Muscle inactivation of mTOR causes metabolic and dystrophin defects leading to severe myopathy

Mammalian target of rapamycin (mTOR) is a key regulator of cell growth that associates with raptor and rictor to form the mTOR complex 1 (mTORC1) and mTORC2, respectively. Raptor is required for oxidative muscle integrity, whereas rictor is dispensable. In this study, we show that muscle-specific inactivation of mTOR leads to severe myopathy, resulting in premature death. mTOR-deficient muscles display metabolic changes similar to those observed in muscles lacking raptor, including impaired oxidative metabolism, altered mitochondrial regulation, and glycogen accumulation associated with protein kinase B/Akt hyperactivation. In addition, mTOR-deficient muscles exhibit increased basal glucose uptake, whereas whole body glucose homeostasis is essentially maintained. Importantly, loss of mTOR exacerbates the myopathic features in both slow oxidative and fast glycolytic muscles. Moreover, mTOR but not raptor and rictor deficiency leads to reduced muscle dystrophin content. We provide evidence that mTOR controls dystrophin transcription in a cell-autonomous, rapamycin-resistant, and kinase-independent manner. Collectively, our results demonstrate that mTOR acts mainly via mTORC1, whereas regulation of dystrophin is raptor and rictor independent

Muscle inactivation of mTOR causes metabolic and dystrophin defects leading to severe myopathy

mTor, acting mainly via mTORC1, controls dystrophin transcription in a raptor- and rictor-independent mechanism

CONTRIBUTION A LA RECHERCHE DE VULNERABILITE A LA SCHIZOPHRENIE : ETUDE DE REGIONS ET DE GENES CANDIDATS

La schizophrénie est une psychose grave qui touche des sujets jeunes et qui évolue vers unedissociation progressive de la personnalité. Les bases physiopathologiques du syndromeschizophrénique, cliniquement hétérogène, ne sont toujours pas élucidées. Les études de ségrégationont montré que la transmission de la schizophrénie n’obéit pas à un modèle de transmissionmendélienne. Il s’agit d’un syndrome à hérédité complexe dans lequel plusieurs gènes à effet mineurpourraient agir avec des facteurs environnementaux.Afin de mettre en évidence des facteurs de prédisposition à la schizophrénie, (i) j’ai participé àune étude multicentrique visant à confirmer les résultats des premiers criblage du génome de famillesde schizophrènes. Dans le cadre de l’anticipation, (ii) j’ai participé à l’étude de gènes candidatsKCNN3 (hSKCa3) et PPP2R2B (SCA12) et (iii) j’ai recherché un allongement anormal depolyalanines dans les protéines lymphoblastocytaires de patients schizophrènes présentant unphénomène d’anticipation.Aucun locus majeur de susceptibilité n’a été mis en évidence sur le chromosome 1q que cesoit dans les 43 familles de l’île de la Réunion analysées ou dans l’ensemble de familles de l’étudemuticentrique. Par ailleurs, ni le gène KCNN3 ni le gène PPP2R2B ne sont impliqués dans laprédisposition à la schizophrénie en tant que gènes majeurs dans la population d’Afrique du Sud.Une protéine candidate contenant un allongement de polyalanine est décelée dans une famille deschizophrènes présentant le phénomène d’anticipation. Cette étude encore préliminaire, serapoursuivie en incluant l’ensemble des familles présentant une anticipation

CONTRIBUTION A LA RECHERCHE DE VULNERABILITE A LA SCHIZOPHRENIE : ETUDE DE REGIONS ET DE GENES CANDIDATS

La schizophrénie est une psychose grave qui touche des sujets jeunes et qui évolue vers unedissociation progressive de la personnalité. Les bases physiopathologiques du syndromeschizophrénique, cliniquement hétérogène, ne sont toujours pas élucidées. Les études de ségrégationont montré que la transmission de la schizophrénie n’obéit pas à un modèle de transmissionmendélienne. Il s’agit d’un syndrome à hérédité complexe dans lequel plusieurs gènes à effet mineurpourraient agir avec des facteurs environnementaux.Afin de mettre en évidence des facteurs de prédisposition à la schizophrénie, (i) j’ai participé àune étude multicentrique visant à confirmer les résultats des premiers criblage du génome de famillesde schizophrènes. Dans le cadre de l’anticipation, (ii) j’ai participé à l’étude de gènes candidatsKCNN3 (hSKCa3) et PPP2R2B (SCA12) et (iii) j’ai recherché un allongement anormal depolyalanines dans les protéines lymphoblastocytaires de patients schizophrènes présentant unphénomène d’anticipation.Aucun locus majeur de susceptibilité n’a été mis en évidence sur le chromosome 1q que cesoit dans les 43 familles de l’île de la Réunion analysées ou dans l’ensemble de familles de l’étudemuticentrique. Par ailleurs, ni le gène KCNN3 ni le gène PPP2R2B ne sont impliqués dans laprédisposition à la schizophrénie en tant que gènes majeurs dans la population d’Afrique du Sud.Une protéine candidate contenant un allongement de polyalanine est décelée dans une famille deschizophrènes présentant le phénomène d’anticipation. Cette étude encore préliminaire, serapoursuivie en incluant l’ensemble des familles présentant une anticipation

. Analyse de l’innervation motrice terminale et des plaques motrices en pathologie humaine

L’analyse de l’innervation motrice terminale (IMT) a marqué un premier virage majeur dans l’analyse des biopsies musculaires, jusque là examinées sur coupes en paraffine et colorations histologiques classiques. Ce fut dès 1952, essentiellement grâce aux travaux de Christian Coërs, bientôt suivi par A.L. Woolf [

Antigenic targets in anti-SRP immune-mediated necrotizing myopathy

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Congenital Myasthenic Syndromes or Inherited Disorders of Neuromuscular Transmission: Recent Discoveries and Open Questions

International audienceCongenital myasthenic syndromes (CMS) form a heterogeneous group of rare diseases characterized by fatigable muscle weakness. They are genetically-inherited and caused by defective synaptic transmission at the cholinergic neuromus-cular junction (NMJ). The number of genes known to cause CMS when mutated is currently 30, and the relationship between fatigable muscle weakness and defective functions is quite well-understood for many of them. However, some of the most recent discoveries in individuals with CMS challenge our knowledge of the NMJ, where the basis of the pathology has mostly been investigated in animal models. Frontier forms between CMS and congenital myopathy, which have been genetically and clinically identified, underline the poorly understood interplay between the synaptic and extrasynaptic molecules in the neuromuscular system. In addition, precise electrophysiological and histopathological investigations of individuals with CMS suggest an important role of NMJ plasticity in the response to CMS pathogenesis. While efficient drug-based treatments are already available to improve neuromuscular transmission for most forms of CMS, others, as well as neurological and muscular comorbidities, remain resistant. Taken together, the available pathological data point to physiological issues which remain to be understood in order to achieve precision medicine with efficient therapeutics for all individuals suffering from CMS

The origin of tubular aggregates in human myopathies

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