Epigenetics and the maintenance of developmental plasticity: extending the signalling theory framework

Developmental plasticity, a phenomenon of importance in both evolutionary biology and human studies of the developmental origins of health and disease (DOHaD), enables organisms to respond to their environment based on previous experience without changes to the underlying nucleotide sequence. Although such phenotypic responses should theoretically improve an organism’s fitness and performance in its future environment, this is not always the case. Herein, we first discuss epigenetics as an adaptive mechanism of developmental plasticity and use signaling theory to provide an evolutionary context for DOHaD phenomena within a generation. Next, we utilize signalling theory to identify determinants of adaptive developmental plasticity, detect sources of random variability – also known as process errors that affect maintenance of an epigenetic signal (DNA methylation) over time, and discuss implications of these errors for an organism’s health and fitness. Finally, we apply life‐course epidemiology conceptual models to inform study design and analytical strategies that are capable of parsing out the potential effects of process errors in the relationships among an organism’s early environment, DNA methylation, and phenotype in a future environment. Ultimately, we hope to foster cross‐talk and interdisciplinary collaboration between evolutionary biology and DOHaD epidemiology, which have historically remained separate despite a shared interest in developmental plasticity.Peer Reviewedhttps://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/145204/1/brv12396_am.pdfhttps://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/145204/2/brv12396.pd

Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group.

Cancer immunotherapy has transformed the treatment of cancer. However, increasing use of immune-based therapies, including the widely used class of agents known as immune checkpoint inhibitors, has exposed a discrete group of immune-related adverse events (irAEs). Many of these are driven by the same immunologic mechanisms responsible for the drugs\u27 therapeutic effects, namely blockade of inhibitory mechanisms that suppress the immune system and protect body tissues from an unconstrained acute or chronic immune response. Skin, gut, endocrine, lung and musculoskeletal irAEs are relatively common, whereas cardiovascular, hematologic, renal, neurologic and ophthalmologic irAEs occur much less frequently. The majority of irAEs are mild to moderate in severity; however, serious and occasionally life-threatening irAEs are reported in the literature, and treatment-related deaths occur in up to 2% of patients, varying by ICI. Immunotherapy-related irAEs typically have a delayed onset and prolonged duration compared to adverse events from chemotherapy, and effective management depends on early recognition and prompt intervention with immune suppression and/or immunomodulatory strategies. There is an urgent need for multidisciplinary guidance reflecting broad-based perspectives on how to recognize, report and manage organ-specific toxicities until evidence-based data are available to inform clinical decision-making. The Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) established a multidisciplinary Toxicity Management Working Group, which met for a full-day workshop to develop recommendations to standardize management of irAEs. Here we present their consensus recommendations on managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitor therapy

"Meaning" as a sociological concept: A review of the modeling, mapping, and simulation of the communication of knowledge and meaning

The development of discursive knowledge presumes the communication of meaning as analytically different from the communication of information. Knowledge can then be considered as a meaning which makes a difference. Whereas the communication of information is studied in the information sciences and scientometrics, the communication of meaning has been central to Luhmann's attempts to make the theory of autopoiesis relevant for sociology. Analytical techniques such as semantic maps and the simulation of anticipatory systems enable us to operationalize the distinctions which Luhmann proposed as relevant to the elaboration of Husserl's "horizons of meaning" in empirical research: interactions among communications, the organization of meaning in instantiations, and the self-organization of interhuman communication in terms of symbolically generalized media such as truth, love, and power. Horizons of meaning, however, remain uncertain orders of expectations, and one should caution against reification from the meta-biological perspective of systems theory

Integrative Gene Regulatory Network Analysis Reveals Light-Induced Regional Gene Expression Phase Shift Programs in the Mouse Suprachiasmatic Nucleus

We use the multigenic pattern of gene expression across suprachiasmatic nuclei (SCN) regions and time to understand the dynamics within the SCN in response to a circadian phase-resetting light pulse. Global gene expression studies of the SCN indicate that circadian functions like phase resetting are complex multigenic processes. While the molecular dynamics of phase resetting are not well understood, it is clear they involve a “functional gene expression program”, e.g., the coordinated behavior of functionally related genes in space and time. In the present study we selected a set of 89 of these functionally related genes in order to further understand this multigenic program. By use of high-throughput qPCR we studied 52 small samples taken by anatomically precise laser capture from within the core and shell SCN regions, and taken at time points with and without phase resetting light exposure. The results show striking regional differences in light response to be present in the mouse SCN. By using network-based analyses, we are able to establish a highly specific multigenic correlation between genes expressed in response to light at night and genes normally activated during the day. The light pulse triggers a complex and highly coordinated network of gene regulation. The largest differences marking neuroanatomical location are in transmitter receptors, and the largest time-dependent differences occur in clock-related genes. Nighttime phase resetting appears to recruit transcriptional regulatory processes normally active in the day. This program, or mechanism, causes the pattern of core region gene expression to transiently shift to become more like that of the shell region

