Combination of KIR2DS4 and FcγRIIa polymorphisms predicts the response to cetuximab in KRAS mutant metastatic colorectal cancer

Cetuximab is a standard-of-care treatment for RAS wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC) but not for those harbor a KRAS mutation since MAPK pathway is constitutively activated. Nevertheless, cetuximab also exerts its effect by its immunomodulatory activity despite the presence of RAS mutation. The aim of this study was to determine the impact of polymorphism FcγRIIIa V158F and killer immunoglobulin-like receptor (KIR) genes on the outcome of mCRC patients with KRAS mutations treated with cetuximab. This multicenter Phase II clinical trial included 70 mCRC patients with KRAS mutated. We found KIR2DS4 gene was significantly associated with OS (HR 2.27; 95% CI, 1.08–4.77; P = 0.03). In non-functional receptor homozygotes the median OS was 2.6 months longer than in carriers of one copy of full receptor. Multivariate analysis confirmed KIR2DS4 as a favorable prognostic marker for OS (HR 6.71) in mCRC patients with KRAS mutation treated with cetuximab. These data support the potential therapeutic of cetuximab in KRAS mutated mCRC carrying non-functional receptor KIR2DS4 since these patients significantly prolong their OS even after heavily treatment. KIR2DS4 typing could be used as predictive marker for identifying RAS mutated patients that could benefit from combination approaches of anti-EGFR monoclonal antibodies and other immunotherapies to overcome the resistance mediated by mutation in RAS.This clinical trial was approved and supported by Merck S.L., an affiliate of Merck KGaA, Darmstadt. Germany [research project number 2010-023580-18, date: 05-06-2014

Clinical characteristics of patients hospitalized with COVID-19 in Spain: Results from the SEMI-COVID-19 Registry

Background: Spain has been one of the countries most affected by the COVID-19 pandemic. Objective: To create a registry of patients with COVID-19 hospitalized in Spain, in order to improve our knowledge of the clinical, diagnostic, therapeutic, and prognostic aspects of this disease. Methods: A multicentre retrospective cohort study, including consecutive patients hospitalized with confirmed COVID-19 throughout Spain. Epidemiological and clinical data, additional tests at admission and at seven days, treatments administered, and progress at 30 days of hospitalization were collected from electronic medical records. Results: Up to June 30th 2020, 15,111 patients from 150 hospitals were included. Their median age was 69.4 years (range: 18-102 years) and 57.2% were male. Prevalences of hypertension, dyslipidemia, and diabetes mellitus were 50.9%, 39.7%, and 19.4%, respectively. The most frequent symptoms were fever (84.2%) and cough (73.5%). High values of ferritin (73.5%), lactate dehydrogenase (73.9%), and D-dimer (63.8%), as well as lymphopenia (52.8%), were frequent. The most used antiviral drugs were hydroxychloroquine (85.6%) and lopinavir/ritonavir (61.4%); 33.1% developed respiratory distress. Overall mortality rate was 21.0%, with a marked increase with age (50-59 years: 4.7%, 60-69 years: 10.5%, 70-79 years: 26.9%, ≥ 80 years: 46.0%). Conclusions: The SEMI-COVID-19 Network provides data on the clinical characteristics of patients with COVID-19 hospitalized in Spain. Patients with COVID-19 hospitalized in Spain are mostly severe cases, as one in three patients developed respiratory distress and one in five patients died. These findings confirm a close relationship between advanced age and mortality.Antecedentes: España ha sido uno de los países más afectados por la pandemia de COVID-19.Objetivo: Crear un registro de pacientes hospitalizados en España por COVID-19 para mejorar nuestro conocimiento sobre los aspectos clínicos, diagnósticos, terapéuticos y pronósticos de esta enfermedad. Métodos: Estudio de cohorte retrospectiva, multicéntrico, que incluye pacientes consecutivos hospitalizados con COVID-19 confirmada en toda España. Se obtuvieron los datos epidemiológicos y clínicos, las pruebas complementarias al ingreso y a los 7 días de la admisión, los tratamientos administrados y la evolución a los 30 días de hospitalización de las historias clínicas electrónicas. Resultados: Hasta el 30 de junio de 2020 se incluyeron 15.111 pacientes de 150 hospitales. Su mediana de edad fue 69,4 años (rango: 18-102 años) y el 57,2% eran hombres. Las prevalencias de hipertensión, dislipemia y diabetes mellitus fueron 50,9%, 39,7% y 19,4%, respectivamente.Los síntomas más frecuentes fueron fiebre (84,2%) y tos (73,5%). Fueron frecuentes los valores elevados de ferritina (73,5%), lactato deshidrogenasa (73,9%) y dímero D (63,8%), así como lalinfopenia (52,8%). Los fármacos antivirales más utilizados fueron la hidroxicloroquina (85,6%)y el lopinavir/ritonavir (61,4%). El 33,1% desarrolló distrés respiratorio. La tasa de mortalidad global fue del 21,0%, con un marcado incremento con la edad (50-59 años: 4,7%; 60-69 años:10,5%; 70-79 años: 26,9%; ≥ 80 años: 46%).Conclusiones: El Registro SEMI-COVID-19 proporciona información sobre las características clínicas de los pacientes con COVID-19 hospitalizados en España. Los pacientes con COVID-19 hospitalizados en España son en su mayoría casos graves, ya que uno de cada 3 pacientes desarrolló distrés respiratorio y uno de cada 5 pacientes falleció. Nuestros datos confirman una estrecha relación entre la edad avanzada y la mortalidadLa Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) es la patrocinadora de este estudio

