Netzes noch nicht aufgeklärt. I-Plastin gehört zu der Familie der Plastine (Fimbrine), die N-terminal zwei EF-Hände besitzen und F-Aktin mit Hilfe von zwei Zwillingsanordnungen von Calponin-Homologie-Domänen bündeln. Mitglieder dieser Familie werden gewebespezifisch exprimiert und sind im Allgemeinen an Fokalkontakten, Lammellipodien, Filopodien oder Mikrovilli und Stereozilien zu finden. I-Plastin wird spezifisch im Bürstensaum des Darms, der Niere und des Innenohrs exprimiert. Das Ziel dieser Arbeit ist die Aufklärung der Rolle von I-Plastin im intestinalen Bürstensaum. Wir haben dazu die I-Plastin-Defizienz der verwendeten Mauslinie verifiziert und die Auswirkungen dieses Verlusts morphologisch und funktionell detailliert analysiert. Wir konnten mit Hilfe immunhistochemischer und biochemischer Analysen eine Kompensierung der I-Plastin-Defizienz durch andere Plastinisoformen ausschließen. Während I-Plastin defiziente Mäuse keinen äußerlich erkennbaren Phänotyp aufweisen, zeigen sowohl elektronenmikroskopische als auch immunhistochemische Analysen gravierende Unterschiede im Aufbau und in der Komposition des terminalen Netzes. So sind spezifische Komponenten des terminalen Netzes (Tropomyosin, Myosin IIa, Spektrin, β-Aktin) reduziert oder fehlen. Die organellenfreie Zone, normalerweise durch das terminale Netz ausgefüllt, erscheint schmaler. Die charakteristische Aktinwurzel fehlt meistens, in einzelnen Fällen ist sie rudimentär erkennbar. Zudem weist der intestinale Bürstensaum verkürzte Mikrovilli mit einer verengten Basis auf. Diese Veränderungen resultieren in einem instabilen Bürstensaum, einer erhöhten Empfindlichkeit vor allem der Weibchen auf die Dextran Natrium Sulfat Behandlung und einem reduzierten transepithelialen Widerstand, der durch einen erhöhten Zellumsatz der Darmepithelzellen kompensiert wird und daher zu einem äußerlich geringen Phänotyp führt. Wir konnten weiterhin zeigen, dass einige apikale Enzyme fehllokalisieren, während basolaterale Marker wie beispielsweise die Zell-Zellkontakte unverändert sind. Wir postulieren daher, dass bei I-Plastin-Defizienz ein Transportdefekt sowie eine erhöhte Endozytoserate vorliegen. Ein ganz neuer Aspekt ist die Anreicherung von I-Plastin im terminalen Netz und die mit Hilfe der Kopräzipitation ermittelte potenzielle Interaktion von I-Plastin mit Keratin 19 und Myosin IIa. Wir schlagen aus diesem Grund ein Modell vor, in dem durch die Expression und die apikale Lokalisation von I-Plastin die Mikrovilli verlängert werden. Des Weiteren wird durch eine Interaktion mit Keratin 19 das mikrovillare Aktinfilamentbündel mit der Aktinwurzel im terminalen Netz verankert. Durch eine direkte oder indirekte Rekrutierung von Myosin IIa und weiteren Proteinen durch I-Plastin erhält der Bürstensaum seine Stabilität

Levels of Structural Integration Mediate the Impact of Metacognition on Functioning in Non-affective Psychosis: Adding a Psychodynamic Perspective to the Metacognitive Approach

