Proteomic diversity of high-density lipoprotein explains its association with clinical outcome in patients with heart failure

Aims: Previously, low high-density lipoprotein (HDL) cholesterol was found to be one of the strongest predictors of mortality and/or heart failure (HF) hospitalisation in patients with HF. We therefore performed in-depth investigation of the multifunctional HDL proteome to reveal underlying pathophysiological mechanisms explaining the association between HDL and clinical outcome. Methods and results: We selected a cohort of 90 HF patients with 1:1 cardiovascular death/survivor ratio from BIOSTAT-CHF. A novel optimised protocol for selective enrichment of lipoproteins was used to prepare plasma. Enriched lipoprotein content of samples was analysed using high resolution nanoscale liquid chromatography-mass spectrometry-based proteomics, utilising a label free approach. Within the HDL proteome, 49 proteins significantly differed between deaths and survivors. An optimised model of 12 proteins predicted death with 76% accuracy (Nagelkerke R2=0.37, P < 0.001). The strongest contributors to this model were filamin-A (related to crosslinking of actin filaments) [odds ratio (OR) 0.31, 95% confidence interval (CI) 0.15–0.61, P = 0.001] and pulmonary surfactant-associated protein B (related to alveolar capillary membrane function) (OR 2.50, 95% CI 1.57–3.98, P < 0.001). The model predicted mortality with an area under the curve of 0.82 (95% CI 0.77–0.87, P < 0.001). Internal cross validation resulted in 73.3 ± 7.2% accuracy. Conclusion: This study shows marked differences in composition of the HDL proteome between HF survivors and deaths. The strongest differences were seen in proteins reflecting crosslinking of actin filaments and alveolar capillary membrane function, posing potential pathophysiological mechanisms underlying the association between HDL and clinical outcome in HF

Applied immuno-epidemiological research: an approach for integrating existing knowledge into the statistical analysis of multiple immune markers.

BACKGROUND: Immunologists often measure several correlated immunological markers, such as concentrations of different cytokines produced by different immune cells and/or measured under different conditions, to draw insights from complex immunological mechanisms. Although there have been recent methodological efforts to improve the statistical analysis of immunological data, a framework is still needed for the simultaneous analysis of multiple, often correlated, immune markers. This framework would allow the immunologists' hypotheses about the underlying biological mechanisms to be integrated. RESULTS: We present an analytical approach for statistical analysis of correlated immune markers, such as those commonly collected in modern immuno-epidemiological studies. We demonstrate i) how to deal with interdependencies among multiple measurements of the same immune marker, ii) how to analyse association patterns among different markers, iii) how to aggregate different measures and/or markers to immunological summary scores, iv) how to model the inter-relationships among these scores, and v) how to use these scores in epidemiological association analyses. We illustrate the application of our approach to multiple cytokine measurements from 818 children enrolled in a large immuno-epidemiological study (SCAALA Salvador), which aimed to quantify the major immunological mechanisms underlying atopic diseases or asthma. We demonstrate how to aggregate systematically the information captured in multiple cytokine measurements to immunological summary scores aimed at reflecting the presumed underlying immunological mechanisms (Th1/Th2 balance and immune regulatory network). We show how these aggregated immune scores can be used as predictors in regression models with outcomes of immunological studies (e.g. specific IgE) and compare the results to those obtained by a traditional multivariate regression approach. CONCLUSION: The proposed analytical approach may be especially useful to quantify complex immune responses in immuno-epidemiological studies, where investigators examine the relationship among epidemiological patterns, immune response, and disease outcomes

Special section Industry 4.0: Challenges for the future in manufacturing

International audienceThe sensing enterprise is a digital business innovation concept making Cyber-Physical Systems, service-oriented architectures and advanced human-computer interactions converge, supporting a more agile, flexible, and proactive management of unexpected events in today’s global value networks. In essence, it concerns the adoption of future Internet technologies in virtual enterprises. Translating this concept to a general approach to smart systems (smart manufacturing, smart cities, smart logistics, etc.), requires new capabilities by next-generation information systems to perform sensing, modelling, and interpretation of “any” signal from the real world, thus providing the systems with higher flexibility and possibilities for reconfiguration (Panetto et al. 2016). Intuitively, a sensing system requires resources and machineries to be constantly monitored, configured, and easily controlled by human operators. All these functions, and much more indeed, are now implemented by the so-called (Industrial) Internet of Things or Cyber-Physical Systems. With the advent of the new cyber-physical system design paradigm, the number and diversity of systems that need to work together in the future enterprises have significantly increased (Weichhart et al. 2016). This trend highlights the need to shift from the classic central control of systems, towards systems interoperability as a capability to control, sense, and perceive distributed and heterogeneous systems and their environments, as well as to purposefully and socially act upon their perceptions. Such a shift could have important consequences on the future architecture design of the control of these systems. The emergence of cloud-based technologies will also have a significant impact on the design and implementation of cyber-physical systems; using such novel technologies, collaborative engineering practises will increase globally, thus enabling a new generation of small-scale industrial organizations to function in an information-centric manner and enabling industry 4.0 transformations (Cimini, et al, 2017). The potential of such technologies in fostering a leaner and more agile approach towards engineering is very high. Engineers and engineering organizations no longer have to be restricted to the availability of advanced processing capabilities, as they can adopt a ‘pay as you go’ approach, which will enable them to access and use software resources for engineering activities from any remote location in the world

