Caracterización bioquímica y genética de hiperfenilalaninemias en la ciudad de Cali

La fenilcetonuria (PKU) es una enfermedad autosómica recesiva causada por desórdenes metabólicos debidos a mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa y afecta a cerca de uno de cada diez mil individuos de la población y si no es tratada oportunamente trae graves consecuencias como el retardo mental. Se estableció la prevalencia de fenilcetonuria en niños con discapacidad intelectual de la ciudad de Cali determinando la concentración de fenilalanina en sangre seca colectada en papel de filtro mediante la técnica de microelisa a 626 infantes de 19 instituciones con edades comprendidas entre 6 meses y 16 años con un promedio de 10.9 años encontrándose una media de concentración de fenilalanina de 1,132 mg/dL pudiéndose detectar un caso de fenilcetonuria por deficiencia de la enzima Dihidropterina reductasa (DHPR OMIM# 261630). Se diseñó un programa de Salud Pública que permite la detección temprana y el tratamiento adecuado para estos niños, acorde con la mutación que presentan.The Phenylcetonuria (PKU) is an autosomic recesive disease due to metabolic disorders related to gen on phenylalanine hidroxilase. This mutation has a frequency of 1/10.000. Failure in mutation screening on early stages is associated with mental retardation. We measure the prevalence of PKU on a children population with mental retardation at Cali, Colombia. The methodology in this study is as follow: Blood fixed on paper filter was placed on Elisa plates an Phenylalanine was measured by spectrophotometry. The size population was 626 children from 19 clinical institutions. The age interval varies within 6-16 years old with an average of 10.9 years. The average phenylalanine concentration was 1.132 mg/dL. We reported one case correlated to enzyme disease´s Dihidropterine Reductase (DHPR OMIM# 261630). We proposed a public Health Program to early screening and appropriate treatment on children population

Estudio genómico de la región crítica del cromosoma 21 asociada con el síndrome de Down

Introduction: Previous reports have identified a region of chromosome 21 known as Down ayndrome critical region (DSCR) in which the expression of some genes would modulate the main clinical characteristics of this pathology. In this sense, there is currently limited information on the architecture of the DSCR associated. Objective: To obtain in silico a detailed vision of the chromatin structure associated with the evaluation of genomic covariables contained in public data bases. Methods: Taking as reference the information consigned in the National Center for Biotechnology Information, the Genome Browser from the University of California at Santa Cruz and from the HapMap project, a chromosome walk along 21 Mb of the distal portion of chromosome 21q arm was performed. In this distal portion, the number of single nucleotide polymorphisms (SNP), number of CpG islands, repetitive elements, recombination frequencies, and topographical state of that chromatin were recorded. Results: The frequency of CpG islands and Ref genes increased in the more distal 1.2 Mb DSCR that contrast with those localized near to the centromere. The highest level of recombination calculated for women was registered in the 21q22.12 to 22.3 bands. DSCR 6 and 9 genes showed a high percentage of methylation in CpG islands in DNA from normal and trisomic fibroblasts. The DSCR2 gene exhibited high levels of open chromatin and also methylation in some lysine residues of the histone H3 as relevant characteristics. Conclusion: The existence of a genomic environment characterized by high values of recombination frequencies and CpG methylation in DSCR 6 and 9 and also DSCR2 genes led us to postulate that in non-disjunction detected in Down syndrome, complex genomic, epigenetic and environmental relationships regulate some processes of meiosis. Introducción: Análisis previos han identificado una región del cromosoma 21, conocida como región crítica del síndrome de Down (DSCR) en donde se localizan algunos genes cuya expresión modularía las principales características clínicas de este síndrome. En este sentido, existe poca información detallada sobre la arquitectura de la cromatina asociada con la DSCR. Objetivo: Obtener in silico, a partir de la evaluación de covariables genómicas contenidas en bases de datos públicas, una visión detallada de la estructura cromatina asociada con la DSCR. Métodos: Tomando como referencia la información consignada en el National Center for Biotechnology Information, el Genome Browser de la Universidad de California en Santa Clara y el proyecto internacional HapMap, se efectuó un paseo cromosómico a lo largo de 21Mb de la porción distal del brazo q del cromosoma 21, para registrar el número de polimorfismos de nucleótido único, el de islas CpG, de secuencias repetidas, las tasas de recombinación y el estado topológico de la cromatina asociada. Resultados: La frecuencia de islas CpG y de genes referenciados se incrementó en los últimos 1,2 Mb de la región distal en contraste con su distribución pericentromérica. La mayor tasa de recombinación calculada en este estudio para mujeres se registró en las bandas 21q22.13 y 21q22.3. Los genes DSCR 6 y 9 presentaron un elevado grado de metilación en islas CpG tanto en fibroblastos normales como en trisómicos. En el gen DSCR2 se observó un alto grado de descondensación cromatínica, además de metilación de diferentes residuos de lisina de la histona H3. Conclusiones: La existencia de un ambiente genómico caracterizado por tener elevadas tasas de recombinación y de metilación de genes DSCR 6 y 9, permite postular que en la no disyunción asociada con el SD, operarían complejas interacciones genómicas, epigenéticas y ambientales que actuarían en algunos procesos meióticos

