Fpocket: An open source platform for ligand pocket detection

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Virtual screening methods start to be well established as effective approaches to identify hits, candidates and leads for drug discovery research. Among those, structure based virtual screening (SBVS) approaches aim at docking collections of small compounds in the target structure to identify potent compounds. For SBVS, the identification of candidate pockets in protein structures is a key feature, and the recent years have seen increasing interest in developing methods for pocket and cavity detection on protein surfaces.</p> <p>Results</p> <p>Fpocket is an open source pocket detection package based on Voronoi tessellation and alpha spheres built on top of the publicly available package Qhull. The modular source code is organised around a central library of functions, a basis for three main programs: (i) Fpocket, to perform pocket identification, (ii) Tpocket, to organise pocket detection benchmarking on a set of known protein-ligand complexes, and (iii) Dpocket, to collect pocket descriptor values on a set of proteins. Fpocket is written in the C programming language, which makes it a platform well suited for the scientific community willing to develop new scoring functions and extract various pocket descriptors on a large scale level. Fpocket 1.0, relying on a simple scoring function, is able to detect 94% and 92% of the pockets within the best three ranked pockets from the holo and apo proteins respectively, outperforming the standards of the field, while being faster.</p> <p>Conclusion</p> <p>Fpocket provides a rapid, open source and stable basis for further developments related to protein pocket detection, efficient pocket descriptor extraction, or drugablity prediction purposes. Fpocket is freely available under the GNU GPL license at <url>http://fpocket.sourceforge.net</url>.</p

Eine bescheidene Profession mit hohen Ansprüchen: Grundüberlegungen und Prinzipien einer Relationierung wissenschaftlichen und (beruf-)praktischen Wissens für die Qualifizierung von Bildungs- und Berufsberater*innen in Österreich

Ausgehend von gegenwärtigen Überlegungen zur hochschulischen Weiterentwicklung eines Lehrgangsangebots für Bildungs-und Berufsberater*innen in Österreich, werden die Entstehungsbedingungen von Professionswissen im Sinne einer Relationierung von wissenschaftlichen und (berufs-)praktischen Wissens sowie die Bedeutung des reflexiven Umgangs mit Ambivalenzen des professionellen Handels beschrieben. Darauf aufbauend werden handlungsleitende Prinzipien für eine hochschuldidaktische Implementierung herausgearbeitet.

Development of an Automatic Pipeline for Participation in the CELPP Challenge

The prediction of how a ligand binds to its target is an essential step for Structure-Based Drug Design (SBDD) methods. Molecular docking is a standard tool to predict the binding mode of a ligand to its macromolecular receptor and to quantify their mutual complementarity, with multiple applications in drug design. However, docking programs do not always find correct solutions, either because they are not sampled or due to inaccuracies in the scoring functions. Quantifying the docking performance in real scenarios is essential to understanding their limitations, managing expectations and guiding future developments. Here, we present a fully automated pipeline for pose prediction validated by participating in the Continuous Evaluation of Ligand Pose Prediction (CELPP) Challenge. Acknowledging the intrinsic limitations of the docking method, we devised a strategy to automatically mine and exploit pre-existing data, defining-whenever possible-empirical restraints to guide the docking process. We prove that the pipeline is able to generate predictions for most of the proposed targets as well as obtain poses with low RMSD values when compared to the crystal structure. All things considered, our pipeline highlights some major challenges in the automatic prediction of protein-ligand complexes, which will be addressed in future versions of the pipeline. Keywords: D3R; automated pipeline; binding mode prediction; docking; pocket detection

