Eur Respir J

Omalizumab is a monoclonal anti-IgE antibody used to treat severe allergic asthma (SAA). The aim of the STELLAIR study was to determine the importance of pre-treatment blood eosinophil count as a predictive measure for response to omalizumab.This retrospective real-life study was conducted in France between December 2015 and September 2016 using medical records of SAA omalizumab-treated patients. Response to omalizumab was assessed by three criteria: physician evaluation, reduction of >/=40% in annual exacerbation rate and a combination of both. Response rate was calculated according to blood eosinophil count measured in the year prior to omalizumab initiation.872 SAA omalizumab-treated patients were included by 78 physicians (723 adults (age >/=18 years) and 149 minors (age 6-17 years)). Blood eosinophil count was >/=300 cells.microL(-1) in 52.1% of adults and 73.8% of minors. By physician evaluation, 67.2% of adults and 77.2% of minors were responders and 71.1% adults and 78.5% minors had a >/=40% reduction in the exacerbation rate. In adults, the response rate for combined criteria was 58.4% (95% CI 53.2-63.4%) for blood eosinophils >/=300 cells.microL(-1) (n=377) and 58.1% (95% CI 52.7-63.4%) for blood eosinophils /=300 cells.microL(-1), and suggests that omalizumab effectiveness is similar in "high" and "low" eosinophil subgroups

Rôle de la voie de l'hème oxygénase dans la contractilité et la prolifération du muscle lisse des voies aériennes (application à l'asthme)

L asthme est caractérisé par une production excessive d oxydants qui participe à certaines anomalies fonctionnelles du muscle tisse bronchique (CMLB). L Hème Oxygénase (HO), enzyme de la dégradation de l hème, produisant du fer, de la bilirubine et du monoxyde de carbone (CO), a des propriétés antioxydantes puissantes dont le mécanisme n est pas toujours clair. Notre objectif a été d étudier le rôle de l HO dans des fonctions du muscle lisse bronchique (CMLB) dépendantes des oxydants, et d en préciser le mécanisme d action. Nous avons montré que l HO se comportait en modulateur de la signalisation redox dans les CMLB, ce qui se traduit par une diminution de la réactivité et de la prolifération musculaire in vitro et des effets protecteurs dans un modèle animal d asthme allergique. Le mécanisme de la diminution de la production d oxydants secondaire à l activation de la voie de l HO dans la CMLB est multiple : effet antioxydant propre de la bilirubine, inhibition de la NAD(P)H oxydase par le CO et limitation de l expression des hémoprotéines via la régulation de la biodisponibilité de l hème intracellulaire.Asthma is characterized by oxidative stress that takes part to abnormalities observed in airway smooth muscle (ASM). Heme oxygenase (HO), the rate limiting enzyme for heme degradation that produces iron, bilirubin and carbon monoxide (CO), has powerful antioxidant properties. The aim of this work was to study the role of the HO pathway in redox sensitive functions of ASM and the precise mechanism of this effect. This study shows that HO-induced modulation of redox signalling in ASM could reduce its contractile and proliferative response in vitro, providing protective effects in vivo in an animal model of allergic asthma. HO inhibited oxidant production in the cell by different mechanisms : direct antioxidant effect of bilirubin, inhibition of the NAD(P)H oxidase by CO and reduced hemoproteins expression through limitation of heme availability.PARIS12-CRETEIL BU Multidisc. (940282102) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Évaluation de l’activité tectonique quaternaire des failles du Jura Méridional (France)