Combination of RAD001 (everolimus) and docetaxel reduces prostate and breast cancer cell VEGF production and tumour vascularisation independently of sphingosine-kinase-1

Resistance to docetaxel is a key problem in current prostate and breast cancer management. We have recently discovered a new molecular mechanism of prostate cancer docetaxel chemoresistance mediated by the mammalian target of rapamycin (mTOR)/sphingosine-kinase-1 (SK1) pathway. Here we investigated the influence of this pathway on vascular endothelial growth factor (VEGF) production and tumour vascularisation in hormone resistant prostate and breast cancer models. Immunofluorescent staining of tumour sections from human oestrogen receptor (ER)-negative breast cancer patients showed a strong correlation between phosphorylated P70S6 kinase (mTOR downstream target), VEGF and SK1 protein expression. In hormone-insensitive prostate (PC3) and breast (MDA-MB-231 and BT-549) cancer cell lines the mTOR inhibitor RAD001 (everolimus) has significantly inhibited SK1 and VEGF expression, while low dose (5 nM) docetaxel had no significant effect. In these cell lines, SK1 overexpression slightly increased the basal levels of VEGF, but did not block the inhibitory effect of RAD001 on VEGF. In a human prostate xenograft model established in nude mice, RAD001 alone or in combination with docetaxel has suppressed tumour growth, VEGF expression and decreased tumour vasculature. Overall, our data demonstrate a new mechanism of an independent regulation of SK1 and VEGF by mTOR in hormone-insensitive prostate and breast cancers

Induction of IL-4R alpha-dependent microRNAs identifies PI3K/Akt signaling as essential for IL-4-driven murine macrophage proliferation in vivo

Macrophage (MΦ) activation must be tightly controlled to preclude overzealous responses that cause self-damage. MicroRNAs promote classical MΦ activation by blocking antiinflammatory signals and transcription factors but also can prevent excessive TLR signaling. In contrast, the microRNA profile associated with alternatively activated MΦ and their role in regulating wound healing or antihelminthic responses has not been described. By using an in vivo model of alternative activation in which adult Brugia malayi nematodes are implanted surgically in the peritoneal cavity of mice, we identified differential expression of miR-125b-5p, miR-146a-5p, miR-199b-5p, and miR-378-3p in helminth-induced MΦ. In vitro experiments demonstrated that miR-378-3p was specifically induced by IL-4 and revealed the IL-4–receptor/PI3K/Akt-signaling pathway as a target. Chemical inhibition of this pathway showed that intact Akt signaling is an important enhancement factor for alternative activation in vitro and in vivo and is essential for IL-4–driven MΦ proliferation in vivo. Thus, identification of miR-378-3p as an IL-4Rα–induced microRNA led to the discovery that Akt regulates the newly discovered mechanism of IL-4–driven macrophage proliferation. Together, the data suggest that negative regulation of Akt signaling via microRNAs might play a central role in limiting MΦ expansion and alternative activation during type 2 inflammatory settings

Erfolgreiches Altern - was ist das?

