High-Throughput Screening for Novel Prostate Cancer Drug Targets –Getting Personal

Prostate cancers form a heterogeneous group of diseases and there is a need for novel biomarkers, and for more efficient and targeted methods of treatment. In this thesis, the potential of microarray data, RNA interference (RNAi) and compound screens were utilized in order to identify novel biomarkers, drug targets and drugs for future personalized prostate cancer therapeutics. First, a bioinformatic mRNA expression analysis covering 9873 human tissue and cell samples, including 349 prostate cancer and 147 normal prostate samples, was used to distinguish in silico prevalidated putative prostate cancer biomarkers and drug targets. Second, RNAi based high-throughput (HT) functional profiling of 295 prostate and prostate cancer tissue specific genes was performed in cultured prostate cancer cells. Third, a HT compound screen approach using a library of 4910 drugs and drug-like molecules was exploited to identify potential drugs inhibiting prostate cancer cell growth. Nine candidate drug targets, with biomarker potential, and one cancer selective compound were validated in vitro and in vivo. In addition to androgen receptor (AR) signaling, endoplasmic reticulum (ER) function, arachidonic acid (AA) pathway, redox homeostasis and mitosis were identified as vital processes in prostate cancer cells. ERG oncogene positive cancer cells exhibited sensitivity to induction of oxidative and ER stress, whereas advanced and castrate-resistant prostate cancer (CRPC) could be potentially targeted through AR signaling and mitosis. In conclusion, this thesis illustrates the power of systems biological data analysis in the discovery of potential vulnerabilities present in prostate cancer cells, as well as novel options for personalized cancer management.Uusien eturauhassyövän hoitokohteiden identifiointi tehoseulontamenetelmiä hyväksi käyttäen – kohti täsmähoitoa Eturauhassyöpä on monimuotoinen ja epäyhtenäinen joukko sairauksia, joiden hoitamiseksi tarvitaan uusia tehokkaampia merkkiaineita, sekä kohdennettuja hoitovaihtoehtoja. Tässä väitöstutkimuksessa yhdistettiin tieto geenien ilmentymisestä geenin hiljentämisen mahdollistavaan RNA-interferenssi (RNAi) -tekniikkaan sekä lääketehoseulontoihin uusien merkkiaineiden, lääkehoidon kohteiden sekä lääkeaineiden löytämiseksi, ja kohdennettujen eturauhassyöpähoitojen mahdollistamiseksi. Aluksi hyödynsimme tietoja geenien ilmentymisestä 9873:ssa ihmiskudos- ja solunäytteessä erityisesti eturauhas- (n = 147) ja eturauhassyöpäkudoksessa (n = 349) ilmentyvien geenien havaitsemiseen. Seuraavaksi 295:n eturauhassyöpäkudokselle ominaisen geenin vaikutusta viljeltyjen eturauhassyöpäsolujen kasvuun tutkittiin RNAi–tehoseulontatekniikkaa hyödyntäen. Samanaikaisesti 4910:n eri lääkeaineen tehoa eturauhassyöpäsolujen kasvun estossa tutkittiin lääketehoseulontoja hyväksi käyttäen. Yhdeksän uuden lupaavan lääkehoidon kohteen sekä yhden syöpäsolujen kasvua estävän lääkeaineen toiminta varmennettiin jatkotutkimuksissa. Tulokset osoittivat, että androgeenireseptorin (AR) signaloinnin lisäksi solulimakalvoston toiminta, arakidonihappoaineenvaihdunta, hapetus-pelkistys –tasapainotila ja tuman jakautuminen, mitoosi, ovat tärkeitä eturauhassyöpäsolujen kasvulle. Uudet lääkehoidon kohdegeenit ilmentyivät eri eturauhassyövissä ja osoittivat, että ERG syöpägeeniä ilmentävät syöpäsolut olivat herkkiä oksidatiiviselle stressille ja solulimakalvoston toiminnan häiriölle, kun taas mitoosin estoa voitaisiin mahdollisesti hyödyntää pitkälle edenneiden ja hormonihoidoille vastustuskykyisten eturauhassyöpien hoidossa. Yhteenvetona voidaan todeta, että tämän väitöstutkimuksen tulokset havainnollistavat systeemibiologisen tutkimuksen mahdollisuudet uusien syöpähoitojen kehityksessä.Siirretty Doriast

The influence of building renovations on indoor comfort:A field test in an apartment building

This article presents a field test of how deep renovation affects indoor climate quality. The studied apartment building was built in 1968 and is located in Finland, within the Nordic climate zone. The deep renovation included façade repair with extra insulation, new windows with trickle vents, new balcony glass and doors, and the installation of an exhaust air heat pump into the existing mechanical exhaust air ventilation. The indoor climate conditions and building envelope tightness were measured before and after the renovation. As a result of these energy renovation measures, the building envelope tightness improved by nearly 40% and the uncontrolled supply of air (draughts) decreased by approximately 24%. The overall energy consumption of the building decreased by 45%. Above all, the long testing period gives credibility to the study. The field test brought up the challenge of supplying an adequate amount of fresh air. This article highlights the fact that windows are part of a mechanical ventilation system if fresh air is not controlled by being led through inlet ducts. The supply air flow and volume must be ensured by correctly dimensioned valves, and therefore we stress the importance of the technical cooperation of technical designers

Lapsen ja aikuisen välinen vuorovaikutus Päiväkoti Heippakamu -kirjoissa

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää ja kuvata, miten lapsen ja aikuisen välistä vuorovaikutusta kuvataan kahdessa päiväkotiin sijoittuvassa Päiväkoti Heippakamu -lastenkirjassa. Tutkimuskysymyksemme olivat, millaisissa tilanteissa päiväkoti Heippakamu -kirjoissa esiintyy lapsen ja aikuisen välistä vuorovaikutusta, ja millaista vuorovaikutusta tilanteissa esiintyy. Tutkimuksen teoreettisen viitekehyksen pääkäsitteet ovat vuorovaikutus, lapsen ja aikuisen välinen vuorovaikutus varhaiskasvatuksessa, lastenkirjallisuus ja kuvakirjat. Aineistomme koostui sarjan kahdesta uusimmasta kirjasta Isabella ja tuikkiva tyttö (2018) ja Hung ja pantteripako (2020). Kirjat lainattiin syystalvella 2022 omien kotikuntiemme kirjastoista. Tutkimus toteutettiin laadullisesti käyttäen aineistolähtöistä sisällönanalyysia molempien tutkimuskysymyksiemme kohdalla. Tutkimuksemme tulosten mukaan kirjoissa kuvattiin lapsen ja aikuisen välistä vuorovaikutusta tasaisesti päiväkotipäivän aikana eri tilanteissa, joita olivat siirtymät, arjen perustoiminnot, ohjattu toiminta. Näiden lisäksi vuorovaikutusta oli kahdessa lapsen hätään liittyvässä tilanteessa. Toisen tutkimuskysymyksen kohdalla jokainen tilanne pilkottiin vuorovaikutusyksityiskohtiin, joissa määriteltiin vuorovaikutuksen merkitystä. Lapsen ja aikuisen välistä vuorovaikutusta kuvataan kirjoissa paljon ja se on luonteeltaan ammatillista, sensitiivistä ja lämmintä. Aikuiset sanoittivat lapsille paljon tilanteita, kohtaamiset sisälsivät leikillisyyttä, määräävä puhe muotoiltiin lämpimin sävyin ja ei-toivottuun käyttäytymiseen puututtiin sensitiivisesti. Nonverbaalia vuorovaikutusta esiintyi eleiden, kosketuksen, äännähdysten ja ilmeiden muodossa ja niiden avulla viestittiin monia merkityksiä. Kirjojen kuvitus tuki tarinan kulkua ja toi esiin monia nonverbaaleja viestejä. Kirjoissa kuvattu lapsen ja aikuisen välinen vuorovaikutus heijastaa tämän hetken varhaiskasvatuksen käsitystä siitä, että jokaisessa päiväkotipäivän tilanteessa vuorovaikutuksella on paikkansa lapsen hyvän kasvun kehityksen ja oppimisen näkökulmasta ja siitä, että sensitiivinen vuorovaikutus on yksi laadukkaan varhaiskasvatuksen tekijä

Asuntotuotannon laatumuutokset 2005–2020 : Korkeampaa, tiiviimpää, energiatehokkaampaa

Viimeisen 15 vuoden aikana on rakennettu 301 500 kerrostaloasuntoa (20 % vuoden 2020 kerrostaloasuntokannasta) ja 54 000 rivitaloasuntoa (13 % rivitaloasuntokannasta). Asuntotuotannolle on ollut 2010-luvun lopulla tunnusomaista kasvavien kaupunkien asemakaavoilla ohjattu tehokas maankäyttö, jonka avulla kerrostaloasuntojen vuosituotanto on noussut 30 000 asuntoon. Koska viime vuosina 75 % kerrostaloasunnoista on ollut pieniä yksiöitä ja kaksioita, on rakennusten ja kaupungin osa-alueiden uusi asuntokanta yksipuolinen. Maankäytön tehostaminen on tuonut kerrostaloihin lisää kerroksia ja kerroksiin lisää asuntoja. Asuinhuoneiden lukumäärällä määriteltyjen huoneistotyyppien pinta-ala on vähentynyt 10–30 %. Tilansäästö on saatu aikaan yhdistämällä toimintoja yhteiseen tilaan, pienentämällä huoneiden kokoa ja karsimalla varusteita. Entisen kaksion (2h+k) pinta-ala on jaettu keittiötilalla varustetuksi kolmen asuinhuoneen asunnoksi. Kun otetaan nykyisen kolmion (3h+kt tai 2h+tupakeittiö) vertailukohdaksi entisen tyyppinen kaksio, on asuntojen varustetaso, asuttavuus ja toiminnallisuus pysynyt ennallaan. Makuuhuoneiden niukan mitoituksen takia elinkaarijoustavuus on kuitenkin heikentynyt. Viranomaisohjaus ja yritysten tuotekehitys ovat saanut aikaan teknisiä parannuksia. Rakennusten terveellisyyttä ovat parantaneet mm. M1 luokitellut rakennustuotteet sekä rakennuksen sisäisiä ja ulkoisia äänilähteitä koskevat tiukemmat ääneneristysvaatimukset. Kerrostaloissa ovat yleistyneet asuntokohtaisen ilmanvaihto, lämmöntalteenotto, lattialämmitys, viilennys ja aurinkopaneelit. Rivitaloissa ovat yleistyneet puurakenteet, lämmön tuottaminen lämpöpumpuilla, lämmöntalteenotto sekä lattialämmitys. Energiatehokkailla ulkovaipparakenteilla, tehokkaalla lämmöntalteenotolla ja lämmityksellä sekä kiinteistöautomaatiolla on kerrostalojen energiankulutusta vähennetty 60 % ja rivitalojen 40 %. Asuinrakennusten ja asuntojen tekniset muutokset ovat nostaneet rakennuskustannuksia, mutta tilaratkaisuilla saavutetut säästöt ovat kompensoineet muutokset. Suurten kaupunkien uudisasuntojen myyntihintoja ja vuokria ovat kuitenkin nostaneet sijainnista ja kysyntä-tarjontatilanteesta johtuvat tekijät

Somatostatin Receptor Expression Is Associated With Metastasis and Patient Outcome in Pulmonary Carcinoid Tumors

Context: Pulmonary carcinoids (PCs) belong to neuroendocrine tumors that often overexpress somatostatin receptors (SSTRs). This overexpression provides a molecular basis for tumor imaging and treatment with somatostatin analogs. Objective: To evaluate SSTR1 to SSTR5 distribution in a large set of PC tumors and to investigate whether the expression is associated with clinicopathological and outcome data. Design, Setting, and Patients: This retrospective study was conducted at Helsinki University Hospital and University of Helsinki. It included 178 PC tumors coupled with patients' clinical data retrieved through Finnish biobanks. After histological reclassification, tissue specimens were processed into next-generation tissue microarray format and stained immunohistochemically with monoclonal SSTR1 to SSTR5 antibodies. Main Outcome Measure: SSTR1 to SSTR5 expression in PC tumors. Results: Expression of SSTR1 to SSTR5 was detected in 52%, 75%, 56%, 16%, and 32% of the tumors, respectively. Membrane-bound staining was observed for all receptors. SSTR2 negativity and SSTR4 positivity was associated with lymph node involvement at the time of surgery (P = 0.014 and P = 0.017, respectively) and with distant metastasis (P = 0.027 and P = 0.015, respectively). SSTR3 and SSTR4 expression was associated with increased risk of shorter survival [P = 0.046, hazard ratio (HR) 4.703, 95% CI 1.027 to 21.533; and P = 0.013, HR 6.64, 95% CI 1.48 to 29.64, respectively], whereas expression of SSTR1 and SSTR2 was associated with improved outcome (P = 0.021, HR 0.167, 95% CI 0.037 to 0.765; and P = 0.022, HR 0.08, 95% CI 0.01 to 0.70, respectively). Conclusion: SSTR1 to SSTR5 expression is observed in PCs. As SSTR expression is associated with the tumor's metastatic potential and patient outcome, these receptors may offer the possibility for individualized prognosis estimation.Peer reviewe

Molekyylipatologia osana syöpäpotilaan hoitoa : patologin uusi rooli

Teema : geeniohjatun syövän hoidon työryhm

Molecular subtype diagnosis of endometrial carcinoma: comparison of the next-generation sequencing panel and Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer classifier

The Cancer Genome Atlas -based molecular classification of endometrial carcinoma (EC) has the potential to better identify those patients whose disease is likely to behave differently than predicted when using traditional risk stratification; however, the optimal approach to molecular subtype assignment in routine practice remains undetermined. The aim of this study was to compare the results of two different widely available approaches to diagnosis the EC molecular subtype. EC specimens from 60 patients were molecularly subclassified using two different methods, by using the FoundationOne CDx next-generation sequencing (NGS) panel and using the Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer (ProMisE) classifier and performing immunostaining for mismatch repair proteins and p53. POLE mutation status was derived from FoundationOne results in both settings. Molecular classification based on ProMisE was successful for all 60 tumors. Microsatellite instability status could be determined based on the NGS panel results in 53 of 60 tumors, so ProMisE and NGS molecular subtype assignment could be directly compared for these 53 tumors. Molecular subtype diagnosis based on NGS and ProMisE was in agreement for 52 of 53 tumors. One tumor was microsatellite stable but showed loss of MLH1 and PMS2 expression. Molecular subtype diagnosis of EC based on the NGS panel of formalin-fixed paraffin-embedded ECs and based primarily on immunostaining (ProMisE) yields identical results in 98.1% (52/53, kappa Z 0.97) of cases. Although results obtained using these two approaches are comparable, each has advantages and disadvantages that will influence the choice of the method to be used in clinical practice

Performance of Finnish biobanks in nationwide pulmonary carcinoid tumour research

Finnish hospital-integrated biobanks administer millions of formalin-fixed paraffin-embedded tissue samples collected within the clinical diagnostics. According to the Finnish Biobank Act, these samples can be coupled with patients’ clinical follow-up data and the data retrieved from national health registries. We collected a nationwide pulmonary carcinoid tumour series from Finnish biobanks to study prognostic factors as well as to explore how the number of tumours found in the Finnish biobanks corresponds to the number of tumours registered by the Finnish Cancer Registry (FCR). Finnish biobanks identified 88% of the tumours registered by the FCR and were able to deliver 63%. The main reasons for lacking samples were paucity of resected primary tumour tissue, incompatible primary diagnosis, and the absence of tissue blocks in the archives. The main bottleneck in the sample application process was retrieving patient data. Altogether, we received 224 tumour samples with appropriate patient data and identified six prognostic factors for shorter disease-specific survival: age over 56 years at the time of diagnosis, tumour size over 2.5 cm, atypical histology, Ki-67 proliferation index higher than 2.5%, hilar/mediastinal lymph node involvement at the time of diagnosis, and the presence of metastatic disease. In conclusion, the Finnish biobank infrastructure offers excellent opportunities for tissue-based research. However, to be able to develop the biobank operations further, involving more medical knowledge in the sample and data acquisition process is a necessity. Also, when working with tissue samples collected over decades, histological expertise is essential for re-evaluation and re-classification of the samples.Peer reviewe

Sosiaaliturva työn murroksessa – palkkatyö, yrittäjyys ja toimeentulon riskit

Tämä raportti esittää, mitä haasteita työn murroksesta seuraa toimeentulon riskien, yrittäjäriskien ja sosiaaliturvan näkökulmasta, sekä miten näihin haasteisiin voitaisiin vastata. Yrittäjän ja palkansaajan sosiaaliturva laitetaan niin sanottuun triangeliin, jotta päästäisiin tarkastelemaan siirtymiä palkansaajasta yrittäjäksi, yrittäjyyden yhdistämistä palkkatyöhön ja sosiaaliturvan tarjoamaa suojaa näissä kohdin. Sosiaaliturvasta fokuksessa on erityisesti työttömyysturva, sillä sosiaaliturvaetuuksista siinä on eniten eroa yrittäjän ja palkansaajan välillä. Raportissa käydään läpi yrittäjyyden, palkkatyön ja sosiaaliturvan yhteensovittamista käsittelevää tutkimustietoa ja hallinnollisia dokumentteja, sekä tarkastellaan Iso-Britannian yleistukea (Universal Credit), Tanskan ja Ruotsin työmarkkinauudistuksia ja yrittäjien asemaa näissä uudistuksissa. Raportissa todetaan, että sosiaaliturvajärjestelmästä löytyviin ongelmiin, kuten komibityöläisten ja itsensätyöllistäjien ansiosidonnaiseen työttömyysturvaan, byrokratialoukkuihin ja itsensätyöllistäjien toisinaan heikkoihin mahdollisuuksiin vaikuttaa työnsä hinnoitteluun, pitäisi hakea ratkaisuja erilaisin kokeiluin, erilaiset tarpeet tunnistaen ja syntyvää tietoa systemaattisesti analysoiden. Työn murros lisää toimeentuloriskejä, minkä takia sosiaaliturvajärjestelmältä tarvitaan yksilöllistä tukea, joka suojaa sosiaalisilta riskeiltä mutta samaan aikaan sosiaaliturvan pitää edistää yritysten ja elinkeinojen uusiutumista. Raportti sisältää myös rahan, pääoman ja luovuuden käsitteiden uudelleenarvion ja hahmottelee tapoja, joilla nykyisiä käytäntöjä voitaisiin uudistaa uusien käsitteiden pohjalta niin, että ihmiset voisivat aiempaa täysipainoisemmin osallistua talouteen ja yhteiskuntaan