The discourses of OERs: how flat is this world?

This paper proposes Critical Discourse Analysis (Fairclough, 2000) as a tool for identifying the various discourses that can be found in the provision of open educational resources. The argument will be built upon the concept of a 'flat world', a powerful metaphor used by Friedman in his famous book 'The World is Flat' (2005). The discussion will draw upon concepts of critical discourse analysis to explore sample data from open educational resources (OERs) initiatives, and will investigate the degree to which such initiatives have a 'flattening' effect in terms of widening participation and empowering individuals through access to knowledge

Fostering Critical Thinking and Ethical Awareness in English through Historical Consciousness

This thesis investigates how historical consciousness can be used as a literary tool of analysis in English in upper secondary school to foster the core value “Critical thinking and ethical awareness” specified in the Norwegian Education Act 2020. Based on the research on critical thinking, ethical awareness and historical consciousness, and considering the competence aims in English, a lesson plan is proposed that concentrates on the development of critical thinking and ethical awareness through literary analysis. Additionally, the two border-crossing novels Lost Children Archive by Valeria Luiselli and How the García Girls Lost Their Accent by Julia Alvarez, which were chosen due to the research discussed on critical thinking, ethical awareness and historical consciousness, are analysed by applying historical consciousness as a literary tool of analysis. The literary analysis indicates that the synthesis materialized in the lesson plan of mainly Paulo Freire’s research linked to critical thinking, Suzanne Keen and Antonio Damasio’s research associated with ethical awareness and Hayden White and Paul Ricœur’s research related to historical consciousness effectively fosters competence, such as perspective-taking, empathy and narrative imagination, required to think critically, act ethically and to be historically conscious

New-graduate physiotherapists' experiences of patient education practice in the management of persistent low back pain

ntrodução: A educação ao utente é reconhecida como uma peça chave na intervenção da fisioterapia em indivíduos com dor lombar persistente não específica. A literatura sugere que os fisioterapeutas enfrentam desafios na implementação de estratégias de educação ao utente, particularmente na incorporação de fatores cognitivos, psicológicos e sociais na intervenção. Os fisioterapeutas recém-licenciados reportam não sentir preparação suficiente para a utilização de algumas estratégias educativas, no entanto, a sua experiência é ainda pouco explorada. Objetivo: O objetivo deste estudo foi compreender a experiência vivida dos fisioterapeutas recém-licenciados na utilização de educação ao utente na gestão da dor lombar persistente não- específica. Metodologia: Foi realizada uma análise fenomenológica interpretativa para explorar as experiências de seis fisioterapeutas recém-licenciados, recrutados de forma intencional a partir dos graduados de uma escola de saúde. Foram realizadas entrevistas individuais semiestruturadas, gravadas em áudio e transcritas na íntegra. Foram utilizadas como estratégias para contribuir para o rigor e qualidade a triangulação dos investigadores, member check, audit trail e diário reflexivo. Resultados: 6 fisioterapeutas recém-licenciados participaram neste estudo. Durante a análise, foram identificados três temas: (1) Manter o utente no centro da educação é desafiante; (2) Colocar-se no lugar do utente- perspetivas dos fisioterapeutas sobre os encontros clínicos; (3) Falta de preparação para a educação de utentes com dor lombar persistente não-específica. Conclusão: Os participantes identificaram a intervenção educativa com utentes com dor lombar persistente não-específica como uma experiência desafiante, para a qual poderão não ter tido a preparação necessária na formação base. Pouca experiência clínica, dificuldades na comunicação efetiva, pressão do local de trabalho e gerir a recetividade dos utentes à educação foram consideradas como barreiras que afetam as suas experiências.Introduction: Patient education has been recognized as a key element in the physiotherapy intervention of patients with NSPLBP. The evidence seems to indicate challenges that physiotherapists have in implementing patient centered education, particularly incorporating cognitive, psychological, and social factors. New graduate physiotherapists report being under prepared for the use of some aspects of patient education practice, however the experiences of new graduate physiotherapists have been largely unexplored. Objective: The aim of this study was to understand the new-graduate physiotherapists' experiences of patient education practice in the management of NSPLBP. Methodology: An interpretative phenomenological analysis was employed to explore the experiences of six new-graduate physiotherapists, who were recruited purposefully from one health school. Semi-structured one-to-one interviews were carried out, audio-recorded and transcribed verbatim. Several strategies were used to contribute for rigor and quality, namely investigator triangulation, member check, audit trail and reflexive diary. Results: Three themes were generated as interrelated parts of an extended account focused on the participants' meaning making of their experiences: (1) Keeping the patient in the center of education is challenging; (2) Stepping into the patient's shoes: physiotherapists perspectives of clinical encounters; (3) Lack of preparedness for patient education of patients with NSPLBP. Conclusion: Participants perceived patient education with patients with NSPLBP as a challenging experience, for which they may not have had the necessary preparation in their undergraduate education. Lack of experience, difficulty in effective communication, the pressure from work context and dealing with the receptiveness of patients were considered barriers that affect their experience