Phase II study of high-sensitivity genotyping of KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA to ultra-select metastatic colorectal cancer patients for panitumumab plus FOLFIRI: the ULTRA trial

Background: Several studies show the importance of accurately quantifying not only KRAS and other low-abundant mutations because benefits of anti-EGFR therapies may depend on certain sensitivity thresholds. We assessed whether ultra-selection of patients using a high-sensitive digital PCR (dPCR) to determine KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA status can improve clinical outcomes of panitumumab plus FOLFIRI. Patients and methods: This was a single-arm phase II trial that analysed 38 KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA hotspots in tumour tissues of irinotecan-resistant metastatic colorectal cancer patients who received panitumumab plus FOLFIRI until disease progression or early withdrawal. Mutation profiles were identified by nanofluidic dPCR and correlated with clinical outcomes (ORR, overall response rate; PFS, progression-free survival; OS, overall survival) using cut-offs from 0% to 5%. A quantitative PCR (qPCR) analysis was also performed. Results: Seventy-two evaluable patients were enrolled. RAS (KRAS/NRAS) mutations were detected in 23 (32%) patients and RAS/BRAF mutations in 25 (35%) by dPCR, while they were detected in 7 (10%) and 11 (15%) patients, respectively, by qPCR. PIK3CA mutations were not considered in the analyses as they were only detected in 2 (3%) patients by dPCR and in 1 (1%) patient by qPCR. The use of different dPCR cut-offs for RAS (KRAS/NRAS) and RAS/BRAF analyses translated into differential clinical outcomes. The highest ORR, PFS and OS in wild-type patients with their lowest values in patients with mutations were achieved with a 5% cut-off. We observed similar outcomes in RAS/BRAF wild-type and mutant patients defined by qPCR. Conclusions: High-sensitive dPCR accurately identified patients with KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations. The optimal RAS/BRAF mutational cut-off for outcome prediction is 5%, which explains that the predictive performance of qPCR was not improved by dPCR. The biological and clinical implications of low-frequent mutated alleles warrant further investigations

A randomised phase 2 study comparing different dose approaches of induction treatment of regorafenib in previously treated metastatic colorectal cancer patients (REARRANGE trial)