Dalla progettazione all’utilizzo di un sistema informativo geologico al servizio del rilevamento geologico: la banca dati della Regione Lombardia e la cartografia geologica derivata

In questa Tesi è descritto il processo di creazione di un Sistema Informativo Geologico e degli strumenti informatici per la gestione dell’informazione su base geografica, o più semplicemente GIS (Geographic Information System), al servizio delle attività di rilevamento geologico, finalizzato alla raccolta dei dati ed alla loro rappresentazione cartografica nell'ambito di un Sistema Informativo Territoriale (SIT). Un SIT è definibile come l'insieme di uomini, strumenti e procedure che, nell’ambito di una organizzazione, permettono l’acquisizione e la distribuzione dei dati relativi alla conoscenza dei fenomeni e degli attori presenti su territorio; tutto questo è facilitato in gran parte dalle capacità e funzionalità dei GIS. Il Sistema Informativo Territoriale orientato alla Geologia (SIG – Sistema Informativo Geologico) della Regione Lombardia è costituito da un gruppo di lavoro composto da geologi, informatici e geologi-informatici dell’Ente regionale e della società Lombardia Servizi (Gruppo Lombardia Informatica). Ho fatto parte del team di consulenza tecnico-scientifica incaricato da Lombardia Servizi per la realizzazione del SIG regionale. I compiti del gruppo di lavoro sono: - definizione di ruoli e metodi per la costituzione del SIG; - definizione delle logiche per la creazione di strumenti finalizzati all’archiviazione del dato geologico in una banca dati geologica e loro manutenzione; Il progetto è inserito nel più ampio processo di aggiornamento della Cartografia Geologica nazionale (progetto CARG). Il SIG ha come principali obiettivi: - la pianificazione ed esecuzione del rilevamento geologico di dettaglio (scala 1:10.000) del territorio lombardo; - la costruzione di un database della geologia di superficie (ma anche del sottosuolo per le aree di pianura) interrogabile e aggiornabile ; - il supporto ai processi di analisi finalizzati alla descrizione della geologia superficiale e ricostruzione degli eventi che hanno creato il paesaggio attuale; - la rappresentazione cartografica dell’ambiente geologico a partire dal database creato. - la distribuzione dell’informazione geologica archiviata in vari formati (cartaceo e digitale); Sono qui descritte ed analizzate criticamente la filosofia di costruzione delle procedure e le soluzioni tecniche e metodologiche adottate per realizzare gli obiettivi prefissi. L’APAT (Agenzia per la Protezione dell'Ambiente e per i servizi Tecnici nazionali) ha ereditato dal Servizio Geologico il compito di rilevare, aggiornare e pubblicare la Carta Geologica d'Italia (progetto nazionale CARG) quale organo cartografico dello Stato in base alla legge 68/60. Nel 1976 era stato completato il rilevamento della Carta geologica d'Italia alla scala 1:100.000 costituita da 278 fogli a copertura del territorio nazionale; per il suo aggiornamento sono stati definiti strumenti normativi idonei a garantire l'omogeneità dei contenuti e della rappresentazione cartografica; la definizione delle norme discende dall'applicazione di linee guida, frutto dell'attività di Commissioni e Gruppi di lavoro, pubblicate nei Quaderni della serie III (ed. APAT). L’Ente Regione Lombardia, per rispondere all’impegno istituzionale di aggiornamento della Carta Geologica, all’interno del più ampio e strutturato Sistema Informativo Territoriale regionale, ha dunque creato il Sistema Informativo Geologico (SIG) regionale. Il rapido evolversi delle ricerche nel campo delle Scienze della Terra e l'importanza che riveste la cartografia geologica nella gestione del territorio, hanno spinto la Regione Lombardia a progettare un rilevamento geologico di dettaglio per dotarsi di una banca dati geologica dalla quale derivare la propria cartografia geologica (alla scala 1:10.000). Sono stati quindi definiti standard specifici rispondenti a questa esigenza di maggior dettaglio (rispetto a quanto indicato dal progetto nazionale