Synthèse d'alcaloïdes pyrrolizidiniques via la chimie du cuivre et un réarrangement de Claisen : vers une nouvelle voie de synthèse de la xénovénine

Les pyrrolizidines, telles que la xénovénine, sont des alcaloïdes bicycliques retrouvés chez certains amphibiens et arthropodes. Ces composés servent généralement de défense contre les prédateurs, mais ils ont aussi des propriétés pharmacologiques intéressantes, surtout au niveau des récepteurs nicotiniques d'acétylcholine. Plusieurs méthodes de préparation de la xénovénine sont rapportées dans la littérature. Par contre, ces méthodes ne permettent souvent l'obtention que d'un seul composé, la xénovénine, car la cyclisation est effectuée en fin de synthèse. Ainsi, peu de ces méthodes ouvrent la voie à la préparation de pyrrolizidines analogues. Nous nous sommes donc intéressés à la synthèse de la xénovénine en élaborant une méthode permettant la préparation de différentes pyrrolizidines substituées en positions 3 et 5. Cette méthode se base sur une séquence réactionnelle développée dans notre laboratoire comportant deux couplages catalysés au cuivre successifs suivis d'un réarrangement de Claisen. Le premier couplage est intramoléculaire entre la portion amide d'une lactame et sa portion diiodure vinylique pour obtenir un β-iodoénamide. Le second couplage est intermoléculaire entre notre β-iodoénamide et un alcool allylique chiral pour obtenir un β-allyloxyénamide. La troisième étape est un réarrangement de Claisen du produit du second couplage pour former une cétone y,δ-insaturée. Cette séquence de trois réactions constitue notre outil de synthèse. Il a été développé dans notre laboratoire et a déjà été utilisé pour la synthèse d'acides aminés non naturels. Le but du présent projet est de démontrer la polyvalence de cette séquence réactionnelle en l'appliquant à la préparation de la xénovénine et à ses analogues. Nous avons optimisé la synthèse du β-iodoénamide issu de la première réaction de l'outil de synthèse. À notre connaissance, il s'agit d'un des premiers exemples de ce type de couplage catalysé par le cuivre. Nous avons aussi étudié la synthèse du β-allyloxyénamide. Cette étude nous a permis d'observer le produit de couplage et le produit de réarrangement de Claisen. Il s'agit aussi d'un des premiers exemples de ce type de couplage catalysé par le cuivre. Nous avons ainsi fabriqué le squelette bicyclique des pyrrolizidines à l'aide de la séquence réactionnelle proposée. Ce travail nous a donc permis de confirmer la polyvalence de notre outil de synthèse en démontrant son application à la préparation d'un précurseur de la xénovénine.\ud ______________________________________________________________________________ \ud MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : pyrrolizidines, xénovénine, couplage, cuivre, réarrangement de Claise