Altres ajuts: Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.Purpose: The purpose of this article is to evaluate the safety of two regorafenib dose-escalation approaches in refractory metastatic colorectal cancer (mCRC) patients. Patients and methods: Patients with mCRC and progression during or within 3 months following their last standard chemotherapy regimen were randomised to receive the approved dose of regorafenib of 160 mg QD (arm A) or 120 mg QD (arm B) administered as 3 weeks of treatment followed by 1 week off, or 160 mg QD 1 week on/1 week off (arm C). The primary end-point was the percentage of patients with G3/G4 treatment-related adverse events (AEs) in each arm. Results: There were 299 patients randomly assigned to arm A (n = 101), arm B (n = 99), or arm C (n = 99); 297 initiated treatments (arm A n = 100, arm B n = 98, arm C n = 99: population for safety analyses). G3/4 treatment-related AEs occurred in 60%, 55%, and 54% of patients in arms A, B, and C, respectively. The most common G3/4 AEs were hypertension (19, 12, and 20 patients), fatigue (20, 14, and 15 patients), hypokalemia (11, 7, and 10 patients), and hand-foot skin reaction (8, 7, and 3 patients). Median overall survival was 7.4 (IQR 4.0-13.7) months in arm A, 8.6 (IQR 3.8-13.4) in arm B, and 7.1 (IQR 4.4-12.4) in arm C. Conclusions: The alternative regorafenib dosing schedules were feasible and safe in patients with mCRC who had been previously treated with standard therapy. There was a higher numerical improvement on the most clinically relevant AEs in the intermittent dosing arm, particularly during the relevant first two cycles. Clinicaltrials.gov identifier: NCT02835924

Concordance of blood- and tumor-based detection of RAS mutations to guide anti-EGFR therapy in metastatic colorectal cancer

Circulating tumor DNA (ctDNA) is a potential source for tumor genome analysis. We explored the concordance between the mutational status of RAS in tumor tissue and ctDNA in metastatic colorectal cancer (mCRC) patients to establish eligibility for anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) therapy. A prospective-retrospective cohort study was carried out. Tumor tissue from 146 mCRC patients was tested for RAS status with standard of care (SoC) PCR techniques, and Digital PCR (BEAMing) was used both in plasma and tumor tissue. ctDNA BEAMing RAS testing showed 89.7% agreement with SoC (Kappa index 0.80; 95% CI 0.71 − 0.90) and BEAMing in tissue showed 90.9% agreement with SoC (Kappa index 0.83; 95% CI 0.74 − 0.92). Fifteen cases (10.3%) showed discordant tissue-plasma results. ctDNA analysis identified nine cases of low frequency RAS mutations that were not detected in tissue, possibly due to technical sensitivity or heterogeneity. In six cases, RAS mutations were not detected in plasma, potentially explained by low tumor burden or ctDNA shedding. Prediction of treatment benefit in patients receiving anti-EGFR plus irinotecan in second- or third-line was equivalent if tested with SoC PCR and ctDNA. Forty-eight percent of the patients showed mutant allele fractions in plasma below 1%. Plasma RAS determination showed high overall agreement and captured a mCRC population responsive to anti-EGFR therapy with the same predictive level as SoC tissue testing. The feasibility and practicality of ctDNA analysis may translate into an alternative tool for anti-EGFR treatment selection

