Bi-allelic GAD1 variants cause a neonatal onset syndromic developmental and epileptic encephalopathy.

Developmental and epileptic encephalopathies are a heterogeneous group of early-onset epilepsy syndromes dramatically impairing neurodevelopment. Modern genomic technologies have revealed a number of monogenic origins and opened the door to therapeutic hopes. Here we describe a new syndromic developmental and epileptic encephalopathy caused by bi-allelic loss-of-function variants in GAD1, as presented by 11 patients from six independent consanguineous families. Seizure onset occurred in the first 2 months of life in all patients. All 10 patients, from whom early disease history was available, presented with seizure onset in the first month of life, mainly consisting of epileptic spasms or myoclonic seizures. Early EEG showed suppression-burst or pattern of burst attenuation or hypsarrhythmia if only recorded in the post-neonatal period. Eight patients had joint contractures and/or pes equinovarus. Seven patients presented a cleft palate and two also had an omphalocele, reproducing the phenotype of the knockout Gad1-/- mouse model. Four patients died before 4 years of age. GAD1 encodes the glutamate decarboxylase enzyme GAD67, a critical actor of the γ-aminobutyric acid (GABA) metabolism as it catalyses the decarboxylation of glutamic acid to form GABA. Our findings evoke a novel syndrome related to GAD67 deficiency, characterized by the unique association of developmental and epileptic encephalopathies, cleft palate, joint contractures and/or omphalocele

KCNQ2 R144 variants cause neurodevelopmental disability with language impairment and autistic features without neonatal seizures through a gain-of-function mechanism

Prior studies have revealed remarkable phenotypic heterogeneity in KCNQ2-related disorders, correlated with effects on biophysical features of heterologously expressed channels. Here, we assessed phenotypes and functional properties associated with KCNQ2 missense variants R144W, R144Q, and R144G. We also explored in vitro blockade of channels carrying R144Q mutant subunits by amitriptyline

Mutations in GABRB3

Objective: To examine the role of mutations in GABRB3 encoding the b3 subunit of the GABAA receptor in individual patients with epilepsy with regard to causality, the spectrum of genetic variants, their pathophysiology, and associated phenotypes. Methods: We performed massive parallel sequencing of GABRB3 in 416 patients with a range of epileptic encephalopathies and childhood-onset epilepsies and recruited additional patients with epilepsy with GABRB3 mutations from other research and diagnostic programs. Results: We identified 22 patients with heterozygous mutations in GABRB3, including 3 probands frommultiplex families. The phenotypic spectrum of the mutation carriers ranged from simple febrile seizures, genetic epilepsies with febrile seizures plus, and epilepsy withmyoclonic-atonic seizures to West syndrome and other types of severe, early-onset epileptic encephalopathies. Electrophysiologic analysis of 7 mutations in Xenopus laevis oocytes, using coexpression of wild-type or mutant beta(3), together with alpha(5) and gamma(2s) subunits and an automated 2-microelectrode voltage-clamp system, revealed reduced GABA-induced current amplitudes or GABA sensitivity for 5 of 7 mutations. Conclusions: Our results indicate that GABRB3 mutations are associated with a broad phenotypic spectrum of epilepsies and that reduced receptor function causing GABAergic disinhibition represents the relevant disease mechanism

Visual motion with pink noise induces predation behaviour

Visual motion cues are one of the most important factors for eliciting animal behaviour, including predator-prey interactions in aquatic environments. To understand the elements of motion that cause such selective predation behaviour, we used a virtual plankton system where the predation behaviour in response to computer-generated prey was analysed. First, we performed motion analysis of zooplankton (Daphnia magna) to extract mathematical functions for biologically relevant motions of prey. Next, virtual prey models were programmed on a computer and presented to medaka (Oryzias latipes), which served as predatory fish. Medaka exhibited predation behaviour against several characteristic virtual plankton movements, particularly against a swimming pattern that could be characterised as pink noise motion. Analysing prey-predator interactions via pink noise motion will be an interesting research field in the future

<i>GRIN2A</i>-related disorders:genotype and functional consequence predict phenotype