Nouvelle thérapie épigénétique dans le traitement du neuroblastome pédiatrique

Le neuroblastome pédiatrique est un des cancers extra-crâniens des plus fréquents chez les enfants. Malgré une amélioration du taux de survie avec les thérapies actuellement disponibles, les stades avancés de neuroblastome ou en rechute présentent un très mauvais pronostic. De nouvelles approches thérapeutiques doivent donc être développées afin d'augmenter la survie des patients. Une de ces approches est la thérapie épigénétique. Le neuroblastome, comme plusieurs autres cancers pédiatriques, contient plusieurs altérations épigénétiques au niveau de la méthylation de l'ADN et des modifications des histones. Lors d'un criblage de médicaments déjà approuvés par la FDA, nous avons découvert quelques molécules ayant des caractéristiques de médicaments épigénétiques jusqu’alors jamais découvertes. Notre étude cherche donc à démontrer l'efficacité de ces molécules dans le traitement de lignées cellulaires de neuroblastome. Suite à des tests préliminaires, une des molécules approuvées par la FDA s'est démarquée : le disulfirame, un médicament approuvé pour le traitement de l’alcoolisme chronique. Nous avons donc traité des lignées cellulaires de neuroblastomes (IMR-32, N91, SK-N-DZ, SK-N-SH et SK-N-AS ) pendant 48 heures avec du disulfirame à des concentrations pertinentes sur le plan clinique (10nM à 50 µM). Nos résultats démontrent une inhibition de croissance de 50 % (IC50) d'environ 80 nM pour les lignées cellulaires testées. De plus, après analyse par cytométrie de flux, on observe un blocage du cycle cellulaire en G2/M. Nous avons également observé une diminution du facteur de transcription MYCN ainsi qu’une baisse d’acétylation de plusieurs marques d’histones (H3K9ac, H3K14ac, H3K27ac). Une analyse par séquençage d'ARN a confirmé le bloc en G2/M par une baisse d'expression de gènes associés à cette phase ainsi que la diminution de MYCN par une baisse de gènes cible de MYC. Des travaux sont en cours afin de déterminer le mécanisme d’action du disulfirame. Cette recherche permettra d’évaluer l’efficacité du disulfirame dans le traitement du neuroblastomePediatric neuroblastoma is one of the most common extracranial cancer in children. Despite an improvement in survival with the currently available therapies, neuroblastoma with an amplification of the transcription factor MYCN has a very poor prognosis. New therapeutic approaches must be developed to increase the survival of patients. One such approach is epigenetic drug therapy. Neuroblastoma, like many other pediatric cancers, contains several epigenetic alterations at the level of DNA methylation and histone modifications. In a screening of FDA-approved drugs, we discovered some molecules having characteristics of epigenetic drugs that were unknown until now. Our study seeks to demonstrate the efficacy of these molecules in the treatment of neuroblastoma cell lines. Following preliminary tests, one of the molecules approved by the FDA stood out: disulfiram, a medication approved for the treatment of chronic alcoholism. We treated neuroblastoma cell lines (MYCN amplified: IMR-32, N91 and SK-N-DZ; MYCN non-amplified: SK-N-AS and SK-N-SH) for 48 hours with disulfiram at clinically relevant concentrations (from 10 nM to 20 µM). Our results demonstrate a 50% growth inhibition (IC50) of 80nM for the cell lines tested. In addition, after analysis by flow cytometry, we found a cell cycle block in G2/M. RNA sequencing also revealed that disulfiram affects a many genes (downregulated n=508, upregulated n=207). We also observed a decrease in the transcription factor MYCN and a reduction in acetylation of several histone marks by Western blot’s analysis. Further studies are underway to determine the mechanism of action of disulfiram. This study shows the potential of disulfiram in the treatment of neuroblastoma

Network slicing architecture for SDM and analog-radio-over-fiber-based 5G fronthaul networks

\u3cp\u3eThe blueSPACE project focuses on the study of innovative technologies to overcome the limitations of current fronthaul networks. The key technology proposed is space-division multiplexing, which makes it possible to increase the capacity available in conventional single-mode fibers, effectively encompassing this capacity to the forecasted bandwidth demands imposed by 5G mobile communications. In this paper, we present the innovative optical fronthaul infrastructure proposed in the project and the tailored extensions to the European Telecommunications Standards Institute network function virtualization management and orchestration architecture for this enhanced infrastructure together with practical implementation considerations.\u3c/p\u3

Experimental Demonstration of Extended 5G Digital Fronthaul Over a Partially-Disaggregated WDM/SDM Network