Anales de Edafología y Agrobiología Tomo 33 Número 9-10

Estudio del equilibrio nutritivo en cultivos de chirimoyo (Annona cherimolia), por César González O., Miguel Fuentes y Soledad Díaz.-- Resistencia a la desecación del tejido foliar y cierre de estomas en alfalfa (M edicago sativa L.) y trébol blanco (Trijolium repens L.) con relación al déficit agua, por M. Sánchez-Díaz y M. Sánchez-Marín.-- Determinación del calor isostérico y consideraciones sobre el mecanismo de la adsorción de fosfato por óxidos de hierro, por L. Madrid, F. Cabrera, P. de Arambarri y E. Díaz.-- Studies on sodium-calcium exchange equilibria. II. In Egyptian soils, by M. H. Nafady.-- Indices nutritivos en manzano (var. R. Delicious), por C. González, O. M. Rodríguez M., J. Solé D. y A. Wylie W.-- Caracteres de los suelos de las zonas citrícolas del valle de Murcia (España), por J. A. Sánchez F., F. Artes y J. López-Tarruella.-- Estudio micromorfológico de suelos desarrollados sobre andesitas en Andalucía oriental, por J. Aguilar y M. Delgado.-- Estudio edafológico de los relieves próximos a la vega de Motril, por J. Aguilar, Ruiz, A. Monge Ureña y C. Sierra Ruiz de la F.-- Consideraciones experimentales sobre el análisis de boro en plantas, por A. León, F.J. López-Andréu, F. Romojaro y C. Alcaraz.-- Efectos de la aplicación conjunta de fertilizantes químicos y microbianos (Azotobaeter Fosjobaeterias) en cultivos enarenados de tomate, por R. Azcón, M. Gómez y J. M. Barea.-- Formas de calcio en suelos del piso tropical de Barbacoas, Colombia, por G. Hugo Eraso, L. Federman Ortiz y O. Hernán Burbano.-- Compuestos íenólicos en Eriea vagans L., por J. Arinés, J. L. G. Mantilla y E. Vieitiz.-- Determinación de glúcidos en plantas por fotocolorimetría. Estudio comparativo de métodos clásicos y automáticos, por C. Cadahía y M. T. Piñeiro.-- Notas. Nombramiento de Consejeros Adjuntos del Patronato Alonso de Herrera.-- Nombramiento y cese de Vocales de la Junta de Gobierno del Patronato Alonso de Herrera.--Fallo de los Premios Alonso de Herrera y Antonio José de Cavanilles.-- Propuesta del Instituto de Alimentación y Productividad Animal sobre nombramiento de Vicedirector del mismo.-- Congresos y Reuniones internacionales.-- Creación de la Comisión Conjunta de Investigación Agraria de los Ministerios de Educación y Ciencia y de Agricultura.-- Restauración y adecuación del Jardín Botánico de Madrid.-- III Reunión Nacional de Centros de Investigación Ganadera Tribunales.-- Clausura del XI Curso Internacional de Edafología y Biología Vegetal.-- 7th International Colloquium on Plant Analysis and Fertilizer Problems.-- X Congreso Internacional de Ciencia del Suelo.-- Clausura del IV Congreso de Ciencia y Tecnología de Alimentos.-- 50th Anniversary Meeting of the British Society for Experimental Biología.-- XXIX Symposium on Symbiosis, Society for Experimental Biología.-- IV Reunión de la Sociedad Español de Microscopía Electrónica.-- Subvención de la Fundación Barrie de la Maza a la Misión Biológica de Galicia.-- Conferencia.-- Los universitarios y la defensa de la naturaleza.-- Seminario, sobre Tipos diferentes de costras calizas y su distribución regional.-- BibliografíaPeer reviewed2019-08.- CopyBook.- Libnova.- Biblioteca ICA