Development of Multifunctional E-skin Sensors

Electronic skin (e-skin) is a hot topic due to its enormous potential for health monitoring, functional prosthesis, robotics, and human-machine-interfaces (HMI). For these applications, pressure and temperature sensors and energy harvesters are essential. Their performance may be tuned by their films micro-structuring, either through expensive and time-consuming photolithography techniques or low-cost yet low-tunability approaches. This PhD thesis aimed to introduce and explore a new micro-structuring technique to the field of e-skin – laser engraving – to produce multifunctional e-skin devices able to sense pressure and temperature while being self-powered. This technique was employed to produce moulds for soft lithography, in a low-cost, fast, and highly customizable way. Several parameters of the technique were studied to evaluate their impact in the performance of the devices, such as moulds materials, laser power and speed, and design variables. Amongst the piezoresistive sensors produced, sensors suitable for blood pressure wave detection at the wrist [sensitivity of – 3.2 kPa-1 below 119 Pa, limit of detection (LOD) of 15 Pa], general health monitoring (sensitivity of 4.5 kPa-1 below 10 kPa, relaxation time of 1.4 ms, micro-structured film thickness of only 133 µm), and robotics and functional prosthesis (sensitivity of – 6.4 × 10-3 kPa-1 between 1.2 kPa and 100 kPa, stable output over 27 500 cycles) were obtained. Temperature sensors with micro-cones were achieved with a temperature coefficient of resistance (TCR) of 2.3 %/°C. Energy harvesters based on micro-structured composites of polydimethylsiloxane (PDMS) and zinc tin oxide (ZnSnO3) nanowires (NWs; 120 V and 13 µA at > 100 N) or zinc oxide (ZnO) nanorods (NRs; 6 V at 2.3 N) were produced as well. The work described herein unveils the tremendous potential of the laser engraving technique to produce different e-skin devices with adjustable performance to suit distinct applications, with a high benefit/cost ratio

How to optimize Lipton’s business model in order to stimulate tea consumption in Portugal and increase Lipton Leaf tea market share?: The importance of distribution and sales channels management in a B2B2C market

Field Lab Entrepreneurial Innovative VenturesTea is globally one of the most popular beverages, next only to water (Hicks 2008). Lipton, the world’s leading tea brand (IDH 2012), is unable to keep growing in Portugal due to the lack of tea consumption; hence, the path to success for Lipton is now making the category grow. But how can Lipton’s business model be optimized in order to stimulate tea consumption and increase its market share? After a survey conducted to 300 people and interviews made to retailers, it was possible to conclude that tea drinking is not grounded in the Portuguese culture. However, consumers are increasingly valuing taste and diversity and willing to drink tea in more occasions, especially due to the growing concerns about health, aligned with the fact that tea is being more and more associated with well-being, thanks to the emergent studies grounding its benefits.1 Hence, Lipton is able of catalyzing tea consumption in Portugal: collaborative supply chain integration with retailers and higher expenditures with marketing can create awareness for Lipton tea and help in educating customers.NSBE - UN