© 2021 IEEE. Personal use of this material is permitted. Permissíon from IEEE must be obtained for all other uses, in any current or future media, including reprinting/republishing this material for advertisíng or promotional purposes, creating new collective works, for resale or redistribution to servers or lists, or reuse of any copyrighted component of this work in other works.[EN] We experimentally demonstrate a 5G digital fronthaul network that relies on multi-adaptive bandwidth/bitrate variable transceivers (BVTs) and an autonomic software-defined networking (SDN) control system for partially-disaggregated wavelength division multiplexing (WDM)/space division multiplexing (SDM). Transmission of 256-QAM 760.32 MHz orthogonal frequency-division multiplexing (OFDM) radio signal is performed, with a total radio transmission capacity of 5.667 Gb/s. Digitized signal samples are carried as a 22.25 Gb/s digitized radio-over-fiber (DRoF) data stream and transmitted over a WDM/SDM infrastructure including 40-wavelength 100-GHz arrayed waveguide gratings (AWGs) and 19-core fiber. The autonomic SDN controller deploys a control loop for the multi-adaptive OFDM-based BVTs that monitors the per-subcarrier signal to noise ratio (SNR) and assigns the optimal constellation based on the actual signal degradation. An error vector magnitude (EVM) below the targeted 2.1% is achieved while setting up connections in less than 5 s.This work was supported in part by the EC H2020 BLUESPACE Project under Grant 762055 and in part by the Spanish MICINN AURORAS Project under Grant RTI2018-099178.Fabrega, JM.; Múñoz, R.; Nadal, L.; Manso, C.; Svaluto Moreolo, M.; Vilalta, R.; Martínez, R.... (2021). Experimental Demonstration of Extended 5G Digital Fronthaul Over a Partially-Disaggregated WDM/SDM Network. IEEE Journal on Selected Areas in Communications. 39(9):2804-2815. https://doi.org/10.1109/JSAC.2021.3064645S2804281539

Predicting consumer biomass, size-structure, production, catch potential, responses to fishing and associated uncertainties in the world's marine ecosystems

Existing estimates of fish and consumer biomass in the world’s oceans are disparate. This creates uncertainty about the roles of fish and other consumers in biogeochemical cycles and ecosystem processes, the extent of human and environmental impacts and fishery potential. We develop and use a size-based macroecological model to assess the effects of parameter uncertainty on predicted consumer biomass, production and distribution. Resulting uncertainty is large (e.g. median global biomass 4.9 billion tonnes for consumers weighing 1 g to 1000 kg; 50% uncertainty intervals of 2 to 10.4 billion tonnes; 90% uncertainty intervals of 0.3 to 26.1 billion tonnes) and driven primarily by uncertainty in trophic transfer efficiency and its relationship with predator-prey body mass ratios. Even the upper uncertainty intervals for global predictions of consumer biomass demonstrate the remarkable scarcity of marine consumers, with less than one part in 30 million by volume of the global oceans comprising tissue of macroscopic animals. Thus the apparently high densities of marine life seen in surface and coastal waters and frequently visited abundance hotspots will likely give many in society a false impression of the abundance of marine animals. Unexploited baseline biomass predictions from the simple macroecological model were used to calibrate a more complex size- and trait-based model to estimate fisheries yield and impacts. Yields are highly dependent on baseline biomass and fisheries selectivity. Predicted global sustainable fisheries yield increases ≈4 fold when smaller individuals (< 20 cm from species of maximum mass < 1kg) are targeted in all oceans, but the predicted yields would rarely be accessible in practice and this fishing strategy leads to the collapse of larger species if fishing mortality rates on different size classes cannot be decoupled. Our analyses show that models with minimal parameter demands that are based on a few established ecological principles can support equitable analysis and comparison of diverse ecosystems. The analyses provide insights into the effects of parameter uncertainty on global biomass and production estimates, which have yet to be achieved with complex models, and will therefore help to highlight priorities for future research and data collection. However, the focus on simple model structures and global processes means that non-phytoplankton primary production and several groups, structures and processes of ecological and conservation interest are not represented. Consequently, our simple models become increasingly less useful than more complex alternatives when addressing questions about food web structure and function, biodiversity, resilience and human impacts at smaller scales and for areas closer to coasts