CARG) ed è stato pianificato e in gran parte realizzato un rilevamento ex-novo finalizzato alla pubblicazione del dato alla scala del rilevamento e per la sua generalizzazione alle scale 1:25.000 e 50.000. Alla fine del processo saranno stati realizzati 14 fogli del territorio lombardo relativamente alle aree alpine e di passaggio alla pianura (Bergamo, Bormio, Breno, Clusone, Lecco, Iseo, Malonno, Ponte di Legno, Sondrio, Vimercate, Milano, Bagolino, Seregno, Voghera). In tale progetto sono anche coinvolti le Università di Milano, di Pavia e di Bolona, il Politecnico di Milano e il CNR - Centro di Studio per la Geodinamica Alpina e Quaternaria di Milano. L’attività di rilevamento geologico è di competenza dei funzionari regionali della Struttura Sistema Informativo Territoriale della Direzione Generale Territorio e Urbanistica che, coadiuvati da geologi rilevatori, realizzano tutte le fasi del lavoro, dalla raccolta del dato fino alla sua pubblicazione. L’ambiente informatico GIS sviluppato, denominato CARGeo (Cartografia Geologica), permette di inserire i dati raccolti da geologi rilevatori in un database appositamente predisposto, mediante interfacce grafiche semplificate e procedure standard di archiviazione e controllo di correttezza formale. La banca dati è costruita in modo da facilitare l’archiviazione della maggior parte dei dati che normalmente il geologo registra nella carta e nei taccuini di terreno e, allo stesso tempo, guidarlo nella raccolta organica dell’informazione geologica. Nella strutturazione del database è stata privilegiata la possibilità di inserire attributi direttamente associabili agli elementi geometrici anziché attraverso schede associate a punti di osservazione. Il geologo rilevatore interviene per correggere errori di digitalizzazione o di attribuzione con un processo ciclico, fino ad ottenere una banca dati corretta secondo gli standard predefiniti. Gli strumenti di creazione della banca dati permettono anche di: - disegnare gli schemi accessori (sezioni geologiche, schemi stratigrafici e strutturali etc.); - eseguire lo “sfoltimento” e posizionamento delle annotazioni sulla mappa (sigle di unità litologiche e parametri di inclinazione delle giaciture) secondo criteri di leggibilità della carta - creare le legende; - creare banche dati a scala inferiore (1:25.000 e 50.000); - stampare e pubblicare carte geologiche complete di schemi e legende. Il sistema contiene gli strumenti necessari alla migrazione della banca dati dalla struttura proprietaria CARG-Regione Lombardia a quella CARG-APAT secondo la struttura definita nei Quaderni della serie III Il Sistema nel corso del biennio 2006-2007 ha raggiunto la fase di consegna dei dati (derivazione e generalizzazione della banca dati CARG-APAT 1.50.000 da quella 1:10.000 CARG-Regione Lombardia) dei primi fogli completati (ISEO, MALONNO, LECCO e SONDRIO) con ritardo rispetto alla programmazione. Sono state analizzate le cause che hanno portato a questo rallentamento del flusso di lavoro, quindi apportate le necessarie modifiche al Sistema. Sono qui descritti i problemi e le soluzioni trovate per migliorare l'efficienza del sistema. Attualmente il Sistema Informativo Geologico è in una fase di ristrutturazione, che vede la migrazione verso un’architettura informatica basata sulla piattaforma ARCGis® 9.x. Attraverso il Sistema Informativo Geologico viene tentata una sintesi fra le logiche metodologiche dei due ambiti tecnico-scientifici coinvolti (Geologia e Informatica), in un ambiente dove ricercatori e tecnici lavorano sperimentando l’interazione tra le conoscenze e le metodologie conoscitive tipiche delle Scienze Geologiche e le tecnologie e processi logici delle Scienze Informatiche. Con questa Tesi è documentato tutto il percorso di costruzione della banca dati geologica attraverso e all’interno del sistema realizzato assieme gruppo di lavoro composto da geologi e tecnici informatici, cui ho partecipato, riassumendo gli oltre 9 anni di lavoro dall’ideazione del progetto CARGeo, anche in funzione del suo miglioramento

On the relevance of preprocessing in predictive maintenance for dynamic systems

The complexity involved in the process of real-time data-driven monitoring dynamic systems for predicted maintenance is usually huge. With more or less in-depth any data-driven approach is sensitive to data preprocessing, understood as any data treatment prior to the application of the monitoring model, being sometimes crucial for the final development of the employed monitoring technique. The aim of this work is to quantify the sensitiveness of data-driven predictive maintenance models in dynamic systems in an exhaustive way. We consider a couple of predictive maintenance scenarios, each of them defined by some public available data. For each scenario, we consider its properties and apply several techniques for each of the successive preprocessing steps, e.g. data cleaning, missing values treatment, outlier detection, feature selection, or imbalance compensation. The pretreatment configurations, i.e. sequential combinations of techniques from different preprocessing steps, are considered together with different monitoring approaches, in order to determine the relevance of data preprocessing for predictive maintenance in dynamical systems

Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma

Gastric cancer is a leading cause of cancer deaths, but analysis of its molecular and clinical characteristics has been complicated by histological and aetiological heterogeneity. Here we describe a comprehensive molecular evaluation of 295 primary gastric adenocarcinomas as part of The Cancer Genome Atlas (TCGA) project. We propose a molecular classification dividing gastric cancer into four subtypes: tumours positive for Epstein–Barr virus, which display recurrent PIK3CA mutations, extreme DNA hypermethylation, and amplification of JAK2, CD274 (also known as PD-L1) and PDCD1LG2 (also knownasPD-L2); microsatellite unstable tumours, which show elevated mutation rates, including mutations of genes encoding targetable oncogenic signalling proteins; genomically stable tumours, which are enriched for the diffuse histological variant and mutations of RHOA or fusions involving RHO-family GTPase-activating proteins; and tumours with chromosomal instability, which show marked aneuploidy and focal amplification of receptor tyrosine kinases. Identification of these subtypes provides a roadmap for patient stratification and trials of targeted therapies

Multiple novel prostate cancer susceptibility signals identified by fine-mapping of known risk loci among Europeans

Genome-wide association studies (GWAS) have identified numerous common prostate cancer (PrCa) susceptibility loci. We have fine-mapped 64 GWAS regions known at the conclusion of the iCOGS study using large-scale genotyping and imputation in 25 723 PrCa cases and 26 274 controls of European ancestry. We detected evidence for multiple independent signals at 16 regions, 12 of which contained additional newly identified significant associations. A single signal comprising a spectrum of correlated variation was observed at 39 regions; 35 of which are now described by a novel more significantly associated lead SNP, while the originally reported variant remained as the lead SNP only in 4 regions. We also confirmed two association signals in Europeans that had been previously reported only in East-Asian GWAS. Based on statistical evidence and linkage disequilibrium (LD) structure, we have curated and narrowed down the list of the most likely candidate causal variants for each region. Functional annotation using data from ENCODE filtered for PrCa cell lines and eQTL analysis demonstrated significant enrichment for overlap with bio-features within this set. By incorporating the novel risk variants identified here alongside the refined data for existing association signals, we estimate that these loci now explain ∼38.9% of the familial relative risk of PrCa, an 8.9% improvement over the previously reported GWAS tag SNPs. This suggests that a significant fraction of the heritability of PrCa may have been hidden during the discovery phase of GWAS, in particular due to the presence of multiple independent signals within the same regio

Trans-ancestry genome-wide association meta-analysis of prostate cancer identifies new susceptibility loci and informs genetic risk prediction.

Prostate cancer is a highly heritable disease with large disparities in incidence rates across ancestry populations. We conducted a multiancestry meta-analysis of prostate cancer genome-wide association studies (107,247 cases and 127,006 controls) and identified 86 new genetic risk variants independently associated with prostate cancer risk, bringing the total to 269 known risk variants. The top genetic risk score (GRS) decile was associated with odds ratios that ranged from 5.06 (95% confidence interval (CI), 4.84-5.29) for men of European ancestry to 3.74 (95% CI, 3.36-4.17) for men of African ancestry. Men of African ancestry were estimated to have a mean GRS that was 2.18-times higher (95% CI, 2.14-2.22), and men of East Asian ancestry 0.73-times lower (95% CI, 0.71-0.76), than men of European ancestry. These findings support the role of germline variation contributing to population differences in prostate cancer risk, with the GRS offering an approach for personalized risk prediction