Role of IL-4 in the lineage plasticity of human CD4 single positive thymocytes

Tese de mestrado em Biologia Molecular e Genética, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2016Os progenitores de células T sofrem uma série de transformações durante o seu desenvolvimento incluindo seleção, comprometimento para uma determinada linhagem (CD8 ou CD4) e maturação no timo de modo a poderem diferenciar-se em células T funcionais CD4 auxiliares ou CD8 citotóxicas. A decisão de se diferenciar numa das duas linhagens envolve o recetor de células T (TCR), sinalização por parte de interleucinas (IL) e fatores de transcrição (TF) específicos para cada linhagem, crendo-se, atualmente, ser um processo vitualmente irreversível. Compreender as bases que fundamentam a decisão de uma célula se diferenciar numa determinada linhagem é de extrema importância para a compreensão dos mecanismos envolvidos no desenvolvimento dos timócitos humanos. Deste modo, este modelo é dos mais debatidos em imunologia apesar de se recorrer maioritariamente ao modelo animal do ratinho que, apesar de ter proporcionado um vasto leque de conhecimentos, nem sempre se aplicam ao modelo humano, raramente estudado. O modelo de sinalização cinética definido em ratinho para explicar o desenvolvimento dos timócitos aponta para a IL-7 como força motriz na especificação e diferenciação em células CD8, sendo a sua ausência durante o desenvolvimento no timo responsável pela manutenção do fenótipo CD4 definido nos estadios mais precoces de maturação. A IL-4 tinha já sido testada no modelo do ratinho tendo tido fraco desempenho no sentido de conduzir à diferenciação dos timócitos em células T CD8 quando comparada com a IL-7. A IL-4, membro da família de recetores com cadeia γ, foi originalmente descrita em 1982 como sendo uma citocina pleiotrópica de tipo I produzida maioritariamente por linfócitos T auxiliares do tipo 2 (Th2), basófilos, eosinófilos, mastócitos, células natural killer (NK), células T foliculares (Tfh) e células T γ/δ. Esta citocina tem a função de induzir a polarização do fenótipo Th2 e suprimir a diferenciação das células Th1. Adicionalmente, a IL-4 promove o crescimento e diferenciação dos linfócitos B, controlando a especificidade das alterações de classe de imunoglobulinas tal como o desenvolvimento de células B de memória. As funções fisiológicas desta citocina são mediadas pelo recetor de IL-4, composto por uma cadeia α de 140kDa e uma cadeia γ partilhada com os recetores das citocinas IL-2, IL-7, IL-9 e IL-15. Este dímero pode ser encontrado em células hematopoiéticas ativadas exclusivamente após ligação da IL-4. Após ligação da IL-4 ao seu recetor é promovida ativação do ativador de transcrição e transdutor de sinal 6 (STAT6), que por sua vez promove a regulação de genes responsáveis pela diferenciação de células T CD4 ativadas em células Th2 e Th9, expressão de GATA binding protein 3 (GATA3), produção de quimiocinas e pelo aumento da expressão da imunoglubina IgE responsável pelo desenvolvimento de uma resposta imunológica alérgica. Neste projeto sugerimos um papel para a IL-4 na manutenção da plasticidade dos timócitos CD4+CD8- (single positive, CD4SP) em humano. Mostramos que esta citocina apresenta a capacidade de induzir a expressão dos co-recetores CD8α e CD8β em timócitos CD4SP, gerando timócitos duplos positivos (DP) e CD8SP, e aprofundamos os mecanismos na base desta reversão de co-receptores. A indução da expressão de CD8 em timócitos CD4SP purificados não mostrou ser dependente de proliferação das células uma vez que uma significativa porção de células CD8 positivas geradas não se dividiu em cultura. A indução da expressão de CD8 foi muito baixa na presença de IL-2, enquanto que na presença de IL-7 surgiram DP mas muito poucas CD8SP. A IL-13, uma citocina que partilha da sinalização através do recetor α da IL-4, não aumentou a expressão de CD8 em timócitos CD4SP. É de notar que a IL-4 não teve qualquer impacto na expressão de CD4 quando adicionada a culturas de timócitos CD8SP. A reversão de co-receptor induzida pela IL-4 observou-se mesmo no caso de timócitos CD4SP já com expressão dos marcadores de maturação e de saída do timo CD27 e CD45RA, respetivamente, apesar de apresentarem níveis mais baixos de indução de expressão de CD8 quando comparados com timócitos CD4SP CD27-. Na periferia, a IL-4 foi capaz de induzir expressão de CD8 em células T CD4 provenientes do cordão umbilical. É de notar que esta capacidade se perde com células T CD4 provenientes de sangue adulto, confirmando assim uma perda gradual desta capacidade de induzir a expressão de CD8 desde o timo para a periferia. As células CD8SP geradas a partir de timócitos CD4SP parecem ser verdadeiras CD8, uma vez que a expressão deste co-receptor se manteve estável mesmo na ausência de estímulo da IL-4 em cultura. O mesmo não se observou no caso das DPs geradas, as quais parecem depender do estímulo de IL-4 para manter a expressão de CD8. O padrão transcripcional das células CD8SP induzidas pela IL-4 em cultura apoiam uma modulação dos genes responsáveis pela especificação da linhagem e comprometimento das células T CD8, revelado pela diminuição dos níveis transcripcionais