Inside the Jura Mountains, left-lateral strike-slip faults intersect the geological structures. In its southern part, these faults, from north to south, the Vuache fault, the Culoz fault and the Col du Chat fault, affect a Mesozoic sedimentary coverage distorted of 2 to 3 km thick and may be the basement. This deformation is marked by the existence of a very shallow seismicity.The first major aim of this thesis is to obtain new information about the kinematic of Quaternary faults of the southern Jura. The second aim is to answer to questions about the geometry and the rooting of the structures.To answer these questions, I realized a multidisciplinary study combining subsurface geophysical (electrical resistivity tomography), lacustrine high resolution seismic, the deployment of a seismic network dedicated to the detection of very low magnitude earthquakes, analysis of reprocessed industrial seismic profiles, and field geology (the study of the structure and deformation of Quaternary deposits). We were able to establish that these faults are active in the Quaternary.The Vuache fault is rooted in the basement, has a well-documented historical and instrumental seismicity, and affects in its southern part Quaternary sediments as shown by electrical resistivity profiles and high resolution seismic profiles illustrating the infill of Annecy Lake.The Culoz fault presents a historical and instrumental seismicity emphasizing its roots in the basement. On land, the electrical resistivity profiles illustrate the quaternary activity, in Lake Le Bourget, the fault Culoz presents at depth a flower structure while to the surface in superficial sediments, we could highlight Riedel fractures. On land, the observation of old faulted Quaternary sediments confirms its activity.The Col du Chat fault affects post-Würm filling of Lake Bourget, and seems to be associated with a deep seismicity.The three studied faults, Vuache, Culoz and Col du Chat are faults showing geometric continuity between the crystalline basement and cover. These faults were considered as transfer faults in the Jura, which was itself considered as a chain formed without the involvement of the basement. So, it seems that at present the deformation of Jura involves the basement. We can then follow the hypothesis, that as shown by the analysis of ECORS profile, that the latest strain of the Jura is an out of sequence deformation involving a basement thrust bellow the High Jura chain probably reusing boundary faults of a Carboniferous basin. This basement thrust would be the main potential source of high magnitude earthquakes in the region.Through these methods, lengths and rooting depth faults were determined. For the three faults studied an estimate of the possible moment magnitude was achieved, a Mw earthquake of 6.2 to 7.2 is possible on the Vuache fault, on the Culoz fault an earthquake of 6.4 to 6.7 can occur while as the Col du Chat fault an earthquake of magnitude Mw 5.4 to 6.1 is possible.The studied strike-slip faults have a sliding rate about tenth of a millimeter per year. In view of the in situ stresses measured in the southern Jura, the driving-force of the deformation on these faults cannot be explained only by the rotation of the Adria plate relative to Eurasia. It is therefore possible that present-day deformation is due to this rotation but also to a driving force linked to the chain itself. This driving-force could be the deflexuration of the plate following mass transfer's deglaciation and a slab break-off inducing the current uplift of the axial part of the Alps and a horizontal stress in the external parts of the chain.À l'intérieur de l'ensemble jurassien, des accidents verticaux décrochants sénestres recoupent les structures géologiques. Au niveau du Jura méridional, ces failles, du nord au sud, du Vuache, de Culoz et du Col du Chat, affectent une couverture sédimentaire mésozoïque déformée de 2 à 3 km d'épaisseur, et peut être le socle. Elles sont marquées par l'existence d'une sismicité très superficielle. Le premier objectif de cette thèse est d'obtenir de nouvelles informations sur la cinématique quaternaire de ces failles. Le second objectif est de répondre aux interrogations sur la géométrie et l'enracinement des structures du Jura méridional. Pour répondre à ces questions, j'ai réalisé une étude pluridisciplinaire alliant géophysique de subsurface (tomographie électrique), sismique lacustre haute résolution, déploiement d'un réseau sismologique dédié à la détection des séismes de très faible magnitude, analyse de profils sismiques pétroliers retraités et géologie de terrain (étude de la structure et des déformations des dépôts quaternaires). Nous avons ainsi pu, établir que ces failles sont actives au Quaternaire. La faille du Vuache s'enracine dans le socle, présente une sismicité historique et instrumentale bien documentée, et affecte dans sa partie sud les sédiments quaternaires comme montré par des profils de résistivité électrique et les profils sismiques haute résolution imageant le remplissage lacustre du lac d'Annecy. La faille de Culoz présente une sismicité historique et instrumentale soulignant son enracinement dans le socle. À terre, les profils de résistivité électrique illustrent son activité quaternaire. Dans le lac du Bourget, la faille de Culoz présente une structure en fleur en profondeur tandis que vers la surface, dans les sédiments tardi-glaciaire à Holocène, nous avons pu mettre en évidence des fractures de type Riedel. L'observation à terre, de sédiments quaternaires anciens faillés confirme son activité. La faille du Col du Chat affecte le remplissage post-Würm du lac du Bourget et semble associée à une sismicité profonde. Les trois failles étudiées montrent une continuité géométrique entre le socle cristallin et la couverture. Il semble donc qu'actuellement la déformation du Jura implique le socle. On peut donc reprendre l'hypothèse tirée de l'analyse du profil ECORS, que la déformation la plus récente du Jura est une déformation hors séquence impliquant un chevauchement de socle sous la haute chaîne du Jura réutilisant probablement une faille bordière d'un bassin carbonifère. Ce chevauchement crustal serait alors la principale source potentielle de séismes de forte magnitude de la région. Grâce aux différentes méthodes mises en œuvre, les longueurs et la profondeur d'enracinement des failles ont été déterminées. Pour les trois failles étudiées une estimation de la magnitude de moment possible a été réalisée ainsi, un séisme de magnitude Mw de 6.2 à 7.2 est possible sur la faille du Vuache, sur la faille de Culoz un séisme de 6.4 à 6.7 peut survenir, tandis que sur la faille du Col du Chat un séisme de magnitude Mw 5.4 à 6.1 est envisageable. Les décrochements étudiés présentent des vitesses de glissement de l'ordre du dixième de millimètre par an. Aux vues des contraintes in situ mesurées dans le Jura méridional, le moteur de la déformation de ces failles ne peut pas être expliqué par la seule rotation de la plaque Adria par rapport à l'Eurasie. Il faut donc, à côté de cette rotation, imaginer un moteur de déformation lié à la chaîne elle–même. Ce moteur pourrait être la déflexuration de la plaque suite aux transferts de masse consécutifs à la déglaciation (transfert de masse de la glace et des produits d'érosion suite aux glaciations) et un détachement de la lithosphère subduite induisant une surrection de la partie axiale de la chaîne et une compression horizontale dans les parties externes