Anales de Edafología y Agrobiología Tomo 32 Número 9-10

Aportaciones para un mejor conocimiento de los suelos desarrollados sobre materiales calizos consolidados, por J. L. Moreno Alvarez y T. Badorrey Peracho.-- Estudio biológico y químico de Erica umbellata L., por M. Consolación Salas, Antonio Ballester y Ernesto Vieitez.--Contenido en metales de la nitrito reductasa del alga Chlorella, por J. Cárdenas, F. D. Pineda, F. F. de la Rosa, J. L. Barea y J. Rivas.-- Andosuelos de la provincia de Gerona. I. Estudio de sustancias minerales amorfas, por J. Rodríguez Sanchidrián y F Monturiol Rodríguez.-- Minerales de la arcilla en suelos de la provincia de Granada, por J. L. Martín Vivaldi, E. Galán Huertos y F. López Aguayo.-- Influence of foliar application of macro-nutrient on the plant growth and rnultiplication of viruses. I. Foliar application of nitrogen nutrient to tomato and its effect on host growth and potato virus X multiplication, by Rajendra Singh and Tej Pratap Mall.-- Heterodera Schachtii Schmidt, 1871 (Nematoda: Heteroderidae) en los suelos de las Islas Canarias, por A. Bello y Mª. D. Romero.-- Utiliización de una nueva fórmula de cálculo para la evaporación de Piché en regiones húmedas de España, por Jesús Seco, Angela Calvo y José Garmendía.-- Contribución al estudio de la técnica de Walkley y Black para la determinación de carbono orgánico de suelos, por Luisa Prat Pérez y Benito Sánchez.-- Estudio de la dinámica del crecimiento del limón en el sureste español, por O. Carpena, F. Romojaro, C. Alearaz y S. Llorente.-- Efecto de la aplicación de acetileno y ácido 2-cloroetilfosfónico sobre la fructificación y cosecha del olivo, por A. J. Sánchez-Raya, J. P. Donaire y L. Recalde.—Notas científicas.-- Estudio de fosfatasa ácida en plantas de A tropa belladona L. recogidas en otoño, por M. R. Felipe Antón y N. Velázquez Sánchez.—Notas.-- Nombramiento de Presidente del C. S. I. C.-- Constitución de la nueva Junta de Gobierno del Patronato Alonso de Herrera.-- Nombramiento de Consejeros de Número.-- Nombramiento de Consejeros Adjuntos.-- Designación del Comité Nacional de la Unión Internacional de Investigaciones sobre el Cuaternario.-- Rector de la Universidad de La Laguna.-- Distinción al Pro f. Zorita.-- European Grassland Federation (5th General Meeting).-- Reuniones nacionales.-- 1ª Reunión Nacional del Grupo de Trabajo del Cuaternario.-- Laboratorio de Micromorfología de Suelos.-- Próximo Congreso de Micromorfología.-- Reunión en La Mayora.-- BibliografíaPeer reviewed2019-08.- CopyBook.- Libnova.- Biblioteca ICA

Spionidae (Annelida: Polychaeta) from the Parque Nacional Morrocoy, Falcón, Venezuela

Five species of polychaetes (Spionidae) were found associated to Thalassia testudinum meadows in Parque Nacional Morrocoy, Venezuela. We included a guide for their identification and present range extensions for the Venezuelan coasts and Southern Caribbean Sea. The species are: Dipolydora socialis, Prionospio (Minuspio) cirrifera, P. (Prionospio) fallax, P. (P.) steenstrupi, and Spio pettiboneaeSe hallaron cinco especies de poliquetos (Spionidae) asociadas a las praderas de Thalassia testudinum del Parque Nacional Morrocoy, Venezuela. Se presenta una descripción y discusión de cada una de las especies, indicando cuales de éstas están informadas por primera vez para la costa venezolana y la región sur del Mar Caribe. Estas especies son: Dipolydora socialis, Prionospio (Minuspio) cirrifera, P. (Prionospio) fallax, P. (P.) steenstrupi, and Spio pettiboneae

In vitro regeneration of the important North American oak species Quercus alba, Quercus bicolor and Quercus rubra