de CD4 e ThPOK e pelo aumento dos níveis de CD8. Por fim, encontrámos expressão de IL-4 na medula do timo humano, apontando, assim, para um possível papel fisiológico desta citocina no desenvolvimento das células T humanas. Em estudos futuros pretendemos descobrir qual a via envolvida na sinalização de IL-4 responsável pela indução da expressão de CD8 em timócitos CD4SP usando inibidores das várias vias usadas pela IL-4. Deste modo poderemos identificar a via exata usada pela IL-4 para induzir a reversão de co-recetor de CD4 para CD8 no decurso do desenvolvimento das células T no timo humano. De igual modo, em estudos adicionais pretendemos estudar a capacidade funcional das células T CD8 geradas no sentido de determinar se possuem ou não a característica função citotóxica, possivelmente através da medição de fatores citolíticos tais como Granzima-B, interferão γ (IFN-γ) e Perforina. Outros estudos funcionais podem ser realizados usando linhas de células alvo para testar o poder citotóxico das células T CD8 geradas. Uma vez que um circuito epigenético estabelece a identidade das linhagens auxiliar vs citotóxica, será importante compreender quais os mecanismos epigenéticos a atuar durante a diferenciação das células T no timo, tal como quais os mecanismos mediados pela cromatina envolvidos no comprometimento CD4/CD8. Determinação da acetilação/metilação do DNA e das histonas apresenta-se como um possível método a usar neste sentido. O estudo de culturas com pedaços de timo (TOCs) permitirá revelar um possível papel fisiológico da IL-4 durante a diferenciação dos timócitos, visto que os pedaços de tecido tímico mantêm as células o mais próximo possível do seu ambiente natural com todos os mecanismos envolventes intrínsecos, difícil de replicar usando células purificadas. Dada a importância da utilização do modelo animal, assumimos a relevância de testar se uma semelhante indução de CD8 poderá ocorrer em timócitos de murganho. Em suma os nossos resultados revelam um papel da IL-4 no desenvolvimento e diferenciação das células T humanas, em especial na condução da reversão de co-recetor e manutenção de um certo nível de plasticidade das células T CD4 do timo humano, algo desconhecido até ao momento. Adicionalmente, este sistema providencia um valioso modelo de regulação do comprometimento das células T para uma determinada linhagem no timo humano, merecendo mais estudo.The thymus is the primary organ for the production of T cells, critical for the generation of adaptive immune responses. T cell progenitors proceed through a series of developmental stages, including selection, lineage commitment and maturation in the thymus, in order to differentiate into functional CD4 helper or CD8 cytotoxic T cells. The decision to commit into either lineage is known to involve T-cell receptor (TCR) binding, cytokine signaling and lineage-specific transcriptions factors, and is believed to be virtually irreversible. Here, we report a role for IL-4 in the plasticity of CD4 single positive (CD4SP) thymocytes. We showed that IL-4 has the capacity to induce CD8α and CD8β upregulation in CD4SP thymocytes, generating mature double positive (DP) and CD8SP thymocytes, and further investigate the mechanism underlying this co-receptor reversal. CD8 upregulation in purified CD4SP thymocytes was not dependent on cell proliferation, as a significant proportion of the CD8+ cells generated had not divided in culture. CD8 upregulation was very low in the presence of IL-2, while IL-7 generated some DP but few CD8SP cells. IL-13, a cytokine that shares IL4Rα signaling with IL-4, did not increase CD8 expression in CD4SP thymocytes. Of note, IL-4 did not have an impact on CD4 expression when added to CD8SP thymocytes. IL-4-induced co-receptor reversal was observed even when CD4SP cells expressed the human maturation and egress markers CD27 and CD45RA, respectively, though to a lesser extent. In agreement, IL-4 induced lower upregulation of CD8 expression in CD4 T cells from cord blood. Notably, this ability was lost in CD4 T cells from adult blood, thus confirming a gradual loss of upregulation capacity from the human thymus towards the periphery. CD8SP cells generated from CD4SP thymocytes upon IL-4 exposure appear to be bona fide CD8 T cells, as CD8 expression was stable upon IL-4 removal from culture. This was not observed for DP cells, which depended on the presence of IL-4 to maintain CD8 expression. Furthermore, the transcriptional pattern of IL-4-induced CD8SP cells in culture supported the modulation of lineage-specific genes towards CD8 commitment, as revealed by the decrease in the transcriptional levels of CD4 and ThPOK and the increase of CD8. Moreover, we found that IL-4 was expressed in the medulla of the human thymus, in agreement with a possible physiological role for IL-4 in T cell development. Collectively our results support a role for IL-4 in human T cell development and differentiation, specifically in driving co-receptor reversal in CD4SP thymocytes, a mechanism unknown until now. Additionally, this system provides a valuable model for the study of the regulation of T cell lineage commitment in the human thymus, and merits further study