Análisis sistémico IN SILICO de la expresión diferencial de genes localizados en la región crítica del síndrome de Down (DSCR) en el cerebro humano

Uno de los retos más importantes de este siglo en la neurología genómica es construir mapas de expresión espacial de genes a lo largo de las distintas estructuras cerebrales con el fin de correlacionarlos con ciertas neuropatologías. Se analizaron los perfiles de transcripción de ocho genes HAS21 localizados en la región crítica del síndrome de Down en diferentes estructuras del cerebro humano normal. Se tomaron como referencia los valores de expresión de ocho genes HAS21/DSCR provenientes de experimentos de micromatrices de ADN de cerebros humanos normales y cuyos valores están disponibles en la base de datos del proyecto cerebro humano del Atlas del Cerebro del Allen Institute for Brain Sciences en Seattle, Washington (http://www.brain-map.org). Se determinó una expresión diferencial de estos genes HAS21/DSCR a lo largo de las estructuras localizadas en el lóbulo frontal, el lóbulo límbico y en los núcleos centrales. En el putamen, el núcleo caudado, el giro parahipocampal y en las áreas centrales se registraron los mayores niveles de transcripción global; estas áreas del cerebro parecen estar asociadas con diversos procesos de aprendizaje y de memoria. Se correlacionó la transcripción diferencial de genes DSCR con la localización cerebral y su potencial papel funcional

Perspectiva y comprensión bioquímica del síndrome de Down

Down Syndrome (DS) is a chromosomal aberration where 21 chromosome is total or partial duplicate. DS is a common cause for mental retardation and its prevalence in general population is 1/600 to 1/1000 in live borns becoming an important resource spending cause to national public health programs. Embryonary ethiology of DS is associated to non chromosomal disjunction at meiosis I on maternal gametes. However, molecular explanation for this phenomenom is not known. The only epidemiological factor accepted for DS is maternal age. Currently, several research groups have proposed metabolic errors on Folate cycle as a possible factor associated to DS specially genetic mutation on Methylene Tetrahydrofolate Reductase (MTHFR) and Mehionine Synthase Reductase (MTRR). This review shows cur¬rently literature in this topic and proposed an association between high levels of plasmatic homocysteineEl síndrome de Down (SD) es una alteración cromosómica numérica consistente en un cromosoma 21 extra o una porción del mismo en el complemento normal de un individuo, convirtiéndose en la causa genética más común de retardo mental en humanos con una incidencia de 1/600 – 1/1.000 nacidos vivos lo que genera una gran carga para el sistema de salud y condiciona en alto grado el desarrollo y atención de estos niños. La etiología embriológica del SD es principalmente debida a la no disyunción del cromosoma 21 durante la división meiótica I materna, evento cuya naturaleza molecular no se ha aclarado plenamente. La única variable aceptada en todo el mundo relacionada con la aparición de este síndrome es la edad materna y recientemente se ha planteado que dentro de las posibles causas estudiadas están los defectos en el metabolismo del ácido fólico, principalmente los debidos a errores congénitos en los genes que codifican las enzimas mutilentetrahidrofolatorreductasa MTHFR y metionina sintetasa reductasa MTRR. La presente revisión muestra los estudios realizados en la última década, donde se observa una asociación entre concentraciones elevadas de homocisteína total en plasma e hipometilación y el incremento del riesgo de tener hijos con SD

Functional Neurogenomics: A New Approach to Study Cognitive Disability in Down Syndrome Brain