Study of quaternary tectonic activity of faults of Southern Jura (France)

À l'intérieur de l'ensemble jurassien, des accidents verticaux décrochants sénestres recoupent les structures géologiques. Au niveau du Jura méridional, ces failles, du nord au sud, du Vuache, de Culoz et du Col du Chat, affectent une couverture sédimentaire mésozoïque déformée de 2 à 3 km d'épaisseur, et peut être le socle. Elles sont marquées par l'existence d'une sismicité très superficielle. Le premier objectif de cette thèse est d'obtenir de nouvelles informations sur la cinématique quaternaire de ces failles. Le second objectif est de répondre aux interrogations sur la géométrie et l'enracinement des structures du Jura méridional. Pour répondre à ces questions, j'ai réalisé une étude pluridisciplinaire alliant géophysique de subsurface (tomographie électrique), sismique lacustre haute résolution, déploiement d'un réseau sismologique dédié à la détection des séismes de très faible magnitude, analyse de profils sismiques pétroliers retraités et géologie de terrain (étude de la structure et des déformations des dépôts quaternaires). Nous avons ainsi pu, établir que ces failles sont actives au Quaternaire. La faille du Vuache s'enracine dans le socle, présente une sismicité historique et instrumentale bien documentée, et affecte dans sa partie sud les sédiments quaternaires comme montré par des profils de résistivité électrique et les profils sismiques haute résolution imageant le remplissage lacustre du lac d'Annecy. La faille de Culoz présente une sismicité historique et instrumentale soulignant son enracinement dans le socle. À terre, les profils de résistivité électrique illustrent son activité quaternaire. Dans le lac du Bourget, la faille de Culoz présente une structure en fleur en profondeur tandis que vers la surface, dans les sédiments tardi-glaciaire à Holocène, nous avons pu mettre en évidence des fractures de type Riedel. L'observation à terre, de sédiments quaternaires anciens faillés confirme son activité. La faille du Col du Chat affecte le remplissage post-Würm du lac du Bourget et semble associée à une sismicité profonde. Les trois failles étudiées montrent une continuité géométrique entre le socle cristallin et la couverture. Il semble donc qu'actuellement la déformation du Jura implique le socle. On peut donc reprendre l'hypothèse tirée de l'analyse du profil ECORS, que la déformation la plus récente du Jura est une déformation hors séquence impliquant un chevauchement de socle sous la haute chaîne du Jura réutilisant probablement une faille bordière d'un bassin carbonifère. Ce chevauchement crustal serait alors la principale source potentielle de séismes de forte magnitude de la région. Grâce aux différentes méthodes mises en œuvre, les longueurs et la profondeur d'enracinement des failles ont été déterminées. Pour les trois failles étudiées une estimation de la magnitude de moment possible a été réalisée ainsi, un séisme de magnitude Mw de 6.2 à 7.2 est possible sur la faille du Vuache, sur la faille de Culoz un séisme de 6.4 à 6.7 peut survenir, tandis que sur la faille du Col du Chat un séisme de magnitude Mw 5.4 à 6.1 est envisageable. Les décrochements étudiés présentent des vitesses de glissement de l'ordre du dixième de millimètre par an. Aux vues des contraintes in situ mesurées dans le Jura méridional, le moteur de la déformation de ces failles ne peut pas être expliqué par la seule rotation de la plaque Adria par rapport à l'Eurasie. Il faut donc, à côté de cette rotation, imaginer un moteur de déformation lié à la chaîne elle–même. Ce moteur pourrait être la déflexuration de la plaque suite aux transferts de masse consécutifs à la déglaciation (transfert de masse de la glace et des produits d'érosion suite aux glaciations) et un