Proteomic analysis of a neurodegeneration cell model, treated with plant extracts with potential neuroprotective activity

Nowadays, a significant increase in chronic diseases is observed. Epidemiological studies showed a consistent relationship between the consumption of fruits and vegetables and a reduced risk of certain chronic diseases, namely neurodegenerative disorders. One factor common to these diseases is oxidative stress, which is highly related with proteins, lipids, carbohydrates and nucleic acids damage, leading to cellular dysfunction. Polyphenols, highly abundant in berries and associated products, were described as having antioxidant properties, with beneficial effect in these pathologies. The aims of this study were to evaluate by proteomic analyses the effect of oxidative insult in a neuroblastoma cell line (SK-N-MC) and understand the mechanisms involved in the neuroprotective effects of digested extracts from commercial and wild blackberry (R. vagabundus Samp.). The analysis of the total proteome by two-dimensional electrophoresis revealed that oxidative stress in SK-N-MC cells resulted in altered expression of 12 protein spots from a total of 318. Regarding some redox proteomics alterations, particularly proteins carbonylation and glutathionylation, protein carbonyl alterations during stress suggest that cells produce an early and late response; on the other hand, no glutathionylated polypeptides were detected. Relatively to the incubation of SK-N-MC cells with digested berry extracts, commercial blackberry promotes more changes in protein pattern of these cells than R. vagabundus. From 9 statistically different protein spots of cells incubated with commercial blackberry, only β-tubulin and GRP 78 were until now identified by mass spectrometry. Further studies involving the selection of sub proteomes will be necessary to have a better understanding of the mechanisms underlying the neuroprotective effects of berries

Avaliação ecográfica da morfologia muscular perante situações de sobrecarga agudas e crónicas