Functional neurogenomics is the interface between neurosciences knowledge and Omics sciences data. It characterizes, identifies, and analyzes expression of genes involved in the function of several structures of brain and cognition. Its major goal is to understand the main pathways of brain function, plasticity, and the etiopathogenesis of brain diseases. We have done an integrate analysis of global brain gene expression linked to cognitive disability in Down syndrome. It is a new approach to better understand the control of complex brain networks of gene expression involved in this syndrome. The objective of the chapter is to present computationally simulate data of global expression of 108 genes associated with cognitive disability and neuroplasticity from DNA microarray experiments of postmortem brain from normal controls and patients with Down syndrome. Some genes that were studied are involved in metabolic process and also promote hippocampal plasticity; interventions reawaken the neural plasticity may permit improved cognition. One of the striking findings was that some of the causes of dysregulation appear to result in the brain being trapped in an immature state of synaptic development. Understanding the functional neurogenomics of Down syndrome brain, emerge a new scenario to partially overcome cognitive disability through new prospective genomic therapies

Perfiles de metilación de genes localizados en la región crítica del síndrome de down en el DNA de madres sanas y sus hijos con síndrome de down de la ciudad de Cali.

La epigenética se refiere a la regulación heredable de la expresión génica sin cambio en la secuencia de nucleótidos. Muchas investigaciones han mostrado como las alteraciones epigenéticas pueden conducir a varias patologías, lo que ha incrementado los estudios sobre la influencia de los procesos de metilación en genes cruciales de muchas enfermedades. A pesar de ello, existe muy poco conocimiento acerca de perfiles de metilación de DNA en genes asociados con el Síndrome de Down (SD) y la manera cómo los factores epigenéticos pueden estar involucrados en su etiopatogenia. Por tal motivo, se analizaron los perfiles de metilación de las secuencias promotoras de 10 genes localizados en la región crítica del Síndrome de Down (DSCR). Para ello se obtuvieron muestras de sangre de madres sanas de diferentes edades (menores de 20 años, de 21 a 34 años y mayores de 35 años) y sus hijos con SD, más un grupo control de madres sanas en los mismos rangos de edad y sus hijos no afectados en el Valle del Cauca. Se extrajo el DNA de las muestras y se cuantifico el porcentaje de islas CpG metiladas de los promotores de los 10 genes DSCR. Los resultados obtenidos evidenciaron perfiles diferenciales de metilación en la mayoría de los promotores de los genes DSCR entre los pacientes con síndrome de Down y el grupo control. Igualmente, esas mismas regiones promotoras mostraron diferencias de metilación entre los tres grupos de madres analizadas frente a sus controles. Estos resultados proporcionan evidencia sobre cómo ciertos mecanismos epigenéticos podrían influir tanto en el riesgo de tener un hijo con SD como en la patogénesis del SD misma, además de proponer genes candidatos que podrían contribuir grandemente en el fenotipo neurocognitivo observado en los pacientes con síndrome de Dow

Adelante / Endavant

Séptimo desafío por la erradicación de la violencia contra las mujeres del Institut Universitari d’Estudis Feministes i de Gènere "Purificación Escribano" de la Universitat Jaume

Caracterización bioquímica y genética de hiperfenilalaninemias en la ciudad de Cali

La fenilcetonuria (PKU) es una enfermedad autosómica recesiva causada por desórdenes metabólicos debidos a mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa y afecta a cerca de uno de cada diez mil individuos de la población y si no es tratada oportunamente trae graves consecuencias como el retardo mental. Se estableció la prevalencia de fenilcetonuria en niños con discapacidad intelectual de la ciudad de Cali determinando la concentración de fenilalanina en sangre seca colectada en papel de filtro mediante la técnica de microelisa a 626 infantes de 19 instituciones con edades comprendidas entre 6 meses y 16 años con un promedio de 10.9 años encontrándose una media de concentración de fenilalanina de 1,132 mg/dL pudiéndose detectar un caso de fenilcetonuria por deficiencia de la enzima Dihidropterina reductasa (DHPR OMIM# 261630). Se diseñó un programa de Salud Pública que permite la detección temprana y el tratamiento adecuado para estos niños, acorde con la mutación que presentan.The Phenylcetonuria (PKU) is an autosomic recesive disease due to metabolic disorders related to gen on phenylalanine hidroxilase. This mutation has a frequency of 1/10.000. Failure in mutation screening on early stages is associated with mental retardation. We measure the prevalence of PKU on a children population with mental retardation at Cali, Colombia. The methodology in this study is as follow: Blood fixed on paper filter was placed on Elisa plates an Phenylalanine was measured by spectrophotometry. The size population was 626 children from 19 clinical institutions. The age interval varies within 6-16 years old with an average of 10.9 years. The average phenylalanine concentration was 1.132 mg/dL. We reported one case correlated to enzyme disease´s Dihidropterine Reductase (DHPR OMIM# 261630). We proposed a public Health Program to early screening and appropriate treatment on children population