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der zentralen Fragestellung, was „erfolgreiches Altern“ im wissenschaftlichen Diskurs bedeutet. Dabei wird ein multidisziplinärer Ansatz vertreten, der den „Erfolg“ im Alter durch unterschiedliche Kompetenzen erfasst, die einen zentralen Stellenwert für die alltägliche Lebensführung haben. Fähigkeiten, die zur Bewältigung des täglichen Lebens im Alter wichtig sind, werden also als einzelne Bestandteile „erfolgreichen Alterns“ begriffen und in Hinblick auf ihren disziplinären Hintergrund aufgearbeitet. So findet im geriatrischen Bereich die Auseinandersetzung mit der physischen Kompetenz zur selbstständigen Lebensführung statt, wobei diese im Modell „erfolgreichen Alterns“ als „basale Kompetenz“ im Sinne der Berliner Altersstudie formuliert wird. Das bedeutet, dass diese Kompetenz Grundvorraussetzung ist, um „erfolgreich“ altern zu können. Als „erweiterte Kompetenzen“ werden im psychologischen Kontext die Kompetenz zur Zufriedenheit und Selbstverantwortung und im soziologischen Bereich die Möglichkeit des selbstbestimmten Engagements erfasst, unabhängig davon, ob dieses durch Aktivität oder Passivität geprägt ist. Diese „erweiterten Kompetenzen“ sind im vorliegenden Modell entscheidend, um „erfolgreich“ zu altern, wobei erst das Zusammenwirken aller drei Kompetenzen „erfolgreiches Altern“ ausmacht. Im Zuge der methodischen Analyse wird mit dem Datenverarbeitungsprogramm SPSS eine deutsche Stichprobe aus dem SHARE-Datensatz (Survey of Health, Ageing and Retirement in Europe) herangezogen, um die Einflüsse des Einkommens, der Bildung, des Alters und des Geschlechts auf die einzelnen Kompetenzen sowie auf das Gesamtmodell „erfolgreichen Alterns“ zu überprüfen, wobei zu sehen ist, dass besonders Alter und Geschlecht als bedeutende Einflüsse identifiziet werden können

Identität, raumbezogene

Raumbezogene Identität äußert sich in Form kognitiv-emotiver Konstrukte, welche die Identitäten räumlicher Gegenstände im Bewusstsein von Menschen als Images und Mental Maps repräsentieren. Diese räumlichen Entitäten stellen Bezugsgrößen einer emotiven Aneignung dar (Heimatgefühl und Ortsloyalität), die als Elemente von Ich- und Wir-Identität wirksam werden

Multilokalität - Konzepte, Theoriebezüge und Forschungsfragen

In dem Beitrag werden Überlegungen zu einem "Framing" für eine interdisziplinäre Behandlung des Phänomens der Multilokalität angestellt. Dabei wird eine Konzeption gesucht, mit deren Hilfe sowohl die kognitiv-emotiven und lebensweltlich-existenziellen Bedeutungs- und Sinnaspekte für die betroffenen menschlichen Akteure als auch die sozialen, ökonomischen, politischen und planerischen Implikationen des Phänomens behandelt werden können. - Ausgehend von der Körperlichkeit des Menschen und den existenziell bedeutsamen Funktionen der Wohnung wird argumentiert, dass der Wohnstandort die Rahmenbedingungen der Lebens- und Verwirklichungschancen einer Person festlegt. Denn der Wohnstandort begrenzt das Gesamtspektrum der Nutzungspotenziale auf die Gesamtheit jener Standortofferten, die von der Wohnung aus durch tagesrhythmische Zirkulation erreichbar sind. Nach einer kritischen Diskussion terminologischer Konventionen der Wanderungsforschung werden Argumente vorgebracht, die das Phänomen der Multilokalität neben Sesshaftigkeit, Zirkulation und Migration als eigenständige Form einer spezifischen sozialen Praxis der Lebensbewältigung plausibel machen. Das Spezifikum der Multilokalität besteht darin, dass mit dieser sozialen Praxis die Standortofferten von zwei (oder mehreren) Lokalitäten miteinander verknüpft und für den betreffenden Haushalt nutzbar gemacht werden können. Anschließend werden erste Ansätze einer Theorie der Multilokalität zu Diskussion gestellt, Bezüge zu aktuellen Sozialtheorien erörtert und konkrete Forschungsfragen angesprochen, die für empirische Studien zum Thema relevant erscheinen

Das Phänomen der residentiellen Multilokalität: Lifescapes, soziale Figurationen und raumstrukturelle Konsequenzen

Ausgangspunkt dieses Beitrags ist die Abgrenzung des Phänomens der residentiellen Multilokalität von anderen Formen der Mehrörtigkeit. Diese soziale Praxis, welche die Verfügbarkeit von zwei oder mehr Behausungen voraussetzt, bedingt eine spezifische Lebensweise. Als Bezeichnung des Integrals der Lebensumstände einer Person wird der Begriff "Lifescapes" vorgeschlagen. Personen, die residentielle Multilokalität praktizieren, unterscheiden sich in ihren Lifescapes erheblich von monolokal wohnenden Personen. In den beiden letzten Abschnitten werden Folgen dieser Lebensweise für gesellschaftliche und räumliche Gegebenheiten erörtert.The paper commences by distinguishing the phenomenon of residential multilocality from other forms of multilocality. This social practice, which requires the availability of two or more homes, involves a particular way of life. To characterize an individual's living conditions in their entirety, the term "lifescape" is proposed. The lifescapes of people who live multilocally differ considerably from those of people with only a single residence. In the last two sections, the social and spatial impacts of this way of life are discussed