North American oak species, with their characteristic strong episodic seasonal shoot growth, are highly problematic for clonal micropropagation, resulting in the inability to achieve a stabilized shoot multiplication stage. The potential for initiating and proliferating shoot cultures derived from Quercus alba, Q. bicolor and Q. rubra explants was investigated, and a micropropagation method for these species was developed. Branch segments from 6 to 7-year-old trees were forced-flushed and the forced shoots were used as source of explants for culture initiation. A consistent shoot multiplication stage was achieved, in 13 of the 15 genotypes established in vitro, although marked differences occurred in explants from different genotypes/species. The control of efficient shoot multiplication involved the culture of decapitated shoots in a stressful horizontal position on cytokinin-containing medium with a sequence of transfers within a 6-week subculture cycle, which was beneficial to overcoming the episodic character of shoot growth. During each subculture cycle, the horizontally placed explants were cultured on media containing 0.2 mg l-1 benzyladenine (BA) for 2 weeks with two successive transfers (2 weeks each) to fresh medium with 0.1 mg l-1BA, giving a 6-week subculture cycle. The general appearance and vigour of Q. alba and Q. bicolor shoot cultures were improved by the inclusion of both 0.1 mg l-1 BA and 0.5 mg l-1 zeatin in the medium used for the second transfer within the 6-week subculture cycle. Addition of AgNO3 (3 mg l-1) to the shoot proliferation medium of Q. rubra had a significant positive effect on shoot development pattern by reducing deleterious symptoms, including shoot tip necrosis and early senescence of leaves. The three species showed acceptable in vitro rooting rates by culturing microcuttings in medium containing 25 mg l-1 indolebutyric acid for 48 h with subsequent transfer to auxin-free medium supplemented with 0.4% activated charcoal. Although an initial five-day dark period generally improved the rooting response, it was detrimental to the quality of regenerated plantlets. However, activated charcoal stimulated not only the rooting frequencies , but it also enhanced plant quality, as evidenced by root, shoot and leaf growth.Partially funded by Foresta Capital S.A.Peer reviewe

Micropropagación de árboles adultos de encina mediante la multiplicación de brotes axilares y vía inducción de embriogénesis somática

Trabajo presentado en la XI Reunión de la Sociedad Española de Cultivo in vitro de Tejidos Vegetales, celebrada en Valencia (España), los días 3 y 4 de septiembre de 2015La encina, Quercus ilex L., una de las Fagáceas más representativas del bosque Mediterráneo, sufre un decaimiento progresivo, debido entre otras causas, a la enfermedad conocida como "la seca". Esta problemática ha provocado una reducción de sus masas forestales originando un problema ambiental grave que amenaza su sostenibilidad. El objetivo del trabajo es el establecimiento y mantenimiento in vitro de cultivos de encina, mediante la proliferación de yemas axilares y posterior utilización de hojas y ápices de los brotes micropropagados como explantos iniciales para inducir embriones somáticos (ES), como vía eficaz para la multiplicación rápida de individuos seleccionados. Se han recogido estacas (25-30 cm) de la copa de ocho encinas seleccionadas en Quintos de Mora (Toledo), genotipos Q2, Q3, Q6, Q7, Q8 y Q10 y en el Encín (Alcalá de Henares), genotipos E00 y E2. Las estacas se trataron con fungicida y se sometieron a brotación forzada en condiciones controladas. Los nuevos brotes se esterilizaron con aplicación sucesiva de etanol de 70% y diferentes concentraciones/tiempos de hipoclorito sódico; seguidamente se seccionaron segmentos nodales que fueron establecidos in vitro. El proceso de esterilización fue crítico, siendo necesario la eliminación del etanol y el uso de concentraciones/tiempos bajos de hipoclorito (0.3% de cloro libre 2-3 min.) para conseguir el crecimiento in vitro de estos genotipos. Las tasas de contaminación oscilaron entre 0-8%. Según el genotipo, entre 11-70% de los explantos respondieron positivamente formando brotes. La estabilización de los cultivos se ha logrado en seis de los ocho genotipos seleccionados permitiéndonos utilizarlos como fuente de explantos para la inducción embriogénica. Los primeros estudios realizados con material del Q3 y Q10 mostraron la posibilidad de inducir ES en ápices caulinares cultivados en medios sin reguladores de crecimiento o adicionados con AIA o ANA en combinación con BA, con tasas del 2-4% de inducción.Se agradece al Dr. M. Toribio el suministro del material vegetal utilizado en este trabajo. Este trabajo fue parcialmente financiado por el MINECO (España) mediante el proyecto AGL2013-47400-C4-3R.Peer reviewe