Introduction: Ultrasound (US) has an important role in musculoskeletal (MSK) evaluation, allowing the study of muscle morphology and function. Muscle thickness (MT) and muscle echo-intensity (EI) are two important parameters that may quantify muscle structural adaptations to a variety of stimuli. US elastography can also offer semi-quantitative and/or quantitative assessment of tissue stiffness providing relevant information about adaptations of muscle mechanical properties. Purpose: The general aim of the studies presented in this thesis is to explore the potential of quantitative US imaging for assessing the adaptations and responses of the muscle tissue to increased contractile activity using B-mode US and US elastography. The studies were centred on the quadriceps femoris muscle and addressed the study of the effect of strength training and of acute muscle contractile activity on MT, EI and muscle stiffness. Materials and methods: Three different studies were conducted and reported along this thesis. A total of 64 young adults of both genders participated in the studies. The first study (N = 20) evaluated the intra- and inter-session (one week apart) reproducibility of MT and EI parameters and the role of plane of view (transverse vs. longitudinal) and ROI dimension on measurements’ accuracy using the intraclass correlation coefficient [ICC(3,1)], the standard error of measurement (SEM), and the smallest detectable change (SDC). Bland-Altman analysis was used to study the level of agreement between plane views and ROI sizes. The second study (N = 28) investigated the effect of a 15-week strength program on MT and EI in several regions of the heads of the quadriceps femoris. This study included a control group and two training groups performing concentric or eccentric strength training. During this study, changes in vastus lateralis’ (VL) stiffness in response to strength training were evaluated using quasi-static elastography (QSE). In the final study (N = 16), acute changes in VL’s stiffness associated with passive stretching, performance of short but intense contractile activity, and muscle isometric contractions were investigated by means of supersonic shear wave imaging (SSI). Results: Moderate to very high reliability was found for MT (intra-session, ICCs: 0.82- 0.99; inter-session, ICCs: 0.70-0.98) and EI (intra-session, ICCs: 0.74-0.97; inter-session, ICCs: 0.48-0.94). In general, reliability for MT and EI measures was higher in the transverse plane and when using a larger ROI, respectively. Measurements of EI taken with a small versus a large ROI are associated with a small bias and larger limits of Morphological ultrasound evaluation in acute and chronic muscle overloading agreement (LoA). In study 2, 15 weeks of strength training increased MT in the majority but not in all of the scanned regions. Strength training failed in changing EI in most of the quadriceps femoris, excepting in the VI and some regions of the VL. Strength training significantly increased VL’s stiffness. No differences were observed in our quantitative US parameters between concentric and eccentric training. The final study demonstrated an acute increase of around 10% in VL’s shear modulus as a result of performing maximal isometric, concentric, and eccentric contractions. The shear modulus of the VL also increased when the knee moved from 10º to 50º and then to 90º flexion. Finally, a linear relationship between the shear modulus and the level of isometric muscle contraction was observed. Conclusions: Ultrasound measures of MT and EI show moderate to very high reliability. The reliability and agreement of MT and EI measurements are improved in transverse scans and with larger ROIs. QSE could demonstrate an increase in muscle stiffness as a result of strength training. SSI proved to be a good method to investigate muscle mechanical properties changes associated with muscle function. These results emphasise the value of an objective and quantifiable muscle US evaluation for studying muscle adaptation to exercise training and muscle function, in general.Introdução: A ultrassonografia tem um papel importante na avaliação músculoesquelética, permitindo o estudo da morfologia e função muscular. A espessura muscular e a eco- intensidade muscular são dois parâmetros importantes que podem quantificar as adaptações estruturais musculares, quando o musculo é submetido a determinados estímulos. A elastografia por ultrassonografia pode, também, oferecer uma avaliação semi-quantitativa e/ou quantitativa da rigidez do tecido, fornecendo informações relevantes sobre as adaptações das propriedades mecânicas musculares. Objetivo: O objetivo geral, dos estudos apresentados nesta tese, é explorar o potencial da imagem quantitativa ultrassonográfica, de forma a avaliar as adaptações e as respostas do tecido muscular ao aumento da atividade contrátil, usando a elastografia e a ultrassonografia em modo-B. Os estudos foram centrados no músculo do quadricípite femoral e abordaram o estudo do efeito do treino de força e da atividade contrátil muscular na espessura muscular, eco-intensidade e rigidez muscular. Materiais e métodos: Três diferentes estudos foram realizados e descritos ao longo desta tese. Um total de 64 jovens adultos de ambos os géneros participaram dos estudos. No primeiro estudo (N = 20), foi analisada a reprodutibilidade da espessura muscular e da eco-intensidade dos quatro músculos que compõem o quadricípite femoral. Para isso foram adquiridas três imagens em modo B, nos planos longitudinal e transversal, em dois momentos distintos. A eco-intensidade foi medida usando dois tamanhos diferentes de região de interesse, um representado por uma forma retangular, medindo 70 mm2 e um outro representando o máximo do músculo apresentado na imagem ultrassonográfica, evitando as fáscias superficial e profundas do mesmo. A precisão das medidas foi, então, analisada usando o Coeficiente de correlação intra-classe [ICC (3,1)], o erro padrão de medição (SEM) e a menor alteração detectável (SDC). A análise de Bland-Altman foi utilizada para estudar o nível de concordância entre os planos de imagem ultrassonográficos e os diferentes tamanhos da região de interesse. No segundo estudo (N = 28), analisou-se o efeito de um programa de treino de força, com duração de 15 semanas, sobre espessura muscular e ecointensidade em três diferentes regiões de cada um dos quatro músculos que representam o quadricípite femoral: reto femoral, vasto intermédio, vasto medial e vasto lateral. Este estudo incluiu um grupo de controlo e dois grupos de treino, em que um realizou um protocolo de treino concêntrico e o outro de treino excêntrico. Durante este estudo, as alterações na rigidez do vasto lateral, em resposta ao treino de força foram avaliadas usando a elastografia quasi-statica, semi-quantitativa. No último estudo (N = 16), foram analisadas as alterações agudas na rigidez de vasto lateral associadas ao alongamento passivo, ao desempenho de atividade contrátil de curta duração, mas intensa e às contrações isométricas musculares usando a elastografia de onda supersónica por cisalhamento. Resultados: Foi encontrada uma alta ou muito alta reprodutibilidade para espessura muscular (intra-sessão, ICCs: 0,82-0,99; inter-sessão, ICCs: 0,70-0,98) e eco-intensidade (intra-sessão, ICCs: 0,74-0,97; inter-sessão, ICCs: 0,48-0,94). Em geral, a reprodutibilidade para os valores da espessura muscular foi maior no plano transversal e no que diz respeito aos valores da eco-intensidade verificou-se uma melhor reprodutibilidade quando foi utilizada uma região de interesse de maiores dimensões. Um pequeno viés e menores valores de concordância caracterizam as medidas de cointensidade obtidas com uma região de interesse maior ou menor. No estudo 2, os participantes submetidos a 15 semanas de treino de força revelaram o aumento da sua espessura na maioria das regiões musculares avaliadas, mas não em todas. Não foram encontradas alterações significavas dos valores da eco-intensidade com a realização do treino de força na maioria dos músculos do quadricípite femoral, excepto para o vasto intermédio e para algumas regiões do vasto lateral.Por outro lado, o treino de força aumentou significativamente a rigidez do vasto lateral. Não foram observadas diferenças significativas nos parâmetros quantitativos ultrassonográficos entre o treino concêntrico e excêntrico. O último estudo demonstrou um aumento agudo de cerca de10% nos valores da rigidez do vasto lateral como resultado da realização de contrações máximas isométricas, concêntricas e excêntricas. Os valores da rigidez do vasto lateral também aumentaram durante a flexão do joelho de 10º para 50º e posteriormente para 90º. Finalmente, observou-se uma relação linear entre os valores de rigidez do vasto lateral e o nível de contração muscular isométrica do quadricípite femoral. Conclusões: As medidas ultrassonográficas da espessura muscular e eco-intensidade mostram uma reprodutibilidade moderada a muito alta. A reprodutibilidade e a concordância das medidas de espessura muscular e eco-intensidade são maiores no plano transversal e quando é utilizada uma região de interesse de maior dimensão. A elastografia semi-quantitativa mostrou existir um aumento significativo na rigidez muscular como resultado do treino de força. A elastografia por onda de cisalhamento supersónica é um bom método para investigar as alterações das propriedades mecânicas musculares associadas à função muscular. Estes resultados enfatizam a importância de uma avaliação objetiva e quantificável dos músculos por ultrassonografia, para estudar a adaptação muscular ao treino e função muscular, no geral