détachement de la lithosphère subduite induisant une surrection de la partie axiale de la chaîne et une compression horizontale dans les parties externes.Inside the Jura Mountains, left-lateral strike-slip faults intersect the geological structures. In its southern part, these faults, from north to south, the Vuache fault, the Culoz fault and the Col du Chat fault, affect a Mesozoic sedimentary coverage distorted of 2 to 3 km thick and may be the basement. This deformation is marked by the existence of a very shallow seismicity.The first major aim of this thesis is to obtain new information about the kinematic of Quaternary faults of the southern Jura. The second aim is to answer to questions about the geometry and the rooting of the structures.To answer these questions, I realized a multidisciplinary study combining subsurface geophysical (electrical resistivity tomography), lacustrine high resolution seismic, the deployment of a seismic network dedicated to the detection of very low magnitude earthquakes, analysis of reprocessed industrial seismic profiles, and field geology (the study of the structure and deformation of Quaternary deposits). We were able to establish that these faults are active in the Quaternary.The Vuache fault is rooted in the basement, has a well-documented historical and instrumental seismicity, and affects in its southern part Quaternary sediments as shown by electrical resistivity profiles and high resolution seismic profiles illustrating the infill of Annecy Lake.The Culoz fault presents a historical and instrumental seismicity emphasizing its roots in the basement. On land, the electrical resistivity profiles illustrate the quaternary activity, in Lake Le Bourget, the fault Culoz presents at depth a flower structure while to the surface in superficial sediments, we could highlight Riedel fractures. On land, the observation of old faulted Quaternary sediments confirms its activity.The Col du Chat fault affects post-Würm filling of Lake Bourget, and seems to be associated with a deep seismicity.The three studied faults, Vuache, Culoz and Col du Chat are faults showing geometric continuity between the crystalline basement and cover. These faults were considered as transfer faults in the Jura, which was itself considered as a chain formed without the involvement of the basement. So, it seems that at present the deformation of Jura involves the basement. We can then follow the hypothesis, that as shown by the analysis of ECORS profile, that the latest strain of the Jura is an out of sequence deformation involving a basement thrust bellow the High Jura chain probably reusing boundary faults of a Carboniferous basin. This basement thrust would be the main potential source of high magnitude earthquakes in the region.Through these methods, lengths and rooting depth faults were determined. For the three faults studied an estimate of the possible moment magnitude was achieved, a Mw earthquake of 6.2 to 7.2 is possible on the Vuache fault, on the Culoz fault an earthquake of 6.4 to 6.7 can occur while as the Col du Chat fault an earthquake of magnitude Mw 5.4 to 6.1 is possible.The studied strike-slip faults have a sliding rate about tenth of a millimeter per year. In view of the in situ stresses measured in the southern Jura, the driving-force of the deformation on these faults cannot be explained only by the rotation of the Adria plate relative to Eurasia. It is therefore possible that present-day deformation is due to this rotation but also to a driving force linked to the chain itself. This driving-force could be the deflexuration of the plate following mass transfer's deglaciation and a slab break-off inducing the current uplift of the axial part of the Alps and a horizontal stress in the external parts of the chain