Alterations of the N-methyl-d-aspartate receptor (NMDAR) subunit GluN2A, encoded by GRIN2A, have been associated with a spectrum of neurodevelopmental disorders with prominent speech-related features, and epilepsy. We performed a comprehensive assessment of phenotypes with a standardized questionnaire in 92 previously unreported individuals with GRIN2A-related disorders. Applying the criteria of the American College of Medical Genetics and Genomics to all published variants yielded 156 additional cases with pathogenic or likely pathogenic variants in GRIN2A, resulting in a total of 248 individuals. The phenotypic spectrum ranged from normal or near-normal development with mild epilepsy and speech delay/apraxia to severe developmental and epileptic encephalopathy, often within the epilepsy-aphasia spectrum. We found that pathogenic missense variants in transmembrane and linker domains (misTMD+Linker) were associated with severe developmental phenotypes, whereas missense variants within amino terminal or ligand-binding domains (misATD+LBD) and null variants led to less severe developmental phenotypes, which we confirmed in a discovery (P = 10-6) as well as validation cohort (P = 0.0003). Other phenotypes such as MRI abnormalities and epilepsy types were also significantly different between the two groups. Notably, this was paralleled by electrophysiology data, where misTMD+Linker predominantly led to NMDAR gain-of-function, while misATD+LBD exclusively caused NMDAR loss-of-function. With respect to null variants, we show that Grin2a+/- cortical rat neurons also had reduced NMDAR function and there was no evidence of previously postulated compensatory overexpression of GluN2B. We demonstrate that null variants and misATD+LBD of GRIN2A do not only share the same clinical spectrum (i.e. milder phenotypes), but also result in similar electrophysiological consequences (loss-of-function) opposing those of misTMD+Linker (severe phenotypes; predominantly gain-of-function). This new pathomechanistic model may ultimately help in predicting phenotype severity as well as eligibility for potential precision medicine approaches in GRIN2A-related disorders

Réquisition des biens et des services

fascicule du juris classeur relatif au droit de réquisitio

Le système budgétaire du Royaume-Uni

International audienceA l’origine du Parlement il y a l’impôt. C’est pour donner son consentement à l’impôt qu’est apparu, au cours du Moyen-Age, en Angleterre, le Commun conseil. Plus tard, il se transformera en Parlement et étendra son contrôle aux dépenses. L’histoire aurait pu s’arrêter là. Mais l’Angleterre, « voisine d’aucun par la terre est devenue, au fil du temps, voisine de tous par la mer ». Son modèle, autant dire celui de la Grande-Bretagne puis du Royaume-Uni, qui unit indissolublement budget et parlement, a essaimé à travers le monde. Il a été copié, adopté, imposé, sur près d’un quart de la surface de la terre, aussi bien dans l’hémisphère boréal (par ex. Canada) que dans l’hémisphère austral (par ex. Afrique du Sud). Mais ce modèle, dont l’originalité en matière constitutionnelle est indéniable, se singularise-t-il aussi en matière budgétaire ? Existe-t-il réellement un modèle budgétaire britannique comme il existe un modèle parlementaire britannique ? La réponse est oui. Des spécificités existent. Assez tout au moins, pour apporter la preuve de « la possibilité d’une île ». Ou plutôt de la possibilité d’un archipel, tant ce système budgétaire s’est diffusé dans le monde

Gérard Nicoud et la révolte des indépendants contre l’injustice fiscale

International audienceLe mouvement de Gérard Nicoud naît en décembre 1968, d’unerévolte antifiscale. Il se caractérise par la lutte contre l’inquisitionfiscale et la défiance à l’égard du système politique. Il remporteplusieurs victoires parmi lesquelles la création du Conseil des impôts,de la charte du contribuable vérifié, des centres de gestion agréés, ainsique la suppression de la patente.Gérard Nicoud’s movement was born in December 1968, of an anti-taxrevolt. It is characterized by the fight against tax inquisition and mistrustof the political system. The movement won several victories including thecreation of the Tax Council, the charter of the inspected taxpayer, thechartered management centers, and the abolition of the patent