Lessons learned on the safety of GLP-1 receptor agonists from post-marketing experience

Tese de mestrado, Mestrado em Regulação e Avaliação do Medicamento e Produtos de Saúde, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017Diabetes Mellitus (DM) is one of the most important diseases at public health level around the world. Over the last 25 years there has been a dramatic increase in the number of people with diabetes around the world. In Portugal, in 2014 the estimated prevalence of Diabetes in population with ages between 20 and 79 years was 13.1%, i.e. more than 1 million of Portuguese people in this age range had Diabetes. During the last decade, in Portugal, it has been observed a significant decrease in the number of potential years of life, lost by DM. Diabetes assumes a preponderant role in the causes of death, and it was the cause of 4.0% of deaths occurred in 2014. The treatment of diabetes has come a long way in the last century. Starting with the discovery of insulin in 1921, it has seen also the development of antidiabetic drugs. In recent years, newer drugs have become available, targeting specific components of the spectrum of pathophysiologic abnormalities, regulating glucose input, and also addressing glucose utilization and disposal through impacts on insulin resistance and insulin deficiency. The Glucagon-Like Peptide-1 receptor (GLP-1R) agonists mimic the GLP-1 function in order to enhance insulin secretion after food-intake, restoring the incretin function, while being protected from the DPP-4 deactivation. This is achieved by binding to a GLP-1R that resides in the β-cell. This work focused on drawing a safety profile for GLP-1R agonists and conclude on the need and/or opportunity of adapting their Risk Management Plans (RMPs) for the new markets, taking into account the safety data collected both in EU and U.S. The methodology herein used was based on the comparison nonclinical and clinical data and RMPs for each medicinal product. Following this, it was presented a resume table identifying the risks considered by European Medicines Agency (EMA) and those ones accepted by U.S. Food and Drug Administration (FDA). After that, a comparison of adverse reactions reported both in European Union (EU) and U.S. within each medicinal product was performed. It was concluded that the relevant safety information identified in the nonclinical phase was assessed and observed during the clinical phase. The results obtained from all the nonclinical and clinical studies were resumed in the RMP. When observing the post-marketing data, collected from the public databases of adverse reactions reports, it was realized that, although some exceptions, the risks identified previously were the ones mostly reported. In general, the safety concerns identified were similar to all GLP-1R agonists. Regarding the European and the U.S. data several discrepancies were identified, namely on what concerns to the malignancies occurrence. It became clear that the occurrence of adverse reactions was associated both to the pharmaceutical formulation of the medicinal products and to their mechanism of action. Although there are some areas of special concern which require further and thorough analysis (namely the occurrence of cardiovascular (CV) adverse effects and thyroid or pancreatic cancers), it was concluded that all safety concerns are very well monitored and followed either by the EMA/FDA or by the Marketing Authorisation Holders (MAHs). As final conclusion, it was clear that the safety profile of GLP-1R agonists remain unchanged after this evaluation and no additional minimisation measures, other than those already defined and implemented, seem to be necessary, and, therefore, the RMPs do not need to be updated.A Diabetes Mellitus (DM) é uma das doenças mais importantes para a saúde a nível mundial. Durante os últimos 25 anos houve um aumento dramático no número de pessoas com diabetes em todo o mundo. Em Portugal, em 2014 a prevalência estimada de Diabetes na população com idades compreendidas entre os 20 e os 79 anos era de 13.1%, isto é, mais de 1 milhão de Portugueses nesta faixa etária tinham Diabetes. Durante a última década, em Portugal, houve uma redução significativa do número de anos de vida, perdidos devido à DM. A Diabetes assume um papel preponderante entre as causas de morte, sendo a responsável por 4% das mortes ocorridas em 2014. O tratamento da diabetes percorreu um longo caminho no século passado. Começando com a descoberta da insulina em 1921, tendo-se também assistido a um grande desenvolvimento de medicamentos antidiabéticos. Nos últimos anos, novos medicamentos ficaram disponíveis, cujos alvos são componentes específicos do espectro das deficiências fisiopatológicas, regulando a entrada de glicose e também a utilização e eliminação de glicose através de ações na resistência à insulina e deficiência de insulina. Os agonistas do recetor do peptídeo-1 semelhantes ao glucagon (GLP-1R) imitam a função do GLP-1 de modo a aumentar a secreção de insulina após a ingestão de alimentos, restaurando a função incretina, enquanto são simultaneamente protegidos da desativação pelo DPP-4. Esta ação é alcançada pela sua ligação ao GLP-1R que se encontra na célula β. Este trabalho focou-se no desenho de um perfil de segurança para os agonistas do GLP-1R com vista a apurar a necessidade de adaptação dos Planos de Gestão de Risco (RMPs) aos novos mercados, tendo em conta os dados de segurança recolhidos na Europa (EU) e nos Estados Unidos (U.S.). A metodologia utilizada baseou-se na comparação dos dados não-clínicos e clínicos com os RMPs para cada medicamento. Apresentou-se em formato tabelar um resumo dos riscos considerados pela Agência Europeia do Medicamento (EMA) e os riscos aceites pela U.S. Food and Drug Administration (FDA). Após esta abordagem, foi realizada uma comparação entre as reações adversas reportadas na EU e nos U.S. para cada um dos medicamentos. Concluiu-se que a informação de segurança relevante identificada na fase não-clínica foi avaliada e observada durante a fase clínica. Os resultados obtidos nos estudos não-clínicos e clínicos foram resumidos no RMP. Pela observação dos dados pós-marketing, obtidos a partir das bases de dados públicas de notificações de reações adversas, concluiu-se que, apesar de algumas exceções, os riscos identificados anteriormente são os mais reportados. Em geral, os problemas de segurança identificados são semelhantes para todos os agonistas GLP-1R. Relativamente aos dados da EU e dos U.S., várias discrepâncias foram detetadas, nomeadamente no que se refere à ocorrência de tumores. Tornou-se evidente que a ocorrência de reações adversas está dependente quer da forma farmacêutica dos medicamentos quer do mecanismo de ação dos mesmos. Embora existam várias áreas de especial atenção que requerem mais e minuciosa análise (nomeadamente a ocorrência de efeitos adversos cardiovasculares (CV) e de cancros da tiroide e pancreáticos), considera-se que todos os problemas de segurança estão bem monitorizados e seguidos tanto pela EMA/FDA como pelos titulares de autorização de introdução no mercado (MAHs). Como conclusão, percebeu-se que o perfil de segurança dos agonistas GLP-1R permaneceu inalterado após esta avaliação. Deste modo, não parece ser necessário propor novas medidas de minimização de risco, para além das já definidas e implementadas, pelo que não é necessário atualizar os RMPs