SYNDROME HEPATOPULMONAIRE ET TRANSPLANTATION HEPATIQUE (UNE SERIE DE 17 CAS (DES PNEUMOLOGIE))

PARIS7-Xavier Bichat (751182101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Caractéristiques des patients asthmatiques non répondeurs à l omalizumab

Près 20 à 30% des asthmatiques sévères ne sont pas améliorés par l omalizumab. Il n existe pas actuellement de critère permettant de prédire la réponse au traitement.Nous avons réalisé une analyse rétrospective des patients adultes traités par omalizumab pour un asthme sévère incontrôlé à l Hôpital Bichat.Nos résultats montrent qu' entre mai 2004 et décembre 2009, 87 patients asthmatiques (73.6% de femmes, âge moyen de 47.7 ans, taux d IgE moyen à 467 UI/ml) ont reçu de l omalizumab, avec une durée moyenne de traitement de 21 mois [2-76.8]. Le taux d échec était de 21.2%. Le groupe des patients non répondeurs se distinguait des répondeurs par un recours plus fréquent à la corticothérapie orale continue (12/19 (63%) patients versus 17/67 (25%), p=0.002), une durée d exacerbation plus longue, une meilleure fonction respiratoire (VEMS/VC 68% vs 60.4%, p=0.036), une moindre fréquence de rhinite (52.6% vs 86.8%, p=0.003) et conjonctivite allergique (16.7% vs 48.5%, p=0.015). En revanche, les deux groupes étaient comparables sur les données démographiques, le nombre d exacerbation dans l année, le taux d IgE totales, l éosinophilie sanguine, le profil allergologique et les comorbidités associées (dont le reflux gastro-oesophagien et la polypose nasale).En conclusion, les patients non répondeurs à l omalizumab ne présentent pas de caractéristiques cliniques qui permettraient de définir un phénotype particulier, en dehors d un recours plus fréquent à la corticothérapie orale continue avant traitement, et de la moindre fréquence des rhinite et conjonctivite allergique. L étude du profil inflammatoire des voies aériennes permettraient peut-être de mieux caractériser les patientsPARIS6-Bibl.Pitié-Salpêtrie (751132101) / SudocSudocFranceF

Real-life omalizumab exposure and discontinuation in a large nationwide population-based study of pediatric and adult asthmatics