Le financement public du bicamérisme du Royaume-Uni

International audienceLe 12 juin 1215 une Grande Charte, la MagnaCarta, est arrachée au roi Jean Sans Terre. Lesbarons anglais profitent de plusieurs défaites, dontcelle de Bouvines et de La-Roche-aux-Moines,pour imposer à Jean sans Terre la reconnaissancede franchises ecclésiastiques, le respect de règlesspécifiques à la noblesse ainsi que le consentementà l’impôt du Grand Conseil. Au fil des siècles,le Grand Conseil va devenir le Parlement britannique.C’est tout au moins ce que dit la légende.Le Parlement britannique serait ainsi l’un des plusanciens du monde. Le modèle parlementaire va sediffuser avec d’autant plus de facilité que l’empirecolonial britannique est étendu.Le Parlement, c’est l’une des originalités dusystème constitutionnel britannique, comprend laReine, la Chambre des lords et la Chambre descommunes. Il siège au Palais de Westminster, àLondres. Par convention, le Premier ministre duRoyaume-Uni et les membres du gouvernementsont tous membres du Parlement, généralementde la Chambre des communes, mais pas obligatoirement.Dans cet exposé nous ne nous intéresseronsqu’au financement du parlement strictosensu, au sens où on l’entend en France, c’est-àdireà la Chambre des communes et à la Chambredes Lords.À travers la question du financement du parlementbritannique, c’est toute la question de laséparation des pouvoirs qui est posée. Un par -lement fonctionnant exclusivement avec desrecettes propres paraît difficilement concevable.Dans le même temps, un parlement trop dépendantde l’exécutif cesse d’être un vrai contrepouvoir.D’où l’importance de cette questionrelative au financement du parlement du Royaume-Uni. Cette autonomie financière du parlementbritannique existe. Elle n’est pas complète, lebudget du parlement étant adopté dans les loisd’appropriation votées par le Parlement. Or,celles-ci sont préparées par le gouvernement etne peuvent être modifiées en cours de discussionparlementaire, qu’avec l’accord du gouvernement

Le conflit budgétaire, moteur de la démocratie américaine

International audienceIl n’y a pas un mais deux projets de budget qui se font face. Chaque pouvoir, exécutif et législatif arrive avec son projet. En fonction de l’état des forces politiques, le budget qui sera finalement adopté penchera davantage vers le projet du président ou vers celui du Congrès. Pour préparer ces deux budgets chaque pouvoir dispose d’un « office », une administration des finances autonome, en quelque sorte.Toute la singularité du droit budgétaire des Etats-Unis réside dans le fait d’avoir laissé le budget dans le champ du débat démocratique. Les crises que traversent régulièrement les Etats-Unis lors de l’adoption du budget en sont le prix à payer. Ce prix est celui d’un conflit entre les différents pouvoirs qui concourent à son élaboration, c’est à dire essentiellement entre l’exécutif et le législatif. La procédure budgétaire s’apparente à un chemin sinueux dont le but est de favoriser l’émergence d’un compromis entre les protagonistes. Ce chemin est jalonné de règles permettant la résolution du conflit. Les protagonistes ont intérêt à le suivre : ils savent qu’à la fin il faudra trouver un accord. Dans les moments les plus conflictuels, le budget se transforme alors en acte d’armistice entre les combattants budgétaires. Il est l’aboutissement de la résolution du conflit. S’il n’y a pas d’armistice, il n’y a pas de budget. C’est le shutdown : le Congrès refuse de voter le budget et, faute de financement, une grande partie de l’administration doit s’arrêter. Mais le shutdown ne peut-être que temporaire. Il est une étape, douloureuse certes, vers la résolution du conflit. Les belligérants ne peuvent pas se permettre de prolonger la guerre qui les oppose. Ou bien, avec la fermeture des administrations, c’est le pays entier qui risque d’être transformé en champ de bataille. L’ordre budgétaire, le droit qui en découle, a pour objet de faciliter le règlement du conflit. Il est là pour aider les protagonistes à marcher vers un accord