Synthetic metacognition is defined by integrative and contextualizing processes of discrete reflexive moments. These processes are supposed to be needed to meet intrapsychic as well as interpersonal challenges and to meaningfully include psychotic experience in a personal life narrative. A substantial body of evidence has linked this phenomenon to psychosocial functioning and treatment options were developed. The concept of synthetic metacognition, measured with the Metacognition Assessment Scale-Abbreviated (MAS-A), rises hope to bridge gaps between therapeutic orientations and shares valuable parallels to modern psychodynamic constructs, especially the 'levels of structural integration' of the Operationalized Psychodynamic Diagnosis (OPD-2). As theoretical distinctions remain, aim of this study was to compare the predictive value of both constructs with regard to psychosocial functioning of patients with non-affective psychoses, measured with the International Classification of Functioning, Disability and Health (MINI-ICF-APP). It was further explored if levels of structural integration (OPD-LSIA) would mediate the impact of metacognition (MAS-A) on function (MINI-ICF-APP). Expert ratings of synthetic metacognition (MAS-A), the OPD-2 'levels of structural integration' axis (OPD-LSIA), psychosocial functioning (MINI-ICF-APP) and assessments of general cognition and symptoms were applied to 100 individuals with non-affective psychoses. Whereas both, MAS-A and OPD-LSIA, significantly predicted MINI-ICF-APP beyond cognition and symptoms, OPD-LSIA explained a higher share of variance and mediated the impact of MAS-A on MINI-ICF-APP. Levels of structural integration, including the quality of internalized object representations and unconscious interpersonal schemas, might therefore be considered as valuable predictors of social functioning and as one therapeutic focus in patients with non-affective psychoses. Structural integration might go beyond and form the base of a person's actual reflexive and metacognitive capabilities. Psychotherapeutic procedures specific for psychoses may promote and challenge a patient's metacognitive capacities, but should equally take the need for maturing structural skills into account. Modern psychodynamic approaches to psychosis are shortly presented, providing concepts and techniques for the implicit regulation of interpersonal experience and aiming at structural integration in this patient group

Weltwirtschaftliche Wachstumskräfte weiterhin schwach: Thesen zum 32. Kieler Konjunkturgespräch

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Für einen anhaltenden Aufschwung: Was kann die Wirtschaftspolitik beitragen? Thesen zum 34. Kieler Konjunkturgespräch

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Nach dem Ölpreisfall: Aufschwung ohne Inflation? Thesen zum 33. Kieler Konjunkturgespräch

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Aufschwung am Ende? Thesen zum 35. Kieler Konjunkturgespräch

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Abstieg vom Konjunkturgipfel: Thesen zum 40. Kieler Konjunkturgespräch

Die konjunkturelle Expansion in den Industrieländern setzte sich im ersten Halbjahr 1989 zügig fort; die Zuwachsrate des Bruttosozialprodukts betrug etwa 3,5 vH. Allerdings gab es deutliche regionale Unterschiede. Während es in den Vereinigten Staaten, Kanada und dem Vereinigten Königreich zu einer merklichen Abkühlung kam, nahmen Nachfrage und Produktion in den meisten Ländern Westeuropas lebhaft zu. In Japan und in den asiatischen Schwellenländern (Newly Industrializing Economies - NIEs) blieb die Aufwärtsentwicklung trotz leichter Abschwächung gegenüber dem Vorjahr sehr kräftig. Haupttriebfeder der Konjunktur in den Industrieländern war die starke Investitionstätigkeit der Unternehmen. Neben verbesserten Gewinnerwartungen spielte vor allem die hohe Auslastung der Kapazitäten eine Rolle, die inzwischen in den meisten Ländern über der des vorhergehenden konjunkturellen Höhepunktes liegt. Die lebhafte Expansion von Nachfrage und Produktion führte zu einer weiterhin raschen Ausweitung des Welthandels. Mit der deutlich aufwärtsgerichteten Konjunktur stieg die Beschäftigung im ersten Halbjahr 1989 spürbar an. In den meisten Ländern kam es zu einem leichten Rückgang der Arbeitslosenquoten, wobei in Westeuropa die Arbeitslosigkeit nach wie vor vergleichsweise hoch ist. Trotzdem machten sich auch hier vermehrt Engpässe auf dem Arbeitsmarkt bemerkbar. In vielen Ländern hat sich der Lohnkostendruck infolge beschleunigt steigender Löhne und abnehmender Produktivitätszuwachse verstärkt. Das Preisniveau erhöhte sich deutlich rascher als zuvor. Dies ist zwar zum Teil darauf zurückzuführen, daß sich Erdöl nach Produktionsausfällen Anfang 1989 spürbar verteuert hat. Hauptgrund für die ansteigenden Inflationsraten ist aber, daß die Geldpolitik der letzten Jahre sehr expansiv war und einen starken Nachfragesog induziert hat. Dies erleichtert es den Unternehmen, ihre gestiegenen Kosten zu überwälzen. Um der Inflationsgefahr zu begegnen, haben die Notenbanken in den USA und im Vereinigten Königreich schon vor geraumer Zeit einen geldpolitisch restriktiven Kurs eingeschlagen. In Japan und in den meisten Ländern Westeuropas hat sich die Geldmengenausweitung erst in den letzten Monaten deutlich verringert. --