Presencia de duplicación 2p25.3 y síndrome de microdeleción 2q37.3 en un mismo individuo

The study of chromosome 2 in humans has allowed recognizing that its alteration, based on a specific location, can lead to various associated diseases. Through the phenotypic identification, supported by comparative genomic hybridization and subsequent bioinformatic analysis, the presence of a pathogenic duplication was detected in the chromosomal region 2p25.3p24.3 affecting 36 genes. Additionally, a pathogenic deletion was identified in cytoband 2q37.3 affecting 36 genes. The bioinformatic analysis showed interactions among genes that explain symptomatic characteristics. This is the first time that these two variants are present in the same individual. Both disorders have been associated with moderate psychomotor retardation, autism, ectopic neurohypophysis, arachnodactyly, congenital heart disease, and cardiovascular disorders. The hdac4 mutation has been suggested to cause most of the features of 2q37 microdeletion syndrome. The heterogeneous clinical phenotype derives from the chromosomal rearrangement found, which allows describing, interpreting, and providing the patient with timely targeted treatment and the respective family genetic counseling. Finally, this specific type of chromosomal rearrangement has been reported for the first time.O estudo do cromossomo 2 em seres humanos nos permitiu reconhecer que sua alteração, com base em uma localização específica, pode levar a diversas doenças associadas. Por meio da identificação fenotípica, apoiada no estudo molecular da hibridação genômica comparativa e em um estudo bioinformático posterior, foi detectada a presença de uma duplicação patogênica na região cromossômica 2p25.3p24.3, relacionada a 36 genes afetados. Além disso, uma deleção patogênica foi identificada na citobanda 2q37.3, relacionada a 36 genes afetados. A análise bioinformática mostrou interações entre genes que explicam características sintomáticas. É a primeira vez que essas duas variantes são apresentadas no mesmo indivíduo. Ambos os distúrbios têm sido associados a retardo psicomotor moderado, autismo, neuro-hipófise ectópica, aracnodactilia, doenças cardíacas congênitas e distúrbios cardiovasculares. Propõe-se que a mutação hdac4 é a causa da maioria das características da síndrome de microdeleção 2q37. O fenótipo clínico heterogêneo é o resultado do rearranjo cromossômico encontrado, que permite descrever, interpretar e oferecer um tratamento oportuno direcionado ao paciente e ao respectivo aconselhamento genético familiar. Finalmente,também é a primeira vez que esse tipo específico de rearranjo cromossômico é relatado.El estudio del cromosoma 2 en los seres humanos ha permitido reconocer que su alteración, basada en una localización específica, puede conducir a diversas enfermedades asociadas. Mediante la identificación fenotípica, sustentada en el estudio molecular de hibridación genómica comparativa y un estudio bioinformático posterior, se detectó la presencia de una duplicación patogénica en la región cromosómica 2p25.3p24.3, relacionada con la afección de 36 genes. Adicionalmente, se identificó una deleción patogénica en la citobanda 2q37.3, relacionada con la afección de 36 genes. El análisis bioinformático demostró interacciones entre genes que explican características sintomatológicas. Esta es la primera vez que se presentan estas dos variantes en un mismo individuo. Ambas alteraciones se han asociado con retraso psicomotor moderado, autismo, neurohipófisis ectópica, aracnodactilia, cardiopatía congénita y alteraciones cardiovasculares. Se ha propuesto que la mutación hdac4 es la causante de la mayoría de las características del síndrome de microdeleción 2q37. El fenotipo clínico heterogéneo es el resultado del reordenamiento cromosómico encontrado, lo cual permite describir, interpretar y dar un tratamiento oportuno y dirigido a la paciente y la respectiva conserjería genética familiar. Finalmente, esta es la primera vez que se reporta este tipo específico de reordenamiento cromosómico