A contribution to the valorisation of a maritime plant: the Corema album (L.) D. Don

Corema album is an endemic maritime plant of the Iberian Peninsula that can be found in sandy dunes along the Portuguese maritime coast. The shrub and its white berries, white crowberries, have long been known, being the berries tra-ditionally harvested and consumed along the Atlantic littoral. However, alt-hough the berries are a source of nutrients and distinct from other berries because of their colour and acidic taste, they are not currently commercially exploited. The aim of this study was to contribute to the valorisation of C. album by deter-mining the nutrient profile of its berries and addressing the phytochemical po-tential of the plant by quantification of total phenolic compounds content, in par-ticular flavonoids, of extracts made with its berries and leaves. The plant showed to be a source of phenolic compounds, and the results suggest that C. album leaves extracts have a higher potential as a source of total phenolic compounds and flavonoids than the berries extracts. Another aim of this study was to determine the phytochemical potential of the plant by measuring the antioxidant activity of extracts made with its berries and leaves. The extracts have antioxidant activity, being the antioxidant activity of the leaves extracts slightly superior. The identification and quantification of phenolic compounds by HPLC was also made. From the results it was possible to verify that the berries extract con-tains trigonelline and the isomeric polyphenols 3-CQA, 4-CQA and 5-CQA and caffeic acid and the leaves extract also contains trigonelline and 3-CQA, 4-CQA and 5-CQA, and contains ferulic acid. The results show that the berries extract is a better source of caffeic acid, chlorogenic acid and its isomers, 4-CQA and 5-CQA, and the leaves extract is a better source of trigonelline and ferulic acid. With ATR-FTIR spectroscopy results was possible to identify major classes of compounds in the lyophilized berries powder and grinded leaves samples and, in the case of the berries sample, to recognize whether a particular peak or shoulder was due to the presence of seeds in the sample. Another aim of this study was to determine the anticancer activity of ex-tracts made with berries and leaves. The leaves extract showed to have a cyto-toxic effect against the HT-29 cancer cell line, inducing cell death, visible by a reduction of cell viability through the MTT assay and also by a reduction of cell proliferation through the SRB assay. Foods with the addition of white crowberries were also developed, cookies and bread, which were generally well accepted by the sensory panel of non-trained panelists to which they were submitted for sensory evaluation, showing that the development of new food products may be a way to make these berries more known to the public and start being commercialized