Plastin 1 widens stereocilia by transforming actin filament packing from hexagonal to liquid

With their essential role in inner-ear function, stereocilia of sensory hair cells demonstrate the importance of cellular actin protrusions. Actin packing in stereocilia is mediated by crosslinkers of the plastin, fascin, and espin families. While mice lacking ESPN (espin) have no vestibular or auditory function, we found that mice that either lacked PLS1 (plastin 1) or had nonfunctional FSCN2 (fascin 2) had reduced inner-ear function, with double-mutant mice most strongly affected. Targeted mass spectrometry indicated that PLS1 was the most abundant crosslinker in vestibular stereocilia, and the second-most-abundant protein overall; ESPN only accounted for ~15% of the total crosslinkers in bundles. Mouse utricle stereocilia lacking PLS1 were shorter and thinner than wild-type stereocilia. Surprisingly, while wild-type stereocilia had random liquid packing of their actin filaments, stereocilia lacking PLS1 had orderly hexagonal packing. While all three crosslinkers are required for stereocilia structure and function, PLS1 biases actin towards liquid packing, which allows stereocilia to grow to a greater diameter

Evaluation of a Novel Thiol–Norbornene-Functionalized Gelatin Hydrogel for Bioprinting of Mesenchymal Stem Cells

Introduction: Three-dimensional bioprinting can be considered as an advancement of the classical tissue engineering concept. For bioprinting, cells have to be dispersed in hydrogels. Recently, a novel semi-synthetic thiolene hydrogel system based on norbornene-functionalized gelatin (GelNB) and thiolated gelatin (GelS) was described that resulted in the photoclick hydrogel GelNB/GelS. In this study, we evaluated the printability and biocompatibility of this hydrogel system towards adipose-tissue-derived mesenchymal stem cells (ASCs). Methods: GelNB/GelS was synthesized with three different crosslinking densities (low, medium and high), resulting in different mechanical properties with moduli of elasticity between 206 Pa and 1383 Pa. These hydrogels were tested for their biocompatibility towards ASCs in terms of their viability, proliferation and differentiation. The extrusion-based bioprinting of ASCs in GelNB/GelS-high was performed to manufacture three-dimensional cubic constructs. Results: All three hydrogels supported the viability, proliferation and chondrogenic differentiation of ASCs to a similar extent. The adipogenic differentiation of ASCs was better supported by the softer hydrogel (GelNB/GelS-low), whereas the osteogenic differentiation was more pronounced in the harder hydrogel (GelNB/GelS-high), indicating that the differentiation fate of ASCs can be influenced via the adaption of the mechanical properties of the GelNB/GelS system. After the ex vivo chondrogenic differentiation and subcutaneous implantation of the bioprinted construct into immunocompromised mice, the production of negatively charged sulfated proteoglycans could be observed with only minimal inflammatory signs in the implanted material. Conclusions: Our results indicate that the GelNB/GelS hydrogels are very well suited for the bioprinting of ASCs and may represent attractive hydrogels for subsequent in vivo tissue engineering applications