This real-life study aimed to assess omalizumab treatment patterns in adult and pediatric asthma patients, and to describe asthma control and healthcare resource use (HCRU) at omalizumab initiation and discontinuation.The French Healthcare Database System (SNDS) was used to identify asthma patients aged ≥6 years who initiated omalizumab for at least 16 weeks from 2009 to 2019. We examined omalizumab treatment patterns using dispensation records.We identified 16 750 adults and 2453 children initiating omalizumab. Median treatment persistence before discontinuation was 51.2 [95%CI 49.3-53.4] and 53.7 [50.6-56.4] months. At two years of omalizumab exposure, rate of hospitalization for asthma decreased by 75% and use of oral corticosteroids (OCS) by 30%, in adults and children. Among adults who discontinued omalizumab while asthma was controlled, 70%, 39% and 24% remained controlled and did not resume omalizumab at 1, 2 and 3 years after discontinuation. These proportions were higher in children (76%, 44% and 33%). Over two years of follow-up after discontinuation, HCRU remained stable in adults and children, notably rate of hospitalizations for asthma (none before T(STOP), 1.3% and 0.6% at two years) and use of OCS (in adults and children, respectively: 20.0% and 20.2% before T(STOP), 33.3% and 24.6% at two years).This is the first large-scale study describing omalizumab real-life exposure patterns in adult and pediatric asthma patients in France with more than 10 years of follow-up. We showed the long-term maintenance of low HCRU in adults and children who discontinued omalizumab while asthma was controlled, notably for OCS use and hospitalizations for asthma

Safety of performing fiberoptic bronchoscopy in critically ill hypoxemic patients with acute respiratory failure.: Bronchoscopy in Hypoxemic Patients

International audienceBACKGROUND: The safety of fiberoptic bronchoscopy (FOB) in nonintubated critically ill patients with acute respiratory failure has not been extensively evaluated. We aimed to measure the incidence of intubation and the need to increase ventilatory support following FOB and to identify predictive factors for this event. METHODS: A prospective multicenter observational study was carried out in eight French adult intensive care units. The study included 169 FOB performed in patients with a PaO(2)/FiO(2) ratio ≤ 300. The main end-point was intubation rate. The secondary end-point was rate of increased ventilatory support defined as an increase in oxygen requirement >50 %, the need to start noninvasive positive pressure ventilation (NI-PPV) or increase NI-PPV support. RESULTS: Within 24 h, an increase in ventilatory support was required following 59 bronchoscopies (35 %), of which 25 (15 %) led to endotracheal intubation. The existence of chronic obstructive pulmonary disease (COPD; OR 5.2, 95 % CI 1.6-17.8; p = 0.007) or immunosuppression (OR 5.4, 95 % CI 1.7-17.2; p = 0.004] were significantly associated with the need for intubation in the multivariable analysis. None of the baseline physiological parameters including the PaO(2)/FiO(2) ratio was associated with intubation. CONCLUSIONS: Bronchoscopy is often followed by an increase in ventilatory support in hypoxemic critically ill patients, but less frequently by the need for intubation. COPD and immunosuppression are associated with the need for invasive ventilation in the 24 h following bronchoscopy

Anti-interleukin 5 therapies failure criteria in severe asthma: a Delphi-consensus study

International audienceBackground: Current practices for assessing response to anti-interleukin 5/R treatment in severe asthma patients are heterogeneous. The objective of this study was to achieve an expert consensus defining failure criteria for anti-interleukin 5/R treatment in severe asthma patients. Methods: Experts were invited to a 5-round Delphi exercise if they were pulmonologists managing ⩾30 patients at a nationally recognized severe asthma expert centre. Following two rounds of statement-generating brainstorming, the expert panel ranked each statement according to a 5-point Likert-type scale during three additional rounds. Positive consensus was considered achieved when ⩾80% of experts agreed with a statement with >50% strong agreement and <15% disagreement. Results: Twenty experts participated in the study. All experts agreed that predefined treatment goals defining effectiveness should be personalized during shared decision making via a patient contract. Treatment failure was defined as (1) absence of a reduction in exacerbation rates by ⩾25% or (2) absence of a reduction in oral corticosteroid therapy by ⩾25% of the initial dosage or (3) occurrence of emergency room visits or hospitalizations after 6 months of treatment. Treatment failure should result in discontinuation. For partial responders, treatment discontinuation was not recommended unless an alternative from another therapeutic class exists and should be discussed in a multidisciplinary consultation. Conclusion: The present study provides objective criteria for anti IL5 or IL5R failure in severe asthma and suggests consensus based guidelines for prescription, evaluation and discontinuation decision-making