Dynamic undocking and the quasi-bound state as tools for drug discovery

There is a pressing need for new technologies that improve the efficacy and efficiency of drug discovery. Structure-based methods have contributed towards this goal but they focus on predicting the binding affinity of protein–ligand complexes, which is notoriously difficult. We adopt an alternative approach that evaluates structural, rather than thermodynamic, stability. As bioactive molecules present a static binding mode, we devised dynamic undocking (DUck), a fast computational method to calculate the work necessary to reach a quasi-bound state at which the ligand has just broken the most important native contact with the receptor. This non-equilibrium property is surprisingly effective in virtual screening because true ligands form more-resilient interactions than decoys. Notably, DUck is orthogonal to docking and other ‘thermodynamic’ methods. We demonstrate the potential of the docking–undocking combination in a fragment screening against the molecular chaperone and oncology target Hsp90, for which we obtain novel chemotypes and a hit rate that approaches 40

rDock: A Fast, Versatile and Open Source Program for Docking Ligands to Proteins and Nucleic Acids

Identification of chemical compounds with specific biological activities is an important step in both chemical biology and drug discovery. When the structure of the intended target is available, one approach is to use molecular docking programs to assess the chemical complementarity of small molecules with the target; such calculations provide a qualitative measure of affinity that can be used in virtual screening (VS) to rank order a list of compounds according to their potential to be active. rDock is a molecular docking program developed at Vernalis for high-throughput VS (HTVS) applications. Evolved from RiboDock, the program can be used against proteins and nucleic acids, is designed to be computationally very efficient and allows the user to incorporate additional constraints and information as a bias to guide docking. This article provides an overview of the program structure and features and compares rDock to two reference programs, AutoDock Vina (open source) and Schrodinger's Glide (commercial). In terms of computational speed for VS, rDock is faster than Vina and comparable to Glide. For binding mode prediction, rDock and Vina are superior to Glide. The VS performance of rDock is significantly better than Vina, but inferior to Glide for most systems unless pharmacophore constraints are used; in that case rDock and Glide are of equal performance. The program is released under the Lesser General Public License and is freely available for download, together with the manuals, example files and the complete test sets, at http://rdock.sourceforge.net

Kompetenzanerkennung und Validierungspraxis in der Erwachsenen- und Weiterbildung

Lehrende in der Erwachsenen- und Weiterbildung verfügen über viel praktische Lern- und Berufserfahrungen, die sie jedoch nicht immer sichtbar nachweisen können. Für ihre Professionalisierung ist es wichtig, die eigenen Kompetenzen in einem Validierungs- und Anerkennungsverfahren prüfen zu lassen. Doch wie kann die Qualität solcher Prüfverfahren gesichert werden? Die Autorinnen und Autoren präsentieren die Ergebnisse einer wissenschaftlichen Begleitstudie an der Weiterbildungsakademie Österreich (wba) und reflektieren den kausalen Zusammenhang von Professionalisierung und Kompetenzvalidierung. Dabei zeigt sich ein Handlungsfeld von großer Komplexität, in dem die Expertise und das Zusammenspiel der Beteiligten auf unterschiedlichen Verfahrensebenen über die Qualität entscheidet

a controlled multicenter study with assessment of echocardiographic reference values, and the frequency of dilatation and aneurysm in Marfan syndrome

Background Echocardiographic upper normal limits of both main pulmonary artery (MPA) diameters (MPA-d) and ratio of MPA to aortic root diameter (MPA-r) are not defined in healthy adults. Accordingly, frequency of MPA dilatation based on echocardiography remains to be assessed in adults with Marfan syndrome (MFS). Methods We enrolled 123 normal adults (72 men, 52 women aged 42 ± 14 years) and 98 patients with MFS (42 men, 56 women aged 39 ± 14 years) in a retrospective cross-sectional observational controlled study in four tertiary care centers. We defined outcome measures including upper normal limits of MPA-d and MPA-r as 95 quantile of normal persons, MPA dilatation as diameters > upper normal limits, MPA aneurysm as diameters >4 cm, and indication for surgery as MPA diameters >6 cm. Results MPA diameters revealed normal distribution without correlation to age, sex, body weight, body height, body mass index and body surface area. The upper normal limit was 2.6 cm (95% confidence interval (CI) =2.44-2.76 cm) for MPA-d, and 1.05 (95% CI = .86–1.24) for MPA-r. MPA dilatation presented in 6 normal persons (4.9%) and in 68 MFS patients (69.4%; P < .001), MPA aneurysm presented only in MFS (15 patients; 15.3%; P < .001), and no patient required surgery. Mean MPA-r were increased in MFS (P 1.05 were equally frequent in 7 normal persons (5%) and in 8 MFS patients (10.5%; P = .161). MPA-r related to aortic root diameters (P = .042), reduced left ventricular ejection fraction (P = .006), and increased pulmonary artery systolic pressures (P = .040). No clinical manifestations of MFS and no FBN1 mutation characteristics related to MPA diameters. Conclusions We established 2.6 cm for MPA-d and 1.05 for MPA-r as upper normal limits. MFS exhibits a high prevalence of MPA dilatation and aneurysm. However, patients may require MPA surgery only in scarce circumstances, most likely because formation of marked MPA aneurysm may require LV dysfunction and increased PASP

Körnerleguminosen und Bodenfruchtbarkeit - Strategien für einen erfolgreichen Anbau

Der Boden ist eine der wichtigsten Grundlagen unseres Lebens, das erkannte bereits der Bodenkundler und Jurist Friedrich Albert Fallou. Um der großen Bedeutung des Bodens gerecht zu werden, schrieb das „Bundesprogramm Ökologischer Landbau und andere Formen nachhaltiger Landwirtschaft“ (BÖLN*) eine interdisziplinäre Bekanntmachung aus, um praxisnahe Anbaustrategien zu entwickeln, um die Bodenfruchtbarkeit und Pflanzenernährung im Körnerleguminosenanbau zu verbessern. So wurde das interdisziplinäre Bodenfruchtbarkeitsprojekt ins Leben gerufen, in dem Wissenschaft, Beratung und Praxis eng verzahnt waren. Im Laufe des fünfjährigen Projektes kristallisierten sich viele praxisrelevante Erkenntnisse heraus, die nun in der Praxisbroschüre "Körnerleguminosen und Bodenfruchtbarkeit - Strategien für einen erfolgreichen Anbau" nachgelesen werden können

BioOK – a Comprehensive System for Analysis and Risk Assessment of Genetically Modified Plants

Gentechnisch veränderte (GV) Pflanzen müssen im Rahmen des Zulassungsverfahrens in der EU auf ihre potentiellen Auswirkungen auf die Umwelt und die mensch­liche oder tierische Gesundheit analysiert werden. Der gegenwärtige Zulassungsprozess ist ein Konglo­merat verschiedenster Analysemethoden und extrem zeit- und kostenaufwendig. Das Anliegen von BioOK als ein multidisziplinäres wissenschaftliches Netzwerk ist die Entwicklung von maßgeschneiderten Ansätzen zur Risikoanalyse von GV Pflanzen auf der Grundlage von Ursache-Wirkungs­hypothesen mit dem Ziel des Aufbaus eines effektiven und qualifizierten Risikobewertungssystems. Die Forschungsaktivitäten von BioOK zielen auf einen Paradigmenwechsel im aktuellen Zulassungsprozess. Sie basieren auf einem modularen System, das alle Aspekte des Risikomanagements umfasst: molekulare Charakterisierung, Inhaltsstoffanalyse, agronomische Eigenschaften, Ziel- und Nichtzielorganismen, Boden und Mikroorganismen, Toxikologie, Allergenität und Überwachung nach Markt­einführung, wobei jeder Modul unterschiedliche Analysemethoden beinhaltet. Die durch BioOK angestrebte Reform des Risikobewertungsprozesses von GV Pflanzen umfasst zwei Phasen: zunächst die Optimierung der Analysemethoden selbst und dann die Etablierung eines Entscheidungsunterstützungssystems (Test Decision System – DSS), basierend auf biologischen Schwankungsbreiten (baselines), Zeigermerkmalen (indicators) und Grenzwerten (thresholds) für jede Analysemethode. BioOK hat in einer ersten Entwicklungsphase bereits optimierte Testmethoden entwickelt: Für die Inhaltsstoffanalyse wurde die Untersuchung auf substantielle Äquivalenz durch GC-MS, LC-MS und HPLC/RI Methoden vereinfacht. Ein neu eingeführtes Analyseschema zur Ermittlung potentieller Effekte von GV Pflanzen auf den Boden kombiniert ein in vitro System zur Beprobung von Rhizodepositaten von Pflanzen, die unter kontrollierten Umweltbedingen gewachsen sind, sowie die entsprechenden Bodentypen und deren Charakterisierung mit offenen und hochsensitiven molekular-chemischen Screening und Fingerprinting-Methoden. Ein neues in vitro System zur Simulation des Transports von Substanzen aus dem Darm ins Blut, das das Risiko der Aufnahme durch Mensch oder Tier zu einem frühen Zeitpunkt misst, wurde entwickelt. Um die Effektivität und Reproduzierbarkeit von Probenahmen an der Pflanze zu erhöhen, wird ein genau definiertes Probenahmeschema entwickelt. Schließlich, in Ergänzung der aktuellen Methodik zur Allgemeinen Überwachung (General Surveillance) von GV Pflanzen im Anbau, wurde eine Herangehensweise zur Abschätzung der Notwendigkeit für ein europaweites fallspezifisches (Case Specific) Monitoring beruhend auf Ursache-Wirkungsszenarien, erarbeitet. Die zweite Phase der BioOK F&amp;E-Arbeiten konzentriert sich auf die Entwicklung eines Entscheidungsunterstützungssystems (Decision Support System, DSS). Dazu wird ein computergestütztes System implementiert, in dem alle standardisierten und validierten Methoden zu einem Entscheidungsbaum mit Knotenpunkten, definiert über biologische Schwankungsbreiten und potentielle Risiken definierenden Grenzwerten für Zeigermerkmale, zusammengeführt sind. &nbsp; &nbsp;Genetically modified (GM) plants have to be analyzed for their potential impacts on the environment and on human or animal health before authorisation by the EU. The approval process currently refers to a conglomeration of diverse analytical methods and is intensive in time and costs. The intention of BioOK as a multidisciplinary scientific network is the development of tailor-made approaches for GM plants based on a cause-effect hypothesis to obtain an effective and qualified risk assessment system. The research activity of BioOK aims to renew the current approval process. It is based on a modular system covering all aspects of risk assessment: molecular characterisation, compound analysis, agronomic traits, target and non-target organisms, soil and micro organisms, toxicology, allergenicity and post-market monitoring, each module containing several test methods. The renewal of the risk assessment procedure intended by BioOK consists of two phases: first the optimization of test methods and second the establishment of a decision support system (DSS) based on baselines, indicators and thresholds developed for each of the methods. Optimized test methods have been developed mainly during the first phase: For compound analysis methods have been developed to ease the analysis of substantial equivalence of the events by GC-MS, LC-MS and HPLC/RI. A newly introduced testing scheme for the detection of potential effects of GM plants on soil combines an in-vitro system to collect rhizodeposits from plants grown under controlled environmental conditions and the correspon­ding bulk soil, and their characterisation by untargeted and highly sensitive molecular-chemical screening and fingerprinting technique. A novel in vitro system simula­ting the transport of substances from the gut into the blood that detects the risk of incorporation in human or animal at an early time point was developed. In order to increase the effectiveness and reproducibility of the sampling procedure we developed a valid defined sampling scheme. Finally, complementing the actual General Surveillance methodology, an approach for a Europe-wide case specific monitoring referring to cause-effect sce­narios was developed. The second phase concentrates on the development of a Decision Support System (DSS). A computer-based system will implement and merge all standardized methods in a decision tree system following decision rules defined by baseline and thresholds for indicators. &nbsp; &nbsp