Origins of High Catalyst Loading in Copper(I)-Catalysed Ullmann- Goldberg C-N Coupling Reactions

Mechanistic investigation of Ullmann-Golberg reactions using soluble and partially soluble bases led to identification of various pathways for catalyst deactivation through (i) product inhibition with amine products, (ii) byproduct inhibition with inorganic halide salts, and (iii) ligand exchange by soluble carboxylate bases. Reactions using a partially soluble inorganic bases showed variable induction periods, which is responsible for reproducibility issues in these reactons. Surprisingly, more finely milled Cs2CO3 resulted in longer induction period due to higher concentration of deprotonated amine/amide, leading to suppressed catalytic activity. These results have singificant implications on future ligand development for Ullmann-Goldberg reaction, and on the solid form of the inorganic bases as an important variable with mechanistic ramifications in many catalytic reactions

Origins of High Catalyst Loading in Copper(I)-Catalysed Ullmann- Goldberg C-N Coupling Reactions

Mechanistic investigation of Ullmann-Golberg reactions using soluble and partially soluble bases led to identification of various pathways for catalyst deactivation through (i) product inhibition with amine products, (ii) byproduct inhibition with inorganic halide salts, and (iii) ligand exchange by soluble carboxylate bases. Reactions using a partially soluble inorganic bases showed variable induction periods, which is responsible for reproducibility issues in these reactons. Surprisingly, more finely milled Cs2CO3 resulted in longer induction period due to higher concentration of deprotonated amine/amide, leading to suppressed catalytic activity. These results have singificant implications on future ligand development for Ullmann-Goldberg reaction, and on the solid form of the inorganic bases as an important variable with mechanistic ramifications in many catalytic reactions

Species at risk of chemical compounds. Method for a comparative risk-analysis

Een methodiek wordt gepresenteerd voor een vergelijkende risico-analyse van soorten onder druk van chemische stoffen. Deze vergelijkende risico-analyse werd uitgevoerd door voor twee anilines, zeven bestrijdingsmiddelen en het metaal kwik de gevoeligheid van vijftien taxonomische groepen van aquatische organismen af te zetten tegen gemeten concentraties in het Nederlandse oppervlaktewater. Waarden voor de gevoeligheid zijn afkomstig uit de literatuur of zijn geschat met behulp van in voorgaand onderzoek ontwikkelde statistische modellen. De bestudeerde taxonomische klassen zijn: bacterien, groenalgen, blauwalgen, lelies, poliepen, ciliaten, echte flagellaten, bloedzuigers, slakken, platwormen, insecten, kieuwpootkreeften, hogere kreeftachtigen, vissen en amfibieen. De beperkte set blootstellingsconcentraties van stoffen in Nederlandse oppervlaktewateren die in deze studie is gebruikt geeft aan dat over het algemeen waterorganismen in beperkte mate onder druk staan van deze stoffen. Voor enkele van de bestrijdingsmiddelen is het risico voor met name arthropoden echter groot te noemen. Parathion en malathion veroorzaken de grootste milieubelasting. Hoge concentraties zoals gemeten in wateren in het Westland, zijn een groot risico bij de voor deze stoffen zeer gevoelige kieuwpootkreeften (zoals watervlooien) en insectelarven. Vissen en hogere kreeftachtigen staan ook onder druk van deze stoffen, maar in mindere mate. Concentraties van dimethoaat en dieldrin leiden tot een groot risico voor hogere kreeftachtigen respectievelijk kieuwpootkreeften. Door verdere literatuurrecherche te combineren met technieken die de gevoeligheid van soorten modelleren, kan de vergelijkende risico-analyse worden uitgebreid tot een completere set van relevante soortgroepen en stoffen.A method is presented for a comparative analysis of species put at risk by chemical contaminants. This comparative risk-analysis was carried out setting off the sensitivity of fifteen taxonomic groups of aquatic organisms against concentrations of two anilines, seven pesticides and the metal mercury in Dutch surface waters. Arthropods such as malacostracans and phyllopodans are most at risk because of concentration levels of the pesticides malathion and parathion in local waters. A comparative risk-analysis for other relevant species and compounds can be obtained in combining further literature searches with modelling techniques.DGM/SV

Kleinschalige ecotoxiciteitstesten onderzocht op hun gevoeligheid en geschiktheid voor het meten van de toxiciteit van milieumonsters

Aquatic microbiotests were selected and evaluated for their potential usefulness in measuring ecotoxicity in monitoring programs. Microbiotests are tests with aquatic invertebrates that demand a shorter exposure period and a smaller test volume than conventional aquatic ecotoxicity test methods. Microbiotests evaluated were the Thamnotox F test, the Rotox F test, the Algaltoxkit F test, the Microtox test and the Daphnia IQ test. They were tested with a reference toxicant (a metal salt), and, except for the Algaltoxkit F, with two defined mixtures of chemicals. One mixture contained toxicants with a non-specific mode of action and the other pesticides. The sensitivity and reproducibility of the microbiotests were compared with the conventional short-term tests on Daphnia magna and a fish species. Since the loss of even moderately volatile organic compounds from the original microbiotest containers appeared to be considerable, it could therefore result in a serious underestimation of toxicity when used in monitoring programmes. Modification of the test containers of the Thamnotox F and Daphnia IQ tests resulted in an improvement of the test performance. Along with the Microtox test, they form a good base for a test battery. The Rotox F test in its present form, appeared to be less useful because of its low sensitivity. At present, no suitable algal microbiotest is operational. Because of their ecological function as primary producers, algae need to be included in the test battery.Microbiotesten met waterorganismen zijn geevalueerd op hun bruikbaarheid voor het meten van milieutoxiciteit. Microbiotesten zijn testen met ongewervelde waterorganismen die een kortere blootstellingstijd en een kleiner testvolume vereisen dan de traditionele ecotoxiciteitstesten met waterorganismen. De geevalueerde testen zijn de Thamnotox F test, de Rotox F test, de Algentoxkit F test, de Microtox test en de Daphnia IQ test. Ze zijn getest met een metaalzout, en, behalve de Algentoxkit F, met twee gedefinieerde mengsels van toxische stoffen. Het ene mengsel bevatte toxische stoffen met een niet-specifiek werkingsmechanisme, het andere mengsel bestond uit bestrijdingsmiddelen. De gevoeligheid en reproduceerbaarheid van de microbiotesten werd vergeleken met de traditionele kortdurende testen met de watervlo en de stekelbaars. Het verlies van zelfs matig vluchtige mengselstoffen uit de originele microbiotestvaten bleek behoorlijk groot te zijn. In monitoringsprogramma's kan dat tot een onderschatting van de milieutoxiciteit leiden. Aanpassing van de testvaten van de Thamnotox F en Daphnia IQ test gaf een verbetering van de testresultaten. Samen met de Microtox test zijn zij een goede basis voor een testbatterij. De huidige opzet van de Rotox F test kon niet worden verbeterd en bleek vanwege zijn geringe gevoeligheid minder geschikt. Vanwege hun ecologische functie zou een microbiotest met algen aan de batterij moeten worden toegevoegd, maar momenteel is er geen geschikte methode voorhanden

[Ontwikkeling van een EG test richtlijn: Vergelijking van twee klonen en drie toetsmedia in de Daphnia magna reproduktie-toets.]

Abstract niet beschikbaarA Daphnia magna long term reproduction toxicity test was performed as part of a pilot ring test in the frame of the development of the EC test guideline "Prolonged toxicity study with Daphnia magna: effects on reproduction". The participation of our laboratory was directed at the comparison of the performance of two clones of D.magna and the influence of three different test media on the results of this reproduction toxicity test. In the experiment differences in reproductive performance between clones were observed, depending on the test media used.DGM/SV

Modelleren van de gevoeligheid van aquatische organismen voor toxische stoffen, met eenvoudige biologische en fysisch-chemische factoren

Een eenvoudig mechanistisch model is onderzocht op de bruikbaarheid voor het verklaren van de verschillen in gevoeligheid tussen soorten voor toxische stoffen. Lichaamsgewicht, lichaamsoppervlakte en vetgehalte van het organisme in relatie tot de lipofiliteit van de stof zijn modelparameters die de verschillen tussen soorten beschrijven. Het rapport is onderdeel van een project dat gericht is op de ontwikkeling van Quantitative Species Sensitivity Relationships (QSSR's), modellen die de gevoeligheid van soorten voor toxische stoffen voorspellen.Een vergelijking is gemaakt tussen modelvoorspellingen en experimentele toxiciteitsdata verzameld uit de literatuur voor twee stoffen (1,2,4-trichloorbenzeen en lindaan) en verschillende aquatische soorten. Het model blijkt bruikbaar voor het voorspellen van de toxische effecten van kortdurende blootstelling aan hydrofobe stoffen. Voor stoffen met een specifiek werkingsmechanisme kan het model alleen worden toegepast op soorten vergelijkbaar met die waarvoor het model was gecalibreerd. Door het model uit te breiden met toxicologisch relevante biologische eigenschappen of empirische relaties die intrinsieke verschillen in gevoeligheid tussen soorten beschrijven, kan het worden gebruikt voor een groot aantal stoffen.The performance of a simple mechanistic model is studied in explaining differences in the sensitivity of species to toxicants. Body weight, surface area and fat content of organisms in relation to the hydrophobicity of the compound are used to explain differences in species sensitivity. The report is part of a project directed at the development of Quantitative Species Sensitivity Relationships (QSSR's), models that predict the sensitivity of species to toxicants. A comparison is made between model predictions of toxicity and experimental toxicity data gathered from literature for two compounds (1,2,4-trichlorobenzene and lindane) and different aquatic species. The model appears suitable for the prediction of the effects of short term environmental exposures of hydrophobic compounds. For compounds with a specific mode of action, like lindane, the model could only be applied for species comparable with those used for model calibration. To extend the model to a larger numer of toxicants, toxicological relevant biological parameters or empirical relations, describing differences in intrinsic species sensitivity have to be included in the model.DGM/SV

Kleinschalige ecotoxiciteitstesten onderzocht op hun gevoeligheid en geschiktheid voor het meten van de toxiciteit van milieumonsters

Microbiotesten met waterorganismen zijn geevalueerd op hun bruikbaarheid voor het meten van milieutoxiciteit. Microbiotesten zijn testen met ongewervelde waterorganismen die een kortere blootstellingstijd en een kleiner testvolume vereisen dan de traditionele ecotoxiciteitstesten met waterorganismen. De geevalueerde testen zijn de Thamnotox F test, de Rotox F test, de Algentoxkit F test, de Microtox test en de Daphnia IQ test. Ze zijn getest met een metaalzout, en, behalve de Algentoxkit F, met twee gedefinieerde mengsels van toxische stoffen. Het ene mengsel bevatte toxische stoffen met een niet-specifiek werkingsmechanisme, het andere mengsel bestond uit bestrijdingsmiddelen. De gevoeligheid en reproduceerbaarheid van de microbiotesten werd vergeleken met de traditionele kortdurende testen met de watervlo en de stekelbaars. Het verlies van zelfs matig vluchtige mengselstoffen uit de originele microbiotestvaten bleek behoorlijk groot te zijn. In monitoringsprogramma's kan dat tot een onderschatting van de milieutoxiciteit leiden. Aanpassing van de testvaten van de Thamnotox F en Daphnia IQ test gaf een verbetering van de testresultaten. Samen met de Microtox test zijn zij een goede basis voor een testbatterij. De huidige opzet van de Rotox F test kon niet worden verbeterd en bleek vanwege zijn geringe gevoeligheid minder geschikt. Vanwege hun ecologische functie zou een microbiotest met algen aan de batterij moeten worden toegevoegd, maar momenteel is er geen geschikte methode voorhanden.Aquatic microbiotests were selected and evaluated for their potential usefulness in measuring ecotoxicity in monitoring programs. Microbiotests are tests with aquatic invertebrates that demand a shorter exposure period and a smaller test volume than conventional aquatic ecotoxicity test methods. Microbiotests evaluated were the Thamnotox F test, the Rotox F test, the Algaltoxkit F test, the Microtox test and the Daphnia IQ test. They were tested with a reference toxicant (a metal salt), and, except for the Algaltoxkit F, with two defined mixtures of chemicals. One mixture contained toxicants with a non-specific mode of action and the other pesticides. The sensitivity and reproducibility of the microbiotests were compared with the conventional short-term tests on Daphnia magna and a fish species. Since the loss of even moderately volatile organic compounds from the original microbiotest containers appeared to be considerable, it could therefore result in a serious underestimation of toxicity when used in monitoring programmes. Modification of the test containers of the Thamnotox F and Daphnia IQ tests resulted in an improvement of the test performance. Along with the Microtox test, they form a good base for a test battery. The Rotox F test in its present form, appeared to be less useful because of its low sensitivity. At present, no suitable algal microbiotest is operational. Because of their ecological function as primary producers, algae need to be included in the test battery.RIV

Verslag van de workshop "Het uitvoeren van aquatische toxiciteitstesten met slecht in water oplosbare stoffen"

available at TNO, P.O.Box 6011, 2600 JA Delft, the NetherlandsDit rapport bevat de lezingen, conclusies en aanbevelingen van het seminar "Performing aquatic toxicity tests with poorly soluble substances", gehouden op 17 maart 1995 te Bilthoven. De grote internationale belangstelling voor het seminar gaf aan dat er dringend behoefte is aan richtlijnen en afstemming tussen regulerende instanties, industrie en contractlaboratoria bij de classificatie en risicobeoordeling van chemicalien die slecht in water oplosbaar zijn. De problemen doen zich met name voor bij de uitvoering van aquatische toxiciteitsexperimenten en bij de interpretatie van de resultaten van deze experimenten, omdat huidige richtlijnen niet blijken te voldoen voor deze stoffen. Doel van het seminar was het uitwisselen van informatie over de technische aspecten van de uitvoering van ecotoxicologische testen met slecht in water oplosbare stoffen en over problemen die zich voordoen bij de interpretatie van zulke gegevens ten behoeve van het beleid. De presentaties door vertegenwoordigers van overheid, contractlaboratoria en universiteiten, betroffen: toepassing van fysisch-chemische en ecotoxicologische testen voor de risico-beoordeling van slecht oplosbare stoffen ; het gebruik van aquatische toxiciteitsgegevens ten behoeve van de classificatie en risicobeoordeling ; de oplosbaarheid van 'moeilijke' stoffen ; de biologische beschikbaarheid van slecht oplosbare stoffen in aquatische toxiciteitsexperimenten ; praktische aspecten bij het vaststellen van de ecotoxiciteit van slecht oplosbare stoffen. Testen uitgevoerd met testconcentraties boven de wateroplosbaarheid of met een grote hoeveelheid oplosmiddel leveren resultaten die, gezien de biologische beschikbaarheid en het oplossingsproces, de werkelijke toxiciteit waarschijnlijk onderschatten. Voor risico-beoordelingsprocedures zijn testen met effecten boven de wateroplosbaarheidsgrens niet bruikbaar en kan om aanvullende testen worden gevraagd. Voor classificatie-doeleinden zou het afkeuren van zulke testen echter leiden tot de ongewenste situatie dat de stof niet wordt geclassificeerd. Voorgesteld wordt om in deze situaties de effecten van de stof te classificeren op het niveau van de oplosbaarheidsgrens van de stof. Geconcludeerd werd dat, gezien de grote hoeveelheid slecht oplosbare stoffen die voor regelgeving wordt aangemeld, aanvullende richtlijnen voor het uitvoeren van toxiciteitstesten (zoals de bereiding en analyse van testconcentraties) en voor de interpretatie van de testresultaten (zoals effectniveau's boven de oplosbaarheidsgrens) gewenst zijn.This document contains the papers, discussions and recommendations of a one-day seminar "Performing aquatic toxicity tests with poorly soluble substances" held in Bilthoven, the Netherlands on March 17, 1995. The great interest and participation in the workshop demonstrated the urgent need for more guidelines and harmonization among regulatory authorities and contract laboratories. This is necessary to solve the problems that occur when poorly soluble substances have to be tested and results have to be interpreted for classification and risk assessment procedures. The seminar was aimed at the exchange of information on performance and technical aspects, as well as on problems of policy interpretation relating to the ecotoxicological testing of organic compounds particularly difficult to dissolve in water. Subjects of the presentations held by government representatives, contract laboratories and universities were: risk assessment, substance classification, theory of solubility, bioavailability and practical aspects in ecotoxicity testing. Concluded was that tests performed with test concentrations above the solubility level or with a large amount of solvent probably result in an underestimation of true toxicity levels due to bioavailability and the solubility process. In risk assessment, tests with effect levels above the solubility level are not valid and further testing may be requested. Rejection of data for classification in these cases would mean no classification, which is undesirable. Therefore it was suggested to classify the effects at the water solubility level of the compound. Due to the large number of poorly soluble compounds submitted for registration it was concluded that additional guidelines are needed for performing toxicity tests (like the preparation and analysis of test concentrations) and for interpreting test results like effect levels above solubility limits.DGM/SV

Patronen in de gevoeligheid van aquatische soorten voor toxische stoffen: een haalbaarheidsonderzoek

Abstract niet beschikbaarThis pilot study presents data on the acute toxicity of 26 chemicals for 196 aquatic species. For some chemicals there is a large variability in sensitivity between species, up to factors of 10,000 or more. Statistical analysis showed that differences in sensitivity are clearly related to the taxonomic classification of the species at the level of the class. Relationships at lower levels of the taxonomic classification could not be investigated due to the limited number of data from different orders, families and genera. The study will be continued by extending the data set and adding information on the mode of action of the chemicals and on biological attributes that might explain the variability in sensitivity between species. Future analyses will aim at the construction of Quantitative Species Sensitivity